CN101951929A - 用于治疗或预防的外用剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的外用剂含有通过使多个药剂相互接触而产生活性氢的活性氢产生剂和/或将所产生的氢分子活化的活性氢产生剂。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防的外用剂。
背景技术
活性氧或自由基带来的氧化应激与多种疾病疾患有关,作为解决该问题的方法之一,已知存在利用活性氢的抗氧化能力的方法(专利文献1)。该文献提出了如下的抗氧化方法:通过使催化剂作用于作为底物的氢分子而使其分解成活性氢的过程,使由于电子缺乏而处于氧化状态或者欲抵御氧化的抗氧化对象变成电子充足的还原状态。
另一方面,已知通过使水或酸与金属镁接触从而产生氢分子的方法(专利文献2、3)。
但是,专利文献1所记载的技术存在以下问题:氢分子在水溶剂中的溶解度小;易于从溶剂中散失;进而氢分子和催化剂在体系内共存,而当此处存在氧等抗氧化对象以外的氧化物时,氢分子会被消耗掉等,从而无法发挥在实用化方面所希望的还原力。
另外,简单组合上述专利文献2或3所公开的利用金属镁产生氢分子的方法和专利文献1所公开的加有催化剂的溶氢水时,无法发挥后述本发明那样的强力效果。
专利文献1:WO2003/002466
专利文献2:日本特开2006-199866
专利文献3:日本特开2003-010865
发明内容
发明要解决的问题
本发明所要解决的课题在于,提供在将活性氢的还原力作为用于治疗或预防的外用剂加以利用时,不受氢分子在溶剂(溶媒)中的溶解度限制的外用剂。
用于解决问题的方案
本发明通过将利用活性氢的产生或者氢分子的活化而获得的活性氢直接赋予到由于电子缺乏而处于氧化状态的部位或者欲抵御氧化的部位,使上述部位变为电子充足的还原状态,从而解决上述问题。
发明的效果
根据本发明,能够将活性氢的还原力利用于用于治疗或预防的外用剂中。
附图说明
图1是表示实施例3~9的试验结果的图表。
图2是表示实施例10的试验结果的图表。
图3是表示皮炎抑制作用试验的结果(整体)的图表。
图4是表示皮炎抑制作用试验的结果(背部)的图表。
图5是表示皮炎抑制作用试验的结果(耳廓部)的图表。
图6是表示皮炎抑制作用试验的比较参考例结果的图表。
图7是羟基自由基清除测定的对照体系的ESR光谱。
图8是羟基自由基清除测定的Mg上清液体系的ESR光谱。
图9是羟基自由基清除测定的Mg体系的ESR光谱。
图10是羟基自由基清除测定的Mg体系的ESR光谱以及DMPO-H和DMPO-OH的光谱。
具体实施方式
作为上述发明的实施方式,可以在目标部位即抗氧化对象(例如人或动物的皮肤或粘膜中的、由于电子缺乏而处于氧化状态的抗氧化对象或欲抵御氧化的抗氧化对象)处,使用含有产生活性氢的药剂或在产生氢分子的同时利用催化剂等将所产生的氢活化的药剂(以下统称为活性氢产生剂)的用于治疗或预防的外用剂。该外用剂可以由多个药剂构成。例如,在第一药剂中含有电子供体或氢负离子供体,第二药剂中含有含质子供体的物质,并且通过使第一药剂和第二药剂在目标部位即抗氧化对象处接触,从而能对目标部位赋予活性氢。另外,通过使上述多个药剂中的任一药剂中含有催化剂,能够将由于活性氢与质子的反应或者活性氢之间的反应而不断产生的氢分子重新活化(由此,对目标部位赋予活性氢)。
本说明书中的“活性氢产生剂”是指:能够通过化学、物理、电学、机械等方法产生活性氢分子的药剂,或者是在产生氢分子的同时借助催化剂等来促进其转化为活性氢的反应的药剂,或者在产生氢分子的同时通过该氢分子被氧化力强的自由基或活性氧氧化(除去氢)来促进其转化为活性氢的反应的药剂等;其概念中包括如下的物质,例如:烃化合物或有机氢化物等含有氢元素作为构成要素的化合物(氢化物),储氢合金或脂质体等具有储藏、释放氢分子特性的物质,以及虽然其本身不含氢但能够作用于上述氢化物、储氢合金等从而产生氢的物质。
本说明书的“电子供体”是指释放电子,将该电子传递给质子的物质。该电子供体包括:具有将电子直接传递给质子的特征的物质、具有暂时将电子释放至溶剂后将该电子传递给质子的特征的物质、具有暂时将电子传递给能使电子向质子的传递顺利进行的催化剂或电子载体后将电子传递给质子的特征的物质。
电子供体的例子包括包含碱金属、碱土金属在内的“金属”,其中优选例子包括下述电离趋势高于氢的金属:锂、铷、钾、钡、锶、钙、钠、镁、铝、锰、锌、铬、铁、镉、钴、镍、锡、铅以及这些金属的合金化合物、配位化合物以及它们的混合物等。但是,并非不可以使用上述以外的金属、上述以外的金属的合金化合物、配位化合物以及上述以外的混合物。但是,考虑到处理上的安全性、对生物体的安全性等,金属镁、氢化镁、锌等可以说是优选的金属。
本说明书的“氢负离子供体”是指释放氢负离子、将该氢负离子传递给质子的物质。该氢负离子供体包括:具有直接将氢负离子传递给质子的特征的物质、具有暂时将氢负离子释放到溶剂后将该氢负离子传递给质子的特征的物质、具有暂时将氢负离子传递给能使氢负离子向质子的传递顺利进行的催化剂或电子载体后将氢负离子传递给质子的特征的物质。
氢负离子供体的例子包括向金属通入氢气而获得的氢化钙、氢化镁等金属氢化物或硼氢化钠等13族、14族元素中显示金属性的元素的氢化物等。
本说明书的“质子供体”概念包括:向溶剂提供质子的物质;虽然不提供游离的质子但边进行自身解离边同时供给质子和接受质子,从而进行离子化的物质;以及以氢元素作为构成要素的化合物即氢化物。
予以说明,使锌、铝、铅、锡等两性金属作为电子供体时,也可将来自羟基(-OH)的氢还原,这种羟基化合物也可包含在本说明书的质子供体的概念中。质子供体的例子并不限定于上述化合物,还包括属于两性溶剂或质子性溶剂的水、甲酸、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸等。
通过使含有电子供体或氢负离子供体的物质与含有质子供体的物质接触,产生氢分子。但并不限定于此,其过程基本可用以下反应式说明。
《式1》
2H(+)+2e(-)→H2...(a)
H(+)+H(-)→H2...(b)
即,反应式(a)中,由含有电子供体的药剂提供的电子(e(-))将由含有质子供体的药剂提供的质子(H(+))还原,从而产生氢分子(H2)。
同样,反应式(b)中,通过由含有氢负离子的药剂提供的氢负离子(H(-))将由含有质子供体的药剂提供的质子(H(+))还原,从而产生氢分子(H2)。予以说明,如后所述,上述(a)式和(b)式中的e(-)和H(-)是包含在本说明书的“活性氢”中的概念。
这里所说的将质子还原,是包括将质子供体所提供的游离质子、非游离质子或者质子供体本身还原的概念。或者,是指包括将以氢元素为构成要素的化合物、即氢化物以该氢化物的氢的还原剂还原的概念。
本说明书中的“酸”用于提高质子供体的供质子性,包括柠檬酸、乙酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、磷酸、盐酸、硫酸等的化学物种或者利用电解等电化学方法制作的酸(溶液),但这些例子并非用于限定本发明。
另外,以上述两性金属为电子供体时,还可使用氢氧化钠等“碱性物质”。
本说明书的“催化剂”中包括具有促进所产生的氢分子分解成产物即活性氢的反应的功能的全部物质。作为例子可举出贵金属微粒、金属络合物、氢的氧化还原酶即氢化酶或模拟其活性部位的化合物、超声波、电磁波等。
予以说明,本说明书的贵金属微粒是包含铂、钯、铑、铱、钌、金、银、铼以及这些贵金属元素的盐、合金化合物、配位化合物、贵金属微粒本身以及它们的混合物的概念,但其并非用于限定本发明。
另外,本说明书所说的贵金属微粒(催化剂)设想为通常被认为显示作为胶体的本质行为的、直径1nm~0.5μm范围的颗粒。但是,例如作为贵金属微粒采用Pt胶体时,认为所述Pt胶体的催化活性高的粒径优选为1~10nm、更优选为4~6nm的范围是合适的。这是从使其发挥贵金属原有性质和为提高催化活性而争取表面积的权衡关系导出的粒径。
予以说明,所产生的氢分子被活化的过程基本上可用以下的反应式表示,但并非限定于此。
《式2》
H2→2H·...(c)
2H·→2H(+)+2e(-)...(d)
或
H2→H(+)+H(-)...(e)
H(-)→H(+)+2e(-)...(f)
活性氢这一概念除了上述(a)式的e(-)、(b)式的H(-)之外,包含反应式(c)所示的原子态氢(H·)和反应式(e)所示的氢负离子(H(-)),并且还包含氢分子离子或质子化氢分子等在原理上可存在的、氢分子被活化后的所有状态的概念。如反应式(d)和(f)所示,通过将1个氢分子活化,可获得2个电子。
另一方面,不仅活性氢,连氢分子也会对羟基自由基等反应性强的自由基显示还原作用。这是由于通过羟基自由基引起氢脱除、氢分子被氧化,其结果羟基自由基被还原,本说明书的“活性氢”还包括能被这种反应性强的自由基强行活化的氢分子。
欲构成选择性作用于这种反应性强的自由基的、用于治疗或预防的外用剂时,其构成要素中并非必须含有用于活化氢分子的催化剂。但是,即使是这样的情况下,也期望使用能够在氢产生的过程中产生上述(a)式的e(-)、(b)式的H(-)这类“初生态的氢”的活性氢产生剂。另外,无论是否使用催化剂,本外用剂的优点即事先不含氢分子而能够在目标的抗氧化对象处大量产生活性氢这一点都不会改变。
本说明书的“抗氧化对象”中,包括全部的、生物体的由于缺乏电子而处于氧化状态的抗氧化对象或欲抵御氧化的抗氧化对象。
例示出与人类疾病相关的抗氧化对象的话,有药物或有害物质所导致的肝/肾损伤、缺血再灌注损伤、动脉硬化等循环系统疾病,胃溃疡、胃粘膜损伤等消化器官系统疾病,呼吸系统疾病,动脉硬化,糖尿病并发症(例如高血压、脑梗塞、心肌梗塞等),白内障,皮肤疾病,各种炎症性疾病、神经疾病,癌,衰老,更年期障碍,ED(勃起功能障碍),抑郁,牙周病,骨质疏松症,风湿等自身免疫疾病,肩酸痛,易着凉,高血压,老年痴呆症等,但其并非是对本发明的限定。
特别是,对皮肤领域进行例示时,无论是表皮还是真皮,由于皮肤、粘膜的氧化或老化或光老化所导致的痤疮、斑、皱纹或者肝斑、雀斑、日晒斑、面色发暗等色素沉着的美容/整容的对象,以及作为直接或间接地与氧化应激有关的皮肤疾患的对象,包含外伤、湿疹、荨麻疹、红斑、紫斑/皮肤血管炎、一般血管炎、角化异常、水疱病、脓疱病、代谢异常症、皮肤形成异常、肉芽肿性疾病、胶原病、感染症、痣、斑痣性错构瘤病、良性肿瘤/色素异常症、恶性肿瘤、皮脂腺/汗腺的疾病、毛发疾病、指甲疾病、日光角化症、色素性干皮症、烧伤、褥疮、及发红、痂皮、干燥、浮肿、擦伤、瘙痒、疼痛等各种皮肤症状在内等,但并非限定于此。
另外,本说明书的“外用剂”除了投予或涂布在皮肤或粘膜等身体表面的药剂之外,例如投予或涂布到手术时等将身体切开而露出的脏器、血管、神经组织等通常不会露出至外部的身体各部位的药剂也包含在其概念内。同样地,在脏器保存时或器官移植时等所使用的脏器保存剂等也包含在其概念中。
另外,本发明还可配伍有助于在皮肤更深部发挥作用的现有的经皮吸收促进剂或者其他一般在外用剂中使用的任意成分。
在用于治疗或预防的本外用剂采用将金属或金属的氢化物保持于溶剂中的形态时,这类任意成分中的分散剂是特别重要的。其原因在于,为了使该金属或金属的氢化物均匀地分散于溶剂(分散介质)中而不沉淀,期望利用分散剂以减小该金属的粒径。
作为这类分散剂,除了羟丙基纤维素或甲基纤维素等纤维素衍生物之外,还可利用甘油(兼保湿剂)、海藻酸钠、聚丙烯酸钠等多种物质。另外,还可利用琼脂、胶原、明胶等。
作为在溶剂(分散介质)中分散金属或金属的氢化物的步骤,首先在溶剂(分散介质)中加入该金属或金属的氢化物,放置数小时~1天左右。通过该步骤使该金属或金属的氢化物的表面上形成钝化膜后,再添加分散剂。此时,金属或金属的氢化物的粒径越小、表面积越大,则形成钝化膜越需要时间。
予以说明,形成钝化膜时,还可适当并用磷酸盐系(聚磷酸钠等)、硅酸盐系、胺系、高分子系、含氧酸盐(钼酸盐、亚硝酸盐等)等防腐剂,积极地促进膜形成。
或者,还可以在钝化膜形成处理的同时、或者代替钝化膜形成处理,进行涂油处理或微胶囊化处理等,进一步阻断与溶剂(分散介质)的接触。
不优选的是,在金属或金属的氢化物上形成钝化膜之前,在添加有分散剂的溶剂(分散介质)中添加该金属或金属的氢化物。其原因在于,作为溶剂(分散介质)使用水等质子性溶剂时,金属或金属的氢化物在缓慢地与该质子性溶剂反应的同时慢慢地释放氢,因此当溶剂带有粘性时,氢气泡会泡状化、阻碍金属颗粒的均匀分散。
进而,分散剂除了起到使上述金属颗粒均匀地分散的作用之外,还具有提高在抗氧化对象上的滞留性的作用以及使抗氧化对象上产生的氢或活性氢不会逃逸到大气中的作用。
另外,对于含有金属或金属的氢化物的物质而言,当采用将该金属保持在溶剂(分散介质)中的形态时,为了防止与质子性溶剂反应而导致的有效成分量的损失,还可探讨使用丙酮等非极性溶剂或DMSO(二甲基亚砜)等非质子性溶剂。另外,还可探讨以适当的比例在质子性溶剂中配合非极性溶剂或非质子性溶剂。质子性溶剂中的非极性溶剂和/或非质子性溶剂的配合比率为1重量%以上、优选为20重量%以上、更优选为30重量%以上、特别优选为50重量%以上。或者,还可由溶剂(分散介质)所含的金属或金属的氢化物与该溶剂(分散介质)中所使用的质子性溶剂的化学反应式,来计算该溶剂中所含的量的金属或金属的氢化物全部发生反应所需的该质子性溶剂的量,并调整非极性溶剂或非质子性溶剂的配合量使得溶剂(分散介质)中的该质子性溶剂的量达到该量以下。
作为这类非极性溶剂,除了上述丙酮之外,还有己烷、苯、甲苯、二乙基醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷等,但并非限定于此。作为这类非质子性溶剂,除了上述的DMS O之外,还有四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等,但并非限定于此。特别是对于氢化钙等反应性很强的金属而言,优选保持在非极性溶剂或非质子性溶剂或者供质子性低的质子性溶剂中。
另外,作为用于防止金属或金属的氢化物与溶剂(分散介质)中的质子性溶剂反应的其他方法,除了用钝化膜包覆金属或金属的氢化物或在溶剂(分散介质)中配合非极性溶剂或非质子性溶剂之外,还可以基于化学平衡的法则通过配合氢氧化钠等在质子性溶剂中电离并释放氢氧根离子的氢氧化物,从而在产生氢氧化物(氢氧根离子)的同时事先抑制产生氢分子的反应(正反应)。此时的该溶剂(分散介质)的液体性质理想的为pH7~14、优选为7.5~13.5、更优选为8~13、特别优选为8.5~12.5的碱性。理想的是,采用如下构成:通过在这样的溶剂(分散介质)中添加后述具有酸性液体性质的第二药剂,(在皮肤或粘膜的目标部位上)重新启动上述反应(正反应)。
进而,为了照顾到从金属或金属的氢化物溶出的金属离子导致金属过敏的担忧,还可适当配合公知的螯合剂或离子交换型金属螯合剂。
根据本说明书的用于治疗或预防的外用剂,由于利用活性氢的还原力、抗氧化力,因而不必事先在溶剂(溶煤)中含有氢分子,因此不必考虑氢分子在溶剂中的溶解度低以及经时性地散失到大气中。进而,由于所产生的活性氢或借助催化剂而被活化的氢分子,使生物体的因电子缺乏而处于氧化状态的抗氧化对象或欲抵御氧化的抗氧化对象例如皮肤或粘膜的皱纹、斑、黑头等目标部位即抗氧化对象变为电子充足的还原状态,因此也不必担心氢分子和催化剂在体系内事先共存时那种在活性氢到达目标抗氧化对象之前就已经被溶存氧化物等白白消耗。
如此,本发明的用于治疗或预防的外用剂的显著特征可举出:在投予时初次产生氢分子或活性氢,而不是使其在溶剂中事先含有;由于活性氢的产生或借助催化剂进行的氢活化基本上在目标抗氧化对象上发生,因此活性氢很少会被浪费在目标以外的氧化剂上,其大部分针对目标部位即抗氧化对象。
另外,通过在构成本发明的用于治疗或预防的外用剂的多个药剂中的任意一个以上的物质中含有现有的成分,还可期待该成分与氢或活性氢的协同效应。作为该成分的例子,可考虑在上述疾病疾患的治疗中使用的成分等,但其并非用于限定本发明。
以下说明其代表性的实施方式。
将作为第一药剂的含有金属镁微粉末的液体和作为第二药剂的柠檬酸的溶液或含有铂微粒的柠檬酸溶液分别放入不同的容器中,保管至使用时。或者,还可使用具有如下结构的双重分配器(Dual Dispenser)型容器,所述容器虽为一个容器、但在容器内具有分别收纳两药剂的空间、通过挤压容器上部的喷嘴可将两药剂分别同时地释放、使两药剂在其中首次接触。
对皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象使用用于治疗或预防的本外用剂时,以适当的比例将上述第一药剂和第二药剂涂布在抗氧化对象上,放置数秒~数十分钟。此时,考虑到用于治疗或预防的外用剂在抗氧化对象上的滞留性,优选利用分散剂等赋予上述第一药剂和第二药剂适当的粘度。分散剂还可作为所产生的活性氢或氢分子的保护膜发挥功能。
涂布在抗氧化对象上并相互混合的上述第一药剂和第二药剂开始释放活性氢及氢分子。其机理预测为:第一药剂中包覆金属镁微粉末的钝化膜由于第二药剂中的酸而被清除,露出的金属镁的活性表面与水或与水和质子反应、释放活性氢及氢分子,另一方面产生氢氧化镁。即,用反应式进行表示时,认为如《式3》所示:
《式3》
Mg+2H2O→Mg(OH)2+H2
其反应机理认为是《式4》和《式5》的反应:
《式4》
Mg→Mg(2+)+2e(-)
《式5》
2H2O+2e(-)→2OH(-)+H2(与水反应时)
2H(+)+2e(-)→H2(与水和质子反应时)。
但是,上述推测并不对本发明构成限制。
予以说明,当在此使用氢化钙等金属的氢化物代替金属镁时,则为《式6》所示:
《式6》
CaH2+H2O→CaO+2H2,其反应基本上可用以下反应式表示:
《式7》
H(+)+H(-)→H2
这里,H(-)是被称作氢负离子的物质。氢负离子的直径为3埃、是H的约3倍大小。其原因在于,由于在1s轨道上共存2个电子,因此通过电子间的斥力,电子云增大。电子云增大则意味着电子容易被除去。
如上所述,酸起到提供水和质子的作用,此外,还起到从金属镁上除去钝化膜的作用。一般来说,钝化膜还可看作是氧化物和氢氧化物的混合物,酸在防止形成这种氧化物、氢氧化物的钝化膜的同时,还具有将所形成的钝化膜溶解的作用。予以说明,用于治疗或预防的本外用剂中,优选适当增强金属的表面露出作用,而并非限定于酸。
当第二药剂中不使用酸、而使用中性范围的水时,一般来说氢分子的产生速度会变缓慢。此时,为了尽量减小金属镁的粒径以争取有助于反应的表面积并使金属镁的活性表面露出,还可有效利用指压等机械刺激。
如上所述,活性氢或借助催化剂而被活化的氢分子使该产生或活化所发生之处即皮肤或粘膜的目标部位的抗氧化对象变为电子充足的还原状态。在该一系列的过程中,活性氢的产生或氢分子的活化与已活化的氢(活性氢)的消耗几乎同时在目标抗氧化对象上发生,因此实际上能够利用由于无法稳定地存在而难以有效地被用于生物体的活性氢的还原力。
虽然所产生的活性氢或已活化的氢分子原样放置时也能自动使皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象变为电子充足的还原状态,但为了使该反应更加迅速、高效地发生,在此优选将上述第一药剂和第二药剂涂至目标部位即抗氧化对象处使其渗透。或者,当对用于治疗或预防的外用剂给予粘度时,可以将事先充分混合上述第一药剂和第二药剂而获得的膏状混合物涂布在抗氧化对象上。予以说明,由于该利用指压而施与的机械刺激还具有除去金属镁的钝化膜的效果,因此估计氢气泡的释放有所衰减的时刻,重新利用指压等施与机械刺激,则可以使金属镁的活性表面再次露出。
对于金属或金属的氢化物的微粉末或者贵金属微粒的粒径而言,与上述优选的贵金属微粒的粒径的相关叙述无关,可将用于治疗或预防的本外用剂中使用的金属微粉末或者贵金属微粒粒径维持在会渗入皮肤的大小以上的尺寸例如不会陷入毛孔、汗腺或皮脂腺等外分泌腺中的程度的粒径、在此基础上可最大限度地期待微粒化所带来的活性增加的粒径,例如调整为0.5μm~1000μm、优选为1μm~500μm、更优选为1μm~250μm、特别优选为1μm~150μm。
或者,相反通过将金属或金属的氢化物的微粒或贵金属微粒胶体化,将粒径缩小至渗入皮肤的尺寸,可实现皮肤更深部的抗氧化对象的还原。为了获得这种粒径,可以将上述优选的贵金属微粒的粒径的相关叙述作为参考。无论怎样,本发明可以包含金属或金属的氢化物的微粉末或者贵金属微粒的各种粒径尺寸。
此外,作为其他的实施方式,考虑到贴敷型的用于治疗或预防的外用剂。
作为其具体例子,将含有锌粉末的层作为与皮肤接触的第一粘合层,在其上层通过夹置塑料板等而设置含有柠檬酸溶液或含有含铂微粒的柠檬酸溶液的第二粘合层。将由该结构形成的贴敷型的用于治疗或预防的外用剂粘贴在皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象上,去掉上述塑料板,使上述第一层与第二层接触,在产生活性氢或者使氢分子活化的同时,将电子供至抗氧化对象。
予以说明,此时为了防止所产生的活性氢或氢分子散失到大气中,优选在第二粘合层上覆盖用铝等氢分子不易透过的材料制作的盖子。自不必说,可以使第一粘合层构成为上层、第二粘合层构成为下层。另外,铂微粒还可包含在第一粘合层中。
予以说明,这里举出锌的原因在于,如后所述,利用锌时活性氢的产生或氢分子的活化,比例如镁等金属慢,但正由于缓慢而对于期待有效成分缓慢释放的贴敷剂等剂型反而更为适合。但是,本例示并非是限定可用于贴敷剂的活性氢产生剂或金属等。
作为其他的实施方式,还考虑到灸型的用于治疗或预防的外用剂。
作为其具体例子,将柠檬酸溶液或含铂微粒的柠檬酸溶液涂布在皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象上,在其上部堆起指头大小的含金属镁微粉末的粉末。这样,柠檬酸溶液与金属镁微粉末发生反应,在产生活性氢或使氢分子活化的同时,向抗氧化对象提供电子。或者还可以是下述构成:将柠檬酸溶液涂布在皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象上,在其上部堆起指头大小的含有金属镁微粉末和根据需要的铂微粒的粉末。或者,还可以是下述构成:在皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象上堆起指头大小的含有金属镁微粉末、柠檬酸以及根据需要的铂微粒的粉末,向其中滴加适量溶剂。
作为其他的实施方式,可考虑口服药型的用于治疗或预防的外用剂。作为其具体例子,将含有金属镁微粉末和根据需要的铂微粒等贵金属微粒的口服药投予至胃粘膜的目标部位即抗氧化对象处。这样,作为酸性溶液的胃液与金属镁微粉末发生反应,在产生活性氢或使氢分子活化的同时,向抗氧化对象提供电子。这样的口服药优选用胃溶性的胶囊等适当地进行包衣。
实施例
以下说明本发明的实施例。
[利用亚甲蓝的显色变化进行的保存性评价试验]
[实施例1]
第一药剂:以金属镁粉末(粒径:212~600μm、99.9%)(和光纯药工业株式会社制试剂)为第一药剂。
第二药剂:将田中贵金属制的4wt%铂胶体溶液0.05g溶解在和光纯药工业株式会社制的蒸馏水100mL中,在此溶液中添加柠檬酸(C6H8O7、和光纯药工业株式会社制)3g,将其作为第二药剂。
第一药剂和第二药剂分别保管在不同的塑料制容器中。
72小时后,将0.5mL浓度为1g/L的亚甲蓝(氯化3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓(Tetramethylthionine chloride),C16H18ClN3S·3(H2O)、和光纯药株式会社制)溶液(以下记为MB溶液)滴加于板上,之后按顺序在其上滴加第一药剂0.01g、第二药剂0.5mL。
测定自滴加第二药剂后至板上MB溶液的蓝色消失的时间。
[比较例1]
制作在对上述活性炭处理水进行氢气鼓泡而溶解氢分子至饱和浓度(20℃、1大气压、1.6mg/L)的氢溶水100mL中添加田中贵金属制的4wt%铂胶体溶液0.05g而成的溶液(以下记为抗氧化水),保管在塑料制容器中。
72小时后,将0.5mL浓度为1g/L的亚甲蓝(氯化3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓(Tetramethylthionine chloride),C16H18ClN3S·3(H2O))溶液(以下记为MB溶液)滴加于板上,之后在其上滴加抗氧化水0.5mL。
测定自滴加抗氧化水后至板上MB溶液的蓝色消失的时间。
以下,将其结果示于[表1]。
《表1》
实施例15秒
比较例1不消失
[利用DPPH自由基的显色变化进行的保存性评价试验]
[实施例2]
第一药剂:以金属镁粉末(粒径:212~600μm、99.9%)(和光纯药工业株式会社制试剂)作为第一药剂。
第二药剂:将田中贵金属制的4wt%铂胶体溶液0.05g溶解在和光纯药工业株式会社制的蒸馏水100mL中,在此溶液中添加柠檬酸(C6H8O7、和光纯药工业株式会社制)3g,将其作为第二药剂。
第一药剂和第二药剂分别保管在不同的塑料制容器中。
72小时后,用量筒取浓度为0.16g/L的Calbioche公司制DPPH(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼)溶液(以下记为DPPH溶液)1mL,之后按顺序在其上滴加第一药剂0.01g、第二药剂0.5mL。
测定滴加第二药剂后至板上DPPH溶液的深红色褪色的时间。
[比较例2]
制作抗氧化水,保管在塑料制容器中。
72小时后,用量筒取DPPH溶液1mL,之后在其上滴加抗氧化水0.5mL。
测定自滴加抗氧化水后至板上DPPH溶液的深红色褪色的时间。
以下将其结果示于[表2]。
《表2》
实施例2 60秒
比较例2 不褪色
[实施例的考察]
亚甲蓝为氧化型时呈蓝色,但当被还原成还原型亚甲蓝(无色亚甲蓝)时,蓝色消失。因此,在氧化型亚甲蓝中处理任意的试剂后蓝色消失,则可视为该试剂具有还原力。
同样,DPPH自由基的深红色在被还原时会褪色,因此如果处理任意试剂后深红色褪色,则可视为该试剂具有自由基清除活性或者具有抗氧化力。
上述实施例1和2中,本发明的用于治疗或预防的外用剂即便在塑料容器中保存72小时后,也可除去亚甲蓝的蓝色、使DPPH自由基的深红色褪色,而比较例1和2的抗氧化水无法除去亚甲蓝的蓝色、也不能使DPPH自由基的深红色褪色。
含有氢分子和铂微粒的抗氧化水在刚制作后能够还原作为抗氧化对象的亚甲蓝或者DPPH自由基,但在长时间保存于塑料容器的条件下,由于容器中的氢分子逐渐散失到大气中,另外由于氢分子借助作为催化剂的铂微粒与从大气中溶入的氧等氧化物反应,因此当72小时后与作为目标的抗氧化对象(亚甲蓝、DPPH自由基)相遇时,氢分子基本没有残留。相反,本发明的用于治疗或预防的外用剂不必在意原本极难保存的氢分子的保存性。
另外,抗氧化水中由于存在在溶剂即水中事先含有氢分子的制约,因此无法利用超过溶剂的饱和溶解度的氢分子。氢分子在水中的溶解度在20℃、1大气压下仅为1.6mg/L,在具有对生物体的有意义的作用方面,这一溶解度是很少的。
另一方面,本说明书的用于治疗或预防的外用剂中,由于并非是在溶液中事先含有氢分子,因此氢分子不会经时性地散失到大气中、不会因目标以外的氧化剂白白消耗氢分子,另外能够利用超过溶剂的饱和溶解度的氢分子。活性氢的产生或氢分子的活化与其在抗氧化对象上的消耗同时发生,因此无论何时均能即刻利用活性氢的抗氧化力。
这样,本发明的用于治疗或预防的外用剂具有仅使用抗氧化水作为用于治疗或预防的外用剂时所无法获得的很多优点。
[利用亚甲蓝的显色变化进行的还原力评价试验]
1.试验步骤
作为基本的试验步骤,首先分别准备1g各待测物质,对于必要者进行产生氢的操作,向其中滴加调整至一定浓度的亚甲蓝水溶液。这些待测物质具有还原力时,则所滴加的蓝色的亚甲蓝被还原、变为无色,当缓慢增加亚甲蓝水溶液的投入量、待测物质内的还原剂被耗尽时,则无法观察到亚甲蓝从蓝色向无色的显色变化。由各个待测物质在此时间点之前的亚甲蓝水溶液的总滴加量评价各物质所具有的还原力。
以下说明具体的试验方法。
作为滴加的亚甲蓝水溶液,准备50mg/L(体积摩尔浓度:156.3μM)、1g/L(体积摩尔浓度:3126.5μM)、2.5g/L(体积摩尔浓度:7816.3μM)的溶液。这里,准备浓度不同的3种亚甲蓝水溶液的原因在于,由于待测物质之间的还原力差别过大,因此根据各待测物质所具备的还原力分别使用3种浓度的亚甲蓝时,能够期待更高的试验精度。
接着,实际滴加亚甲蓝时的环境方面,由于在作为催化剂的贵金属微粒表面上被活化的氢在还原亚甲蓝的同时也与溶液中或大气中的氧发生反应而被消耗,因此原本应该使用经过脱气的试剂并在密闭的环境中进行试验。
但是,此次的试验有所不同。假设即便对试管加橡胶塞等制作密闭环境并在其中进行氢产生反应、亚甲蓝水溶液滴加操作,例如使钙与水反应时,则会强烈地产生氢、将橡胶塞吹开,无法保持密闭环境。并非仅钙存在这一问题,进行此次试验的其他几个待测物质也同样存在这一问题。另外,根据经验,考虑到试剂中的氧的影响(数ppm左右)以及与大气中氧的反应所导致的影响在进行待测物质之间的比较时不会造成很大问题等,因此此次试验未制作无氧环境,而是在大气下进行。
容器使用20mL容量的试管。在试管中加入待测物质1g,接着用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1ml。每滴加1mL则一边轻轻振动试管进行搅拌,一边目视观察有无显色反应。予以说明,亚甲蓝的显色反应是可逆的,暂时被还原为无色的亚甲蓝当在大气下被氧化时,还会返回到蓝色,因此亚甲蓝的滴加需要快速地进行。
2.实施例、比较例、参考例的公开
[实施例3]
将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99.6%)50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍(铂胶体浓度200mg/L、以下相同),向其中加入柠檬酸使其浓度为20%(200g/L、以下相同),将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度2.5g/L的溶液为6mL、浓度1g/L的溶液为3mL,被还原的亚甲蓝的总量为56.3μmol。
[实施例4]
将和光纯药工业株式会社制的锌粉末(粒径:约6μm)50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度2.5g/L的溶液为12mL、浓度1g/L的溶液为2mL,被还原的亚甲蓝的总量为100.0μmol。
[实施例5]
将和光纯药工业株式会社制的粒状钙50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度2.5g/L的溶液为6mL、亚甲蓝的总量为46.9μmol。
[实施例6]
将Merck公司制的硼氢化钠50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度2.5g/L的溶液为6mL、亚甲蓝的总量为46.9μmol。
[实施例7]
将和光纯药工业株式会社制的氢化钙50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其950mg作为第二药剂。与其它例子同样地欲将第一药剂和第二药剂混合并滴加亚甲蓝,但第一药剂和第二药剂的反应过于剧烈,在第一药剂和第二药剂接触的瞬间即产生氢,同时水飞溅,反应瞬间结束,因此无法测定。
[实施例8]
将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99.6%)50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%钯胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度2.5g/L的溶液为4mL、浓度1g/L的溶液为3mL,被还原的亚甲蓝的总量为40.3μmol。
[实施例9]
将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99.6%)50mg作为第一药剂;将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,向该精制水中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度50mg/L的溶液为1mL,被还原的亚甲蓝的总量为0.2μmol。
[比较例3]
将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而制得精制水,对该精制水实施氢气鼓泡处理90分钟从而获得饱和氢水,向该饱和氢水中加入田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液至铂胶体浓度为200mg/L,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度50mg/L的溶液为2mL,被还原的亚甲蓝的总量为0.3μmol。
[参考例1]
将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而制得精制水,对该精制水实施氢气鼓泡处理90分钟从而获得饱和氢水,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL,其结果为即使滴加1ml最稀浓度即50mg/L的亚甲蓝水溶液,也不能变透明。
[参考例2]
使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL,其结果为即使滴加1ml最稀浓度即50mg/L的亚甲蓝水溶液,也不能变透明。
[参考例3]
使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL,其结果为即使滴加1ml最稀浓度即50mg/L的亚甲蓝水溶液,也不能变透明。
3、试验结果
以下,将试验结果示于表3,同时示于图1的图表。
[表3]
待测物质名 | 内容 | 各待测物质1g所还原的亚甲蓝量 |
实施例3 | 镁+铂胶体+柠檬酸 | 56.3μmol |
实施例4 | 锌+铂胶体+柠檬酸 | 100.0μmol |
实施例5 | 钙+铂胶体 | 46.9μmol |
实施例6 | 硼氢化钠+铂胶体 | 46.9μmol |
实施例7 | 氢化钙+铂胶体 | 无法测定 |
实施例8 | 镁+钯胶体+柠檬酸 | 40.6μmol |
实施例9 | 镁+柠檬酸 | 0.2μmol |
比较例3 | 饱和氢水+铂胶体 | 0.3μmol |
参考例1 | 饱和氢水 | 0.0μmol |
参考例2 | 铂胶体+柠檬酸 | 0.0μmol |
参考例3 | 铂胶体 | 0.0μmol |
4.试验结果的考察
活性氢虽然原本被认为是非常不稳定的,但由于用于治疗或预防的本外用剂在与作为患部的抗氧化对象接触的状态下产生活性氢或者将氢分子活化,因此在使活性氢停留在患部的同时(优选用分散剂对药剂赋予粘度)能够有效地对患部发挥活性氢的还原力。
本试验中,实施例4的使用锌作为第一药剂的外用剂还原的亚甲蓝最多。在试验时利用目视进行确认时,在实施例4中氢气泡的产生速度相当缓慢。由此可认为,实施例4中所产生的氢分子进入到大气中的较少,能够使所产生的氢分子有效地用于亚甲蓝的还原。
相反,第一药剂中使用钙的实施例5、使用硼氢化钠的实施例6、使用氢化钙的实施例7的反应性非常强,即便不添加柠檬酸,也可与中性的水强烈地发生反应。其中,实施例5的氢化钙刚接触水面即剧烈反应,因此本试验方法无法获得数据。
[利用DPPH自由基的显色变化进行的抗氧化力评价试验]
1.试验步骤
按照上述利用亚甲蓝显色变化进行的还原力评价试验的试验步骤实施实验。即,在样品池内放入1cc的待测物质和1cc的DPPH溶液,目视确认样品池内的DPPH溶液是否变为琥珀色。如果样品池内的DPPH从紫色变为琥珀色,则说明待测物质将溶液中的DPPH自由基还原。
当待测物质将DPPH自由基还原时,利用慢慢增加DPPH溶液的浓度、直至无法确认向琥珀色变化的时间点的DPPH浓度来比较待测物质间的抗氧化力。由于在催化剂存在下氢与溶液中或大气中的氧也发生反应,因此本来应该对样品池内部或试剂进行氮气置换等除氧后进行试验,但由于产氢剂的性质是会在样品池内部产生大量的氢,因此无法盖上盖子,在未除氧、未盖上样品池的状态下进行。为了将条件统一,比较例也是相同的条件。
予以说明,DPPH使用Calbioche公司制的产品,溶剂使用和光纯药株式会社制的乙醇。制成以下浓度的DPPH溶液:从25mg/L开始,为50mg/L、100mg/L、200mg/L、400mg/L、500mg/L,直到此后以100mg/L为单位将浓度提高至乙醇所能溶解的DPPH自由基的最大浓度即5000mg/L。
2.实施例、比较例、参考例的公开
[实施例10]
将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99.6%)50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,从低浓度开始轮流滴加DPPH溶液直至无法确认显色变化,结果至最大浓度5000mg/L均可确认显色变化。
[比较例4]
将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得到精制水,对该精制水实施氢气鼓泡处理90分钟从而获得饱和氢水,向该饱和氢水中加入田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液使铂胶体浓度为200mg/L,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,从低浓度开始轮流滴加DPPH溶液直至无法确认显色变化,最终能确认显色变化的DPPH水溶液的浓度为200mg/L。
3.试验结果
将以上的试验结果示于表4,同时示于图2的图表。
[表4]
4.试验结果的考察
本试验方法中,实施例10可还原的DPPH浓度是溶解度最高值5000mg/L,但应该有还能够还原远远高浓度的DPPH的潜力。理论上来说,由50mg的镁产生4.17mg的氢,这是20℃、1大气压下的1g饱和氢水所含氢量即约0.0016mg的约2600倍。
予以说明,由本说明书的用于治疗或预防的外用剂使用的产氢剂产生的氢量可如下计算。例如,使用作为产氢剂的金属镁和水进行反应时,通过Mg+2H2O→Mg(OH)2+H2的反应式可知,每1mol(24g)镁产生氢1mol(2g)。这里,假设制作用于治疗或预防的本外用剂1L时,例如能够以构成比例1∶4、由第一药剂200g、第二药剂800g构成,但这并非对本发明的限定。
而且,当使第一药剂中所含的金属镁的浓度为例如5wt%时,金属镁自身的使用量变为10g。如上所述,已知本例中每1mol(24g)镁会产生氢1mol(2g),因此由10g金属镁产生的氢量经计算为约830mg。该数值仅为计算值,例如如上所述,当考虑到预在20℃、1大气压下在水中溶解氢分子时,仅能溶解1.6mg/L左右,则本发明的优势很明显。而且,当使催化剂在这种氢溶水中共存时,由于在使该催化剂共存的阶段氧等溶存氧化物与氢发生反应,因而在使用时实际上能够利用的氢量当然会进一步减少。
予以说明,上述的计算值是假设全部金属镁与水、酸溶液等质子性溶剂完全反应,但也可想到的是,金属镁的粒径、包覆其表面的钝化膜的厚度等会使产氢量的实测值偏离计算值。因此,利用现有的排水法测定了产氢量的实测值。
结果可知,当使精制水30g与金属镁(粒径150μm以下)0.5g反应时,会产生5mL的氢,当使5wt~10wt%柠檬酸溶液30g与金属镁(粒径150μm以下)0.5g反应时,会产生280~485mL的氢。对其进行换算,在与精制水的反应中,每10g金属镁的产氢量为17.9mg,在与柠檬酸溶液的反应中每10g金属镁的产氢量为500~866mg。
[用于治疗或预防的外用剂制作方法]
预实际制作本发明的用于治疗或预防的外用剂时,其剂型有片剂或贴剂等多种,在此举出制作凝胶状外用剂时的组成例。予以说明,本组成例并非用于限定本发明。
使两药剂构成中的一者为第一药剂、其余一者为第二药剂,以对第一药剂1份的量混合第二药剂2份为前提来考虑的话,它们的组成如下所述。
第一药剂:
镁粉MG100(150μm以下)(株式会社关东金属)5.0wt%
Metolose(甲基纤维素)SNB-30T(信越化学工业株式会社)2.0wt%
甘油(东丰药品株式会社)10.0wt%
CALFA(葡萄柚籽提取物、防腐剂)(CALFA CHEMICALCO.,LTD.)0.05wt%
精制水82.95wt%
第二药剂:
4wt%铂胶体溶液(田中贵金属工业株式会社)0.32wt%(铂胶体本身的浓度为128mg/L)
柠檬酸(和光纯药工业株式会社)10.0wt%
羟丙基纤维素(日本曹达株式会社)0.5wt%
甘油(东丰药品株式会社)5.0wt%
CALFA(葡萄柚籽提取物、防腐剂)(CALFA CHEMICALCO.,LTD.)0.05wt%
精制水84.13wt%
这里,第一药剂中的镁粉均匀地分散在凝胶中,但该分散仅是利用水的粘性得以物理性地维持。由于镁的比重大,因此粘性若较弱,则镁会慢慢沉淀,无法制成稳定的制品。从该意义而言,镁粉的粒径越小越好。如果可能,优选是在本例使用的150μm左右或其以下的镁粉。另外,在增粘分散剂的种类和浓度方面,要求能够在凝胶中稳定地保持该镁。因此,优选根据需要进一步添加氧化聚乙烯、酰胺蜡、干式二氧化硅等防沉降剂。
另外,上述第二药剂的组成中,采用铂胶体作为贵金属微粒催化剂,当然并非限定于铂胶体,如实施例中部分列举的那样,还可举出钯胶体或金胶体等贵金属微粒、它们的合金化合物或金属络合物或者氢的氧化还原酶等作为候选。
予以说明,第二药剂的组成中含有的柠檬酸浓度优选为与第一药剂混合时足以使第一药剂中的镁粉全部溶解。上述的组成例中,第一药剂为pH11左右的碱性、第二药剂为低于pH2的强酸性。将其以1∶2的比例混合时,呈现出pH 3左右的酸性。当使第一药剂与第二药剂混合时,形成于第一药剂的镁表面的钝化膜被第二药剂的柠檬酸破坏。
开始《式8》Mg+2H2O→Mg(OH)2+H2的反应。通过该反应,刚混合时为3左右的pH向碱性方向移动(氢氧根离子的作用)。此时,当第二药剂的酸不足时,在第一药剂的镁被全部消耗前成为中性~碱性环境,未在该时刻前未被消耗的镁再次形成钝化膜,使反应停止。结果,镁粉残留,从便利性的方面出发,是不优选的。予以说明,本例中,柠檬酸浓度充分,镁全部反应后呈现出pH为4左右的酸性。
一般来说,使用金属镁等在与支持剂的反应中生成羟基的物质作为第一药剂时,该第一药剂显示pH7~14、详细地说pH9~12、更详细地说pH11左右的碱性;另一方面,以将第一药剂的碱中和、对伴随第一药剂和第二药剂的反应而产生的碱化进行中和并进而向体系提供质子为目的的第二药剂显示pH1~7、详细地说pH1~4、更详细地说pH1~3、特别详细地说低于pH2的酸性。而且,优选的是,即便将第一药剂和第二药剂混合且反应结束后,例如混合后经过72小时时,该混合液的液体性质也由于第二药剂的酸而保持为弱酸性~酸性。
[对于特应性皮炎模型小鼠的皮炎抑制作用试验]
1.试验步骤
1.1.特应性皮炎模型的制作(初次诱发)
使用推子、电动剃刀对NC/Nga小鼠的背部、耳廓部剃毛后,涂布适量除毛剂(商品名:エピラツト,カネボウ制)进行除毛。
擦清除毛剂后,利用微量吸管的尖端内侧将粉尘螨来源的诱发软膏Biostir AD(Biostir Inc.制)100mg均匀地涂在背部、耳廓部。
1.2.特应性皮炎模型的制作(第2次以后诱发)
根据需要用剃刀除毛后,用微量吸管一边将4%十二烷基磺酸钠水溶液150μl滴加于背部、耳廓部,一边用微量吸管的尖端内侧均匀地进行涂布。
之后,利用吹风机(冷风)干燥至一定程度,再自然干燥约2~3小时后,利用微量吸管的尖端内侧将Biostir AD 100mg均匀地涂在背部、耳廓部。
※全部处理以1周内进行2次的频率进行,通过3周、共计6次的处理制作特应性皮炎小鼠。
1.3.待测物质的投与
进行分组,每组各6只,并使皮炎重症度程度均匀,每天1次地将100mg均匀涂布在耳廓部及背部皮肤。
1.4.皮炎重症度的确认
根据1.5的皮炎重症度得分表,目视进行打分。得分的确认在开始投与待测物质后第0、3、6、9、12、15~天进行。
1.5.皮炎重症度得分表
(a)发红、出血
(观察后背的发红和出血症状)
0:无症状;后背未见发红和出血症状的状态
1:轻度;后背局部可见发红、未见伴随连续擦伤的出血的状态
2:中等度;后背散在地可见发红、未见伴随连续擦伤的出血的状态
3:重度;后背可见整体发红、可见伴随连续擦伤的出血的状态
(b)痂皮形成、干燥
(观察后背的痂皮形成和干燥症状)
0:无症状;后背没有痂皮形成和干燥症状
1:轻度;后背局部可见皮肤略微变白、略微角质剥离的状态
2:中等度;后背散在地可见明显的角质剥离的状态
3:重度;后背整体可见痂皮,明显可见角质剥离的状态
(c)浮肿
(定性地观察耳廓的浮肿)
0:无症状;左右的耳廓未见增厚的状态
1:轻度;左右的任何1个可见略微增厚的状态
2:中等度;任一耳廓均可见明显的增厚、紧绷的状态
3:重度;任一耳廓均可见明显的增厚、紧绷和翘曲,用手指接触时感到很硬的状态
(d)擦伤、组织缺损
(观察耳廓的擦伤和组织缺损症状)
0:无症状;耳廓未见擦伤和组织缺损症状的状态
1:轻度;耳廓可见不连续的擦伤、未见组织缺损的状态
2:中等度;耳廓可见小规模、连续的擦伤、未见组织缺损的状态
3:重度;耳廓可见连续的擦伤、可见组织缺损的状态
2.实施例、比较例、参考例的公开
[实施例11]
第一药剂:由株式会社关东金属制镁粉MG100(150μm以下)5.0wt%、信越化学工业株式会社制Metolose(甲基纤维素)SNB-30T 2.0wt%、东丰药品株式会社制甘油10.0wt%、CALFACHEMICAL CO.,LTD.制CALFA0.05wt%和将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水82.95wt%组成的组合物。
第二药剂:由田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液0.32wt%、和光纯药工业株式会社制柠檬酸10.0wt%、日本曹达株式会社制羟丙基纤维素0.5wt%、东丰药品株式会社制甘油5.0wt%、CALFA CHEMICAL CO.,LTD.制CALFA0.05wt%和将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水84.13wt%组成的组合物。
涂布在模型动物上时,以1∶2的重量%混合第一药剂和第二药剂,立即涂布发泡的膏状混合物100mg。
表、图表中标记为“待测物质组HM031”。
[比较例5]
将混合实施例11的第一药剂和第二药剂并放置72小时以上从而将氢气除去的反应产物看作实施例11的基剂,涂布该基剂100mg。
表、图表中标记为“介质对象组对照”。
3.试验结果
3.1.皮炎重症度的确认
将实施例11的经皮给药试验的皮炎得分变化分为整体(背部+耳廓部)、背部、耳廓部进行表示。
整体(背部+耳廓部)的皮炎得分的变化示于表5和图3、背部皮炎得分的变化示于表6和图4、耳廓部皮炎得分的变化示于表7和图5。
[表5]HM031经皮给药试验中整体皮炎得分的变化
a)n=6平均值±标准偏差
[表6]HM031经皮给药试验中背部皮炎得分的变化
a)n=6平均值±标准偏差
[表7]HM031经皮给药试验中耳廓部皮炎得分的变化
a)n=6平均值±标准偏差
4.试验结果的考察
对实施例11的连续经皮投与所带来的皮炎重症度得分变化进行确认,由结果可知,对整体(背部+耳廓部)、背部而言,从第3天起出现皮炎的改善倾向,对耳廓部而言,从第6天起出现皮炎的改善倾向。
另外,在Mann-Whitney U检验中,对整体(背部+耳廓部)而言,在显著性水平为5%下与对照组之间在第22天可见差异显著性,对背部而言,在显著性水平为5%下与对照组之间在第18、22天可见差异显著性。
Biostir AD模型是在小鼠背部和耳廓部均可见病变的模型。为了进行与人类皮肤相近的评价,认为与柔软的小鼠耳廓部相比,更应重视背部皮肤病变的治愈效果。
此次的试验中,由于可以确认实施例11对小鼠背部的显著的皮炎改善效果,因此可以期待实施例11对于人类的皮炎改善效果。
另外,作为比较参考数据,将经皮投与ロコイド软膏(注册商标,鸟居药品株式会社制,类固醇类中的IV类、软膏)所带来的皮炎得分变化示于图6。
ロコイド软膏给药试验中,虽然直至第5天的得分在Mann-Whitney U检验中未出现显著差异,但从第3天起可见皮炎改善倾向。
由此结果可知,由于此次实验与ロコイド软膏实验的观察天数不同,因此难以并列进行比较,但使用了Biostir AD诱发特应性皮炎模型小鼠的经皮给药试验,暗示了实施例11有可能显示出与ロコイド软膏几乎相同程度或者超过ロコイド软膏的皮炎改善效果。
以下举出代表性的实施方式的追加例。
此前记载过夹置塑料板等隔板而使含有金属或金属氢化物的第一层与含有柠檬酸溶液(及根据需要的铂微粒)的第二层对向设置的贴敷型外用剂的应用例,但也可使用同样的构成来设计成枕头或褥垫等织物制品。即,可以设计成如下织物制品:通过在就寝时等将上述隔板取下从而使第一层与第二层接触,在产生氢分子或活性氢的同时将氢分子或活性氢供至头部或臀部等接触部位。这种织物制品例如可以用于认知功能障碍、脑梗塞或褥疮等与氧化应激有关的疾病疾患的预防/治疗用途。或者,还可采用下述构成:将含有金属或金属的氢化物与柠檬酸的粉末与根据需要的非质子性溶剂或非极性溶剂混合,借助头部等接触部位渗出的汗液等水分,在该部位产生氢分子或活性氢。
作为其他实施方式,还可组合在特应性皮炎的治疗等中将类固醇剂涂布于皮肤时所用的“封闭性敷裹疗法”。即,在涂布本外用剂时,为了使氢分子或活性氢通过皮肤或粘膜而渗透,可以在涂布外用剂的同时,用以聚乙烯或聚偏氯乙烯等为材料的膜(wrop)或片材进行包覆。此时,为了进一步提高氢的密封性,优选膜或片材的材料由氢气等气体难透过性材料(铝等)构成。
另外,作为其他的实施方式,可以使用公知的脂质体作为外用剂。脂质体是由构成生物体细胞膜的磷脂构成的人工细胞样微粒,可以包含水溶性或脂溶性的药物。由于生物体适合性高、在体内能够一边保护药物抵御分解酶等的分解一边将药物转运,因此也作为药物等化合物的转运体使用。本发明中,能够优选使用被称作中空脂质体等内部变为空洞的脂质体,但并非限定于此。即,对脂质体悬浮液进行减压等,根据需要进行排气,同时在适当的气氛压力环境(例如1~10大气压或者1.5~10大气压)下在装有该悬浮液的容器的顶空部充满含有氢的气体,维持适当的时间(例如1~30分钟)。这样,氢一边溶解在顶空内的悬浮液中,一边由构成脂质体的膜渗透至内部。此时,为了提高渗透效率,还可以照射超声波等(例如照射1~5分钟20~50kHz的超声波)。之后,通过以适当的时间(例如1秒~10分钟)进行减压,脂质体内的氢气的体积膨胀、稳定地保持于膜内。可以将这样制作的含氢脂质体悬浮液作为本发明的外用剂使用。即,通过将该含氢脂质体悬浮液与含有具有破坏构成脂质体的膜的作用的物质(例如乙醇等醇或表面活性剂)的第二药剂混合,或者利用超声波等物理力将膜破坏,可以在皮肤或粘膜上产生氢。或者,考虑到脂质体与皮肤的亲和性,通过不使用这种第二药剂直接涂布在皮肤或粘膜上,利用紫外线等产生于皮肤或粘膜的自由基或活性氧种等能够将构成脂质体的膜破坏。即,在膜被破坏的同时,脂质体内的氢也释放(产生),同时所释放的氢分子被自由基或活性氧种氧化而被活化。这样,能够构成被攻击(氧化)本身关系到反击(抗氧化)的、高效的外用剂。
以下举出追加的实施例。
[利用亚甲蓝的显色变化进行的还原力评价试验]
1.试验步骤
按照上述的试验步骤。
2.实施例、比较例、参考例的公开
[实施例12]
将Tangshan Weihao Magnesium Powder Co.,Ltd.制雾化镁粉(Atomized magnesium powder)(-400目)50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度2.5g/L的溶液为7mL,浓度1g/L的溶液为2mL,被还原的亚甲蓝的总量为61.0μmol。
[实施例13]
将Alfa Aesar(ALF)公司制的氢化镁50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液,每次1mL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为:浓度2.5g/L的溶液为4mL、亚甲蓝的总量为31.3μmol。
[利用DPPH自由基的显色变化进行的抗氧化力评价试验2]
1.试验步骤
作为基本的试验步骤,首先准备各待测物质各1g,根据需要进行氢产生的操作,对其滴加调整为一定浓度的DPPH自由基溶液。若这些待测物质具有抗氧化力,则所滴加的紫色DPPH自由基溶液被还原、变为琥珀色,当慢慢增加DPPH自由基溶液的投入量使得待测物质内的抗氧化剂被耗尽时,则观察不到DPPH自由基溶液从紫色变成琥珀色的显色变化。由各个待测物质至此时间点时的DPPH自由基溶液的总滴加量来评价各物质所具有的抗氧化力。
以下说明具体的试验方法。
作为所滴加的DPPH自由基溶液,准备0.1g/L(体积摩尔浓度:0.253mM)、1g/L(体积摩尔浓度:2.53mM)、5g/L(体积摩尔浓度:12.65mM)的溶液。这里,准备浓度不同的3种DPPH自由基溶液的原因在于,由于待测物质之间的抗氧化力差别过大,因此根据各待测物质所具备的抗氧化力分别使用3种浓度的DPPH自由基溶液时,能够期待更高的实验精度。
接着,实际滴加DPPH时的环境方面,由于在作为催化剂的贵金属微粒表面上被活化的氢在还原DPPH的同时也与溶液中或大气中的氧发生反应而被消耗,因此原本应该使用经过脱气的试剂并在密闭的环境中进行试验。
但是,此次的试验有所不同。假设即便对试管加橡胶塞等制作密闭环境并在其中进行氢产生反应、DPPH滴加操作,例如使钙与水反应时,则会强烈地产生氢、将橡胶塞吹开,无法保持密闭环境。并非仅钙存在这一问题,进行此次试验的其他几个待测物质也同样存在这一问题。另外,根据经验,考虑到试剂中的氧的影响(数ppm左右)以及与大气中氧的反应所导致的影响小,在进行待测物质之间的比较时不会造成很大问题等,因此此次试验未制作无氧环境,而是在大气下进行。
容器使用20mL容量的试管。在试管中加入待测物质1g,接着用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1ml。每滴加1mL则一边轻轻振动试管进行搅拌,一边目视观察有无显色反应。予以说明,DPPH自由基的显色反应是不可逆的,暂时被还原为琥珀色的DPPH当在大气下被氧化时,不会返回到紫色。但考虑到氢被大气中的氧消耗,则DPPH自由基溶液的滴加需要快速地进行。
2.实施例、比较例、参考例的公开
[实施例14]
将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99.6%)50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度5g/L的溶液为3mL、浓度1g/L的溶液为1mL,被还原的DPPH自由基的总量为40.48μmol。
[实施例15]
将和光纯药工业株式会社制的锌粉末50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度5g/L的溶液为4mL、浓度1g/L的溶液为3mL,被还原的DPPH自由基的总量为58.19μmol。
[实施例16]
将和光纯药工业株式会社制的粒状钙50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度5g/L的溶液为3mL、浓度1g/L的溶液为1mL,被还原的DPPH自由基的总量为40.48μmol。
[实施例17]
将Merck公司制的硼氢化钠50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度5g/L的溶液为4mL、浓度1g/L的溶液为1mL,被还原的DPPH自由基的总量为53.13μmol。
[实施例18]
将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99.6%)50mg作为第一药剂;使用将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的钯胶体4wt%溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度5g/L的溶液为2mL、浓度1g/L的溶液为1mL,被还原的DPPH自由基的总量为27.83μmol。
[实施例19]
将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99.6%)50mg作为第一药剂;在将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水中加入柠檬酸达到20%浓度,将其950mg作为第二药剂。
将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度0.1mg/L的溶液为5mL,被还原的DPPH自由基的总量为1.27μmol。
[比较例6]
将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得到精制水,对该精制水实施氢气鼓泡处理90分钟从而获得饱和氢水,向该饱和氢水中加入田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液使得铂胶体浓度为200mg/L,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度0.1mg/L的溶液为1mL,被还原的DPPH自由基的总量为0.25μmol。
[比较例7]
将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得到精制水,向该精制水中加入皇汉堂制药公司制日本药局方抗坏血酸使其浓度为1000mg/L,将其1ml作为待测物质,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL。至无法确认显色变化的DPPH自由基溶液的滴加量为:浓度5g/L的溶液为1mL,浓度1g/L的溶液为1mL,被还原的亚甲蓝自由基的总量为15.18μmol。
[参考例4]
将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得到精制水,对该精制水实施氢气鼓泡处理90分钟从而获得饱和氢水,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL,其结果为即使滴加1ml最稀浓度即0.1g/L的DPPH自由基溶液,也不能变透明。
[参考例5]
使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,向其中加入柠檬酸使其浓度为20%,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL,其结果为即使滴加1ml最稀浓度即0.1g/L浓度的DPPH自由基溶液,也不能变透明。
[参考例6]
使用将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水,将田中贵金属工业株式会社制的4wt%铂胶体溶液稀释至200倍,将其1ml作为待测物质,调制待测物质后,一边目视观察待测物质的显色变化,一边用吸管滴加DPPH自由基溶液,每次1mL,其结果为即使滴加1ml最稀浓度即0.1g/L浓度的DPPH自由基溶液,也不能变透明。
[利用电子自旋共振(ESR)进行的羟基自由基(OH自由基)清除测定]
以下通过电子自旋共振测定活性氢引起的羟基自由基的清除。
关于OH自由基产生体系
OH自由基产生体系有芬顿反应(Fenton reaction)体系和过氧化氢的光分解体系。前者是通过Fe(II)与过氧化氢的反应生成OH自由基和Fe(III)。在测定体系中同时存在强还原剂时,除了具有OH自由基清除之外,还具有引起Fe(III)的再还原并与剩余的过氧化氢反应、进而生成OH自由基的危险。
因此,此次的评价利用过氧化氢的光分解。
实验
2-1试剂
过氧化氢是用纯水将30%原液(和光纯药工业株式会社制)稀释而调制成的75mM的水溶液。自由基捕获剂使用5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(DMPO、LABOTEC Co.,Ltd.制),使用纯水调制其的1M浓度的水溶液。柠檬酸水溶液使用在将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水中加入柠檬酸使其浓度为10wt%。镁(Mg)使用Alfa Aesar(ALF)公司制的镁粉末(-100+200目、99.6%)。
2-2装置
ESR光谱的测定使用日本电子制JES-FR30自由基监测器。测定条件如下所述。磁场:336±5mT、微波功率:4mW、磁场调幅:0.1mT、放大率:适当调整。内标使用锰标记,调整为在上述磁场范围内记录从低磁场侧开始的第3根和第4根信号。为了照射紫外线和可见光线,使用氙气灯(HAYASHI制、ルミナ一エ一ス、LA-100UV)以10000lx的照度进行照射。
2-3测定步骤
产生OH自由基、生成DMPO-OH等加合物的方法按照以下步骤。在玻璃制试管中装入柠檬酸160mL、DMPO水溶液20mL、双氧水20mL,用氙气灯进行光照5s。立即将溶液采集至红细胞压积管中,约30s后开始ESR光谱的测定。在发泡的Mg体系中,在玻璃制试管中放入相应的金属系粉末5mg,向其中加入预先混合的上述柠檬酸160mL、DMPO水溶液20mL、双氧水20mL(总量200mL),立即进行光照5s。发泡稍稍稳定后,将溶液移至红细胞压积管,约30s后进行ESR光谱的测定。
结果和考察
3-1OH自由基产生体系
如图7所示,在柠檬酸160mL、DMPO水溶液20mL、双氧水20mL的各种溶液浓度、照射光强度、照射时间的条件下,获得相对重现性好的DMPO-OH的ESR信号强度。推测其浓度约为0.1mM。予以说明,g值为2.0055。
3-2Mg体系
如图9所示,获得DMPO加合物的ESR光谱。产生了DMPO-OH及来自于氢气产生初期阶段的活性氢(初生态的氢)的DMPO-H信号(参考:图10)。DMPO-H的信号共观测到9根,其中出现在最低磁场的是紧邻锰标记右侧的那根。虽然与噪音重叠,难以解析,但确实观测到了DMPO-OH和DMPO-H。
另外,与图7的对照体系相比,DMPO-OH的信号强度明显减少(比较了最低磁场侧的信号)。其减少的部分可以说是被清除了的OH自由基。
予以说明,图8的ESR光谱并非是观测作为氢气产生初期阶段的发泡位点、而是观测距离发泡位点一定距离的所谓上清液的ESR光谱。与图7的对照体系相比,DMPO-OH的信号强度并未减少、另外也未观测到DMPO-H的信号。
由此可知,本发明的外用剂中,重要的不是使通过该外用剂产生的氢分子(或者含有氢分子的溶液)接触皮肤或粘膜,而是使外用剂本身停留在皮肤或粘膜并在该部位上产生氢(活性氢)或者在产生氢(活性氢)的过程的任意阶段与该部位接触。这是由于,在产生结束的阶段即使使外用剂与皮肤接触,(即便是存在氢分子接触该部位的可能),也无法期待由于产生氢(发泡)所带来的初生态的氢的效果。
予以说明,本申请的活性氢的概念不仅包含被催化剂活化的氢分子(原子态氢或氢负离子),还包含氢分子被羟基自由基等氧化力强的自由基强行氧化(除去氢)的状态,这在前面已经叙述过,当然也包括本实验示出的“初生态”的氢,即处于由金属或金属的氢化物等活性氢产生剂产生氢的瞬间的原子态氢、氢负离子、或电子本身等的概念。
[用于治疗或预防的外用剂制作方法:组成例的追加]
以下举出将本发明构成为不含催化剂的外用剂时的组成例,但这并非对本发明的限制。予以说明,在上述使用镁粉MG100的组成例以及本组成例中,考虑到作为外用剂的使用方便或剂形平衡(从双重分配器型容器等量地挤出或者在溶液状第二药剂内粉碎胶囊状第一药剂等)等,均假设第一药剂和第二药剂在将第一药剂设定为1时,以重量比计,第二药剂以0.001~10000、优选以0.01~1000、更优选以0.1~100、特别优选以0.5~50的比例进行使用,但并非限定于此。
第一药剂:
雾化镁粉(-400目)(Tangshan Weihao Magnesium PowderCo.,Ltd.制)2.0wt%
羟丙基纤维素(日本曹达株式会社)2.0wt%
甘油(东丰药品株式会社)10.0wt%
CALFA(葡萄柚籽提取物、防腐剂)(CALFA CHEMICALCO.,LTD.)0.05wt%
AEROSIL200(Nippon Aerosil Co.,Ltd.)2.0%
二甲基亚砜(和光纯药工业株式会社)42.0wt%
精制水41.95wt%
或者,
第一药剂:
氢化镁(Alfa Aesar)1.0wt%
Metolose(甲基纤维素)SNB-30T(信越化学工业株式会社)2.0wt%
甘油(东丰药品株式会社)10.0wt%
AEROSIL200(Nippon Aerosil Co.,Ltd.、防沉降剂)1.0%
CALFA(葡萄柚籽提取物、防腐剂)(CALFA CHEMICALCO.,LTD.)0.05wt%
二甲基亚砜(和光纯药工业株式会社、非质子性溶剂)83.95wt%
第二药剂:
柠檬酸(和光纯药工业株式会社)10.0wt%
羟丙基纤维素(日本曹达株式会社)0.5wt%
甘油(东丰药品株式会社)5.0wt%
CALFA(葡萄柚籽提取物、防腐剂)(CALFA CHEMICALCO.,LTD.)0.05wt%
精制水84.45wt%
考虑到效果或颗粒的分散性等,如本组成例所示,构成具有粘度的外用剂时,第一药剂中的金属或金属的氢化物等活性氢产生剂的含量为0.001~100wt%、优选为0.01~50wt%、更优选为0.10~25wt%、特别优选为0.25~10wt%,但并非限定于此。另外,在第二药剂中含有酸时,考虑到所用金属或金属的氢化物的反应性或酸的供质子性等,其含量为0.01~99wt%、优选为0.25~90wt%、更优选为0.5~60wt%、特别优选为1~30wt%,但并非限定于此。另外,虽然本组成例中可不含催化剂,但如上述组成例所示,当在第二药剂中含有铂等贵金属微粒作为催化剂时,考虑到反应速度或材料成本等,其含量为0.005~500000mg/L、优选为0.05~50000mg/L、更优选为0.5~5000mg/L、特别优选为5~500mg/L,但并非限定于此。另外,当第一药剂中含有防沉降剂时,考虑到所用金属或金属的氢化物的比重或使用量等,其含有量为0.01~50wt%、优选为0.25~25wt%、更优选为0.5~12.5wt%、特别优选为0.75~6.25wt%,但并非限定于此。另外,当在第一药剂中含有非质子性溶剂或非极性溶剂时,考虑到金属或金属的氢化物的使用量或与质子性溶剂的反应性等,其含量为1wt%以上、优选为25wt%以上、更优选为50wt%以上、特别优选为75wt%以上,但并非限定于此。
另外,考虑到药剂状态、触变性等,第一药剂的粘度(药剂温度20℃、使用东机产业株式会社制TVB-10形粘度计进行测定)为1~64000000mPA·s、优选为10~6400000mPA·s、更优选为100~640000mPA·s、特别优选为1000~64000mPA·s,但并非限定于此。考虑到药剂状态、触变性等,第二药剂的粘度(药剂温度20℃、使用东机产业株式会社制TVB-10形粘度计进行测定)为1~64000000mPA·s、优选为2~6400000mPA·s、更优选为3~640000mPA·s、特别优选为4~64000mPA·s,但并非限定于此。另外,考虑到在皮肤或粘膜上的滞留性、使用感,第一药剂与第二药剂的混合物的粘度(药剂温度20℃、使用东机产业株式会社制TVB-10形粘度计测定混合第一药剂和第二药剂并放置72小时以上的混合物)为1.25~256000mPA·s、优选为2.5~192000mPA·s、更优选为5~128000mPA·s、特别优选为10~64000mPA·s,但并非限定于此。
[利用在第一药剂的溶剂中混合非质子性溶剂或非极性溶剂所进行的金属或金属的氢化物的经时劣化抑制试验]
除了氢化钙等具有显著反应性的化合物,与酸反应产生氢的金属或金属的氢化物与自来水等具有中性~碱性范围pH的质子性溶剂很难进行反应。但是,另一方面,即便是这种金属或金属的氢化物,只要分散在水中即便是微量也会产生氢,因此作为第一药剂中的作用成分的金属或金属的氢化物会经时地失去。因而,重要的是,像上述那样在颗粒表面上形成钝化膜或者将质子性溶剂部分换成非质子性溶剂或非极性溶剂,这里通过比较将第一药剂中的质子性溶剂即水阶段地换成作为非质子性溶剂的二甲基亚砜(DMSO)时的容器顶空的氢浓度,显示非质子性溶剂如何抑制金属或金属的氢化物的经时减少。予以说明,本实验的目的如上所述,因此本实验内所记载的氢量与该金属或金属的氢化物所产生的实际的氢量基本无关。事实上,本实验是在下述人工制造的缓和的环境下进行,但以正确地测定容器顶空的氢量为目的时,当然应该采用下述的排水法等。
1.试验步骤
在420cc容量的玻璃容器中放入各试验物质,用聚偏氯乙烯制膜覆盖开口部。用铝箔覆盖其上,从铝箔上用橡皮圈将容器周围牢固地固定,从而制作准密闭状态。约17小时后,小心地在膜和箔上打孔,插入软管,利用DKK-TOA CORPORATION制的溶解氢测定计“DHDI-1”测定滞留在玻璃容器的顶空部的氢浓度。本来,溶解氢计是用于测定处于液相中的溶解氢的装置,但为了抵御用泵抽吸分散于试验物质中的氢化镁而导致的机械故障,另外鉴于本实验的目的并非是准确测定氢量,因而采用此种方法。
2.试验物质
试验物质1:DMSO(和光纯药工业株式会社制)17.50g、氢化镁(Alfa Aesar公司制)0.25g、将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水7.50g。
试验物质2:DMSO(和光纯药工业株式会社制)12.50g、氢化镁(Alfa Aesar公司制)0.25g、将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水12.50g。
试验物质3:DMSO(和光纯药工业株式会社制)7.50g、氢化镁(Alfa Aesar公司制)0.25g、将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水17.50g。
试验物质4:DMSO(和光纯药工业株式会社制)0.00g、氢化镁(Alfa Aesar公司制)0.25g、将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水25.00g。
3.结果及考察
放有试验物质1的玻璃容器顶空的氢浓度为0.002ppm。
放有试验物质2的玻璃容器顶空的氢浓度为0.007ppm。
放有试验物质3的玻璃容器顶空的氢浓度为0.017ppm。
放有试验物质4的玻璃容器顶空的氢浓度为0.058ppm。
如本试验结果所示,含有金属或金属的氢化物的药剂(第一药剂)中溶剂(分散介质)含有的非质子性溶剂或非极性溶剂的量越多,则越不产生氢。即,本发明具有通过使多药剂接触而产生活性氢的构成时,当然优选含有金属或金属的氢化物的药剂在溶剂(分散介质)内保持稳定的状态,因而优选在考虑作为外用剂的使用方便或成本等的同时,将第一药剂的质子性溶剂适当置换成非质子性溶剂或非极性溶剂。在将质子性溶剂设定为1时,第一药剂中非质子性溶剂或非极性溶剂的重量相对于质子性溶剂的重量比,除了优选为0以上、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上之外,还可以是第一药剂中的溶剂(分散介质)的全部或几乎全部是非质子性溶剂或非极性溶剂。
[利用排水法进行的测定金属镁及氢化镁的产氢量(神奈川县产业技术中心)]
1.试验方法
在设置适当容量的烧瓶的同时,将玻璃管从烧瓶顶空部延伸至倒立设置于烧瓶侧面的装有水的烧杯中的量筒中。舍去最初出来的气体后,将各试验物质按照金属、溶液的顺序放入烧瓶内。利用量筒的刻度测定滞留在量筒顶空部的气体容积。
2.试验物质
试验物质1.金属:金属镁(ALFA Aesar公司)(粒径150μm以下)0.5g、溶液:将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水30g
试验物质2.金属:金属镁(ALFA Aesar公司制)(粒径150μm以下)0.5g、溶液:在将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水中溶解柠檬酸(和光纯药工业株式会社制)使其浓度为5重量%的溶液30g
试验物质3.金属:金属镁(ALFA Aesar公司制)(粒径150μm以下)0.5g、溶液:在将藤泽市自来水通入ORGANOCORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水中溶解柠檬酸(和光纯药工业株式会社制)使其浓度为10重量%的溶液30g
试验物质4.金属:氢化镁(ALFA Aesar公司)0.5g、溶液:将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水30g
试验物质5.金属:氢化镁(ALFA Aesar公司)0.5g、溶液:在将藤泽市自来水通入ORGANO CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水中溶解柠檬酸(和光纯药工业株式会社制)使其浓度为10重量%的溶液30g
3.结果及考察
试验物质1约10分钟后产生最大值即5mL的氢、试验物质2约10分钟后产生最大值即280mL的氢、试验物质3约2.5分钟后产生最大值即485mL的氢、试验物质4产生0mL的氢、试验物质5约12分钟后产生最大值即840mL的氢。如上所述,由金属镁10g产生的氢量在计算上为830mg,同样进行换算时,每10g金属镁,试验物质1产生8.9mg的氢、试验物质2产生500mg的氢、试验物质3产生866mg的氢。即,作为完全溶解0.5g金属镁所需的溶液,认为试验物质3、即10重量%柠檬酸溶液30g更为合适。而且,由此进行计算,作为完全溶解1g金属镁所需的溶液,认为是10重量%柠檬酸溶液60g或者20重量%柠檬酸溶液30g等。利用同样的方法,无论使用何种金属、何种酸,将金属量、酸浓度、酸溶液量作为变量,都能够计算该金属与该酸的大致的最佳量/浓度平衡。即,由金属或金属的氢化物与水等质子性溶剂的化学反应式,获得适当量的该金属或金属的氢化物在常温、常压下能够产生的氢量的理论值。同时,使用排水法等氢量或体积的测定方法,获得在利用柠檬酸等适当酸与该金属反应时得到接近上述理论值的值的以该金属的量、该酸的浓度、该酸的溶液(在上述质子性溶剂中溶解了该酸的溶液)的量为变量的函数。根据该函数,将适当的数值代入该金属的量、该酸的浓度、该酸的溶液中的任2个变量中,来计算剩余的1个变量,通过上述操作能够在考虑预产生的氢量(浓度)或各成分的配合平衡的同时,适当调整用于外用剂的金属或金属的氢化物的使用量、酸的浓度及酸的溶液的量。例如,氢化镁与水的化学反应式如下所述:
MgH2+2H2O→Mg(OH)2+2H2
即,相对于氢化镁1mol(26g),理论上产生氢2mol(4g)。换而言之,相对于氢化镁0.5g,理论上产生76.923mg的氢。如上所述,本试验中,试验物质4产生0mL的氢、试验物质5产生840mL的氢。试验物质5的840mL氢以重量表示为75mg,因此该值接近于理论值。即,表示0.5g氢化镁在30g 10重量%柠檬酸水溶液中会产生接近于理论值的产氢量。由此,假设例如使氢化镁为1g、柠檬酸溶液使用15g时,柠檬酸的浓度约为40重量%比较合适。或者,例如使柠檬酸的浓度为5重量%、柠檬酸溶液的量为10g时,氢化镁的使用量约为83mg比较合适。如此,使用本发明方法时,可以在考虑欲产生的氢量(浓度)或各成分的配合平衡的同时,适当调整外用剂的组成。予以说明,本发明的外用剂中,当将含有金属或金属的氢化物的药剂(第一药剂)与含有质子性溶剂(根据需要为酸)的药剂(第二药剂)混合时,优选基于该混合物1g,至少产生超过计算值即(20℃、1大气压下的饱和氢水1g所含的氢量)约0.0016mg的氢。这是由于,为此浓度以下时,最好仅涂布饱和氢水。另外,考虑到使用方便或安全性时,期望为1000mg左右的产氢量。即,相对于混合了第一药剂和第二药剂的混合物的产氢量为0.0016mg/g~1000mg/g、优选为0.016~100mg/g、更优选为0.16~10mg/g。基本上来说,外用剂的产氢量可以通过金属或金属的氢化物进行计算,因此通过在考虑产生所需氢的金属或金属的氢化物的量的同时,使用上述方法能够更加适当地调整金属或金属的氢化物的量、酸的浓度、酸的溶液的量。予以说明,此时考虑到在容器内的处理上的安全性,期望调整金属或金属的氢化物的量,使得计算出的第一药剂产生的氢分子在含有第一药剂的容器内处于1ppm~100容量%、优选为100ppm~80容量%、更优选为0.1~4容量%、特别优选为1~4容量%的范围(以后述的简易的氢产生器实施方式中所述说明等为参考)。
以下举出代表性的实施方式的追加例。
根据本发明可以构成为:由作为第一药剂的镁等金属或金属的氢化物、作为第二药剂的水等质子性溶剂(根据需要含有酸)以及使第一药剂与第二药剂混合从而在此产生活性氢或氢分子的容器(优选难透气性容器或氢气难透过性容器)构成的用于治疗或预防的简易的氢产生器。即,使用时在容器内投入、混合第一药剂和第二药剂,产生氢,同时使用者借助容器上部的氢吹出口、或者借助设置于吹出口的管或遮罩等摄取含有氢的气体或蒸汽等。这种产生器能够应用于加湿器、气体泵、吸入器、喷雾器等以摄取气体或蒸汽等为目的的机器,同时能够适当利用这些机器的原理。予以说明,考虑到处理上的安全性,优选第一药剂中的金属或金属的氢化物配合有粉尘防爆剂、或者实施防腐蚀处理、或者实施分散于溶液(特别是含有非质子性溶剂或非极性溶剂的液体)中或分散于碱性溶液中等防爆处理。另外,考虑到效果或处理上的安全性,期望适当调整金属或金属的氢化物的粒径、使用量或酸的浓度、溶液的使用量等,使得混合第一药剂和第二药剂时产生的氢气浓度处于1ppm~100容量%、优选为100ppm~80容量%、更优选为0.1~4容量%、特别优选为1~4容量%的范围。这种成分使用量或浓度的调整可以应用上述的[利用排水法进行的测定金属镁及氢化镁的产氢量]所记载的方法。例如,当在容量500mL的容器中含有4容量%的氢时,通过第一药剂与第二药剂的反应所产生氢应该为20mL(约1.8mg)。假设第一药剂使用金属镁,如上述[利用排水法进行的测定金属镁及氢化镁的产氢量]所记载的那样,由于由金属镁10g产生的氢量的计算值为830mg,因此为了产生1.8mg的氢,理论上需要约21.7mg的金属镁。另外,同样如上述[利用排水法进行的测定金属镁及氢化镁的产氢量]所记载的那样,假设第二药剂使用柠檬酸溶液时,作为完全溶解0.5g金属镁所需的溶液,认为30g10重量%柠檬酸溶液较为合适,因此由此进行计算,推定作为完全溶解金属镁约21.7mg所需的溶液,为约1.3g10重量%柠檬酸溶液等。另外,同样如上述[利用排水法进行的测定金属镁及氢化镁的产氢量]所记载的那样,这里由于氢气用约2.5分钟的时间产生,因此以含有约21.7mg金属镁的第一药剂和含约1.3g的10重量%柠檬酸溶液的第二药剂作为1次使用量,可决定用约2.5分钟的时间吸入混合第一药剂和第二药剂所产生的氢气的产生器的式样。这种简易的氢产生器由于所产生的氢气通过被自由基或活性氧种氧化而活化,因此例如用于抑制咽喉或肺的炎症,提高抗老化或美容的维持效果,抑制剧烈运动、缺血再灌注损伤、外科手术或器官移植等所导致的急性氧化应激,抑制饮酒、吸烟或日光浴等导致的慢性氧化应激等,但并非限定于此。
予以说明,本说明书中,“外用剂”只要适用于皮肤或粘膜则无特别限定,包括化妆品、药品、药妆品等。此外,其剂型也包括水溶液系、增溶系、乳化系、油液系、凝胶系、糊系、软膏系、气溶胶系、气相系、水-油2层系、水-油-粉末3层等任意的剂型。另外,还可含浸于纱布、膜、片材、无纺布等中后贴在皮肤上使用。其使用方式也是任意的,例如能够以化妆水、化妆油、乳液、乳膏、面膜、美容液、防晒液、打底用化妆品、粉底、按摩剂、美容剂、指甲油、牙粉、口腔清洁液、贴剂或喷雾剂等任意形态使用。
Claims (18)
1.一种外用剂,其特征在于,所述外用剂用于治疗或预防,该外用剂含有活性氢产生剂,该外用剂在该活性氢产生过程中的任一时刻与皮肤或粘膜接触。
2.根据权利要求1所述的外用剂,其用于治疗或预防,其特征在于,所述活性氢为初生态的氢。
3.根据权利要求1或2所述的外用剂,其特征在于,所述活性氢产生剂含有将氢分子活化的催化剂。
4.根据权利要求1~3任一项所述的外用剂,其特征在于,所述活性氢产生剂使至少两种物质相互接触而产生所述活性氢。
5.根据权利要求1~4任一项所述的外用剂,其特征在于,所述两种物质中的一种物质为含有电子供体或氢负离子供体中至少一者的物质,所述两种物质中的另一种物质为含有质子供体的物质。
6.根据权利要求1~5任一项所述的外用剂,其特征在于,所述含有电子供体或氢负离子供体中至少一者的物质是含有金属的物质。
7.根据权利要求1~6任一项所述的外用剂,其特征在于,所述含有金属的物质是电离趋势比金属的氢化物或氢高的金属中的至少一者。
8.根据权利要求1~7任一项所述的外用剂,其特征在于,所述金属为镁或氢化镁中的至少一者。
9.根据权利要求1~8任一项所述的外用剂,其特征在于,所述电子供体或氢负离子供体中的至少一者被保持在含有非质子性溶剂或非极性溶剂中的至少一者的介质中。
10.根据权利要求1~9任一项所述的外用剂,其特征在于,所述质子供体为水。
11.根据权利要求1~10任一项所述的外用剂,其特征在于,所述水含有酸。
12.根据权利要求1~11任一项所述的外用剂,其特征在于,所述催化剂为贵金属微粒。
13.根据权利要求1~12任一项所述的外用剂,其特征在于,所述贵金属微粒为铂、钯、铑、铱、钌、金、银、铼或它们的盐、合金化合物、配位化合物或它们的混合物中的任一种。
14.根据权利要求1~13任一项所述的外用剂,其特征在于,其为用于治疗或预防特应性皮炎的外用剂。
15.根据权利要求1~14任一项所述的外用剂,其特征在于,所述外用剂为化妆品。
16.根据权利要求1~15任一项所述的外用剂,其特征在于,所述活性氢产生剂含有含氢脂质体。
17.一种用于治疗或预防胃粘膜的外用剂,其特征在于,其含有电离趋势比金属的氢化物或氢高的金属中的至少一种和作为催化剂的贵金属微粒。
18.一种用于治疗或预防的简易的氢产生器,其包含作为第一药剂的金属或金属的氢化物、作为第二药剂的质子性溶剂及混合第一药剂和第二药剂并在其中产生活性氢或氢分子的容器。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103415294A (zh) * | 2011-02-17 | 2013-11-27 | 生物焦炭技术研究株式会社 | 产生氢的组合物 |
CN105456288A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 上海交通大学 | 一种补镁兼具抗氧化作用的保健药品制剂及其制备方法 |
CN109475575A (zh) * | 2016-07-13 | 2019-03-15 | 米托斯株式会社 | 包含氢作为有效成分的用于预防或治疗轻度认知障碍或认知症的组合物 |
CN112168786A (zh) * | 2020-09-04 | 2021-01-05 | 西安交通大学 | 一种储氢纳米钯光热效应靶向释放脂质体功能团及其制备方法和应用 |
CN113577098A (zh) * | 2020-09-23 | 2021-11-02 | 上海交通大学 | 一种氢化镁在制备防治慢性牙周炎的组合物中的应用及氢化镁牙膏 |
WO2021227572A1 (zh) * | 2020-05-09 | 2021-11-18 | 上海交通大学 | 微纳米MgH2化合物颗粒在抑制利什曼原虫感染及治疗利什曼病中的应用 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2583937A4 (en) * | 2010-06-14 | 2014-06-04 | Miz Co Ltd | APPARATUS FOR THE NON-DESTRUCTIVE PRODUCTION OF A HIGH CONCENTRATION HYDROGEN SOLUTION |
US9572880B2 (en) | 2010-08-27 | 2017-02-21 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Ultrasound delivery of nanoparticles |
TR201807153T4 (tr) | 2010-08-27 | 2018-06-21 | Sienna Biopharmaceuticals Inc | Hedefe yönelik termomodülasyon için bileşimler ve yöntemler. |
WO2012143041A1 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Sound Holding Ag | Composition, method for its manufacture and use thereof |
JP6046936B2 (ja) * | 2012-07-23 | 2016-12-21 | クラシエホームプロダクツ株式会社 | 水素発生用布および水素発生用紙ならびにそれらの製造方法 |
JP2014019689A (ja) * | 2012-07-23 | 2014-02-03 | Kracie Home Products Ltd | 水素発生用粉末 |
JP6081729B2 (ja) * | 2012-07-31 | 2017-02-15 | クラシエホームプロダクツ株式会社 | 水素発生用組成物 |
DE102012217387A1 (de) * | 2012-09-26 | 2014-04-17 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Therapeutische Nutzung von Wasserstoffmolekülen |
MX2015004524A (es) | 2012-10-11 | 2015-09-25 | Nanocomposix Inc | Metodos y composiciones de nanoplacas de plata. |
JP2015054073A (ja) * | 2013-09-11 | 2015-03-23 | 恵和株式会社 | 絆創膏 |
JP6356138B2 (ja) * | 2013-10-09 | 2018-07-11 | 康弘 長岡 | 毛髪処理剤用キット及び毛髪処理方法 |
SI3086793T1 (sl) | 2013-12-24 | 2022-10-28 | Virginia Commonwealth University | Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije |
JPWO2016010139A1 (ja) * | 2014-07-18 | 2017-04-27 | 株式会社ヴェルシーナ | 化粧用塗布剤、化粧用水素充填物の製造方法および化粧用水素充填物 |
JP6433795B2 (ja) * | 2015-01-19 | 2018-12-05 | 康弘 長岡 | 毛髪中の水分量増加用毛髪処理剤キット及び毛髪中の水分増加方法 |
JP6624591B2 (ja) * | 2016-03-11 | 2019-12-25 | バイオコーク技研株式会社 | 水素を皮膚に供給する器具、および、水素を皮膚に供給する器具の使用方法 |
JP7061354B2 (ja) * | 2018-02-01 | 2022-04-28 | 株式会社 ナチュラル | 化粧用組成物 |
US11904124B2 (en) * | 2018-04-06 | 2024-02-20 | H2 Universe, Llc. | Systems and methods for topical application of molecular hydrogen |
KR102194089B1 (ko) * | 2019-03-18 | 2020-12-22 | 랩앤피플주식회사 | 항산화 활성 및 미백 효과를 갖는 플렉시블 금속 패치 및 그 사용방법 |
KR102668299B1 (ko) | 2021-07-30 | 2024-05-30 | 김형준 | 대사질환, 피부질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
KR102621276B1 (ko) * | 2021-07-30 | 2024-01-04 | 서울대학교산학협력단 | 항산화성 조성물 및 그 제조 방법 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI260344B (en) * | 2001-01-12 | 2006-08-21 | Safe Hydrogen Llc | A method of operating a hydrogen-fueled device |
CN1296290C (zh) | 2001-06-29 | 2007-01-24 | 水株式会社 | 抗氧化方法及抗氧化机能水 |
JP2003010865A (ja) | 2001-07-02 | 2003-01-14 | Hikari Berukomu:Kk | 酸性還元水製造装置 |
EP1550637A1 (en) * | 2002-04-26 | 2005-07-06 | MIZ Co., Ltd. | Method of inhibiting oxidation, water capable of inhibiting oxidation and use thereof |
JP2004330028A (ja) * | 2003-05-02 | 2004-11-25 | San Waaku:Kk | 活性水素含有水の製法 |
JP2004330146A (ja) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Nippon Torimu:Kk | 活性水素溶存水の製造方法、その製造方法により得られる活性水素溶存水および発癌抑制剤 |
JP4653945B2 (ja) * | 2003-10-24 | 2011-03-16 | ミズ株式会社 | 薬理機能水、およびその用途 |
JP4041498B2 (ja) | 2005-01-21 | 2008-01-30 | 株式会社日本トリム | 水素発生還元石鹸およびその製造方法 |
JP2006255613A (ja) * | 2005-03-17 | 2006-09-28 | Seiki Shiga | 活性水素溶存水の生成方法、生成器および生成用の石こう供給部材、並びに活性水素の生成性物質とその製造方法 |
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103415294A (zh) * | 2011-02-17 | 2013-11-27 | 生物焦炭技术研究株式会社 | 产生氢的组合物 |
CN105456288A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 上海交通大学 | 一种补镁兼具抗氧化作用的保健药品制剂及其制备方法 |
CN105456288B (zh) * | 2015-12-15 | 2020-07-14 | 上海交通大学 | 一种补镁兼具抗氧化作用的保健药品制剂及其制备方法 |
CN109475575A (zh) * | 2016-07-13 | 2019-03-15 | 米托斯株式会社 | 包含氢作为有效成分的用于预防或治疗轻度认知障碍或认知症的组合物 |
WO2021227572A1 (zh) * | 2020-05-09 | 2021-11-18 | 上海交通大学 | 微纳米MgH2化合物颗粒在抑制利什曼原虫感染及治疗利什曼病中的应用 |
CN112168786A (zh) * | 2020-09-04 | 2021-01-05 | 西安交通大学 | 一种储氢纳米钯光热效应靶向释放脂质体功能团及其制备方法和应用 |
CN113577098A (zh) * | 2020-09-23 | 2021-11-02 | 上海交通大学 | 一种氢化镁在制备防治慢性牙周炎的组合物中的应用及氢化镁牙膏 |
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