CN110302188B - 一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法 - Google Patents

一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，尤其是一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，本发明选择具有良好生物相容性N‑乙烯基己内酰胺（VCL）为主要的聚合物骨架，疏水性单体N‑叔丁基丙烯酰胺（TBAm）来调节整个聚合物的疏水性，并且通过负载药物建立了一种疏水缔合聚合物的药物组合物，有效用于制备阿尔兹海默症药物中的应用，治疗效果有明显提升，开拓了治疗阿尔兹海默症药物的新途径，有显著的社会和经济效益。

Description

一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备 方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法。
背景技术
阿尔茨海默症(AD)又称老年性痴呆症，是一种以进行性认知障碍和记忆能力减退为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。随着全球老龄化进程的发展，阿尔茨海默症的发病率持续增高且严重影响人类的健康和生活质量。该病的主要病理特征表现为神经元细胞外淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑，以及神经元细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白聚集形成的神经元纤维缠结。
阿尔茨海默症的治疗瓶颈一方面在于缺乏有效针对疾病进程、病变原因设计的治疗药物，另一方面在于血脑屏障导致脑部药物递送困难，血脑屏障可阻止98％的药物渗透入脑组织，穿透率低，疗效差。因此，突破血脑屏障是阿尔茨海默症治疗主要亟待解决的问题。
研究表明小粒径(<100nm)的纳米给药系统更易于穿透血脑屏障到达病灶处。临床治疗阿尔茨海默症的药物主要有胆碱醋酶抑制剂(多奈呱齐、他克林、加兰他敏、利斯的明)、谷氨酸NMDA受体拮抗剂(美金刚)等。但以上药物均只能在一定程度上缓解症状，无法有效抑制疾病进程，这主要是由于Aβ聚集所形成的老年斑抑制了神经突触的信号传递。因此，抑制Aβ聚集成为近年来治疗阿尔茨海默症的研究热点。
目前，文献报道抑制Aβ聚集的制剂主要有各种小分子配体(多金属氧酸盐、多肽等)具有生物活性的中药成分(姜黄素、绿茶多酚等)。例如绿茶多酚就是利用其与Aβ之间的结合作用力干扰Aβ的聚集。考虑到Aβ的强疏水特性，可赋予纳米粒表面疏水性质，使Aβ通过疏水相互作用结合在纳米粒周围，进而阻碍Aβ自身的聚集行为。其中，聚N-乙烯基己内酰胺聚合物纳米粒(PVCL NPs)具有生物相容性好、粒径小、易于透过血脑屏障等优点。
若在PVCL NPs的合成过程中加入疏水性单体，制备疏水缔合聚合物，使其具有疏水表面特性，有利于通过疏水作用与Aβ结合并抑制其聚集。同时，将抗阿尔兹海默症药物(多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明、美金刚、姜黄素及绿茶多酚等)负载入疏水缔合聚合物PVCL NPs中，不仅可以携带药物穿透血脑屏障到达病灶部位发挥药物本身作用，而且抑制Aβ聚集，有望提高阿尔茨海默症的治疗效果，但至今未见有公开指导。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，可有效解决传统治疗阿尔茨海默症药物血脑屏障穿透率低、治疗效果差的问题。
为解决上述问题，本发明解决的技术方案是，通过自由基聚合法合成疏水缔合聚合物PVCL NPs，并装载抗阿尔兹海默症药物，具体由以下步骤实现：
(1)将170-190μL N-乙烯基己内酰胺和160-170mg N-叔丁基丙烯酰胺溶解于1-2mL乙醇中，8-12mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于48-49mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入28-32mg过硫酸铵，继续反应3h，再置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCL NPs；
(2)称取4-6mg PVCL NPs分散于6-8mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2-3mg抗阿尔茨海默症药物，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物，所述的药物组合物粒径为25-30nm，所述的抗阿尔兹海默症为具有药学活性或药理活性分子的多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明、美金刚、姜黄素及绿茶多酚中的一种。
本发明选择具有良好生物相容性N-乙烯基己内酰胺(VCL)为主要的聚合物骨架，疏水性单体N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)来调节整个聚合物的疏水性，并且通过负载药物建立了一种疏水缔合聚合物的药物组合物，有效用于制备阿尔兹海默症药物中的应用，开拓了治疗阿尔兹海默症药物的新途径，有显著的社会和经济效益。
具体实施方式
以下结合实施例和具体情况对本发明的具体实施方式作详细说明。
一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，该聚合物由N-乙烯基己内酰胺(VCL)，N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)为主要单体，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)为交联剂，过硫酸铵为引发剂，通过自由基聚合反应来制备聚N-乙烯基己内酰胺聚合物纳米粒(PVCL NPs)，最后负载上抗阿尔兹海默症药物，所述的抗阿尔兹海默症药物为多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明、美金刚、姜黄素及绿茶多酚中的一种，具体由以下实施例给出：
实施例1
一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将170μL N-乙烯基己内酰胺和160-170mg N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)溶解于1mL乙醇中，8mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于49mL水中，将上述3种溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入28mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCL NPs；
(2)称取4mg PVCL NPs分散于6mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2mg姜黄素，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物。
实施例2
一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)量取180μL N-乙烯基己内酰胺(VCL)，称取165mg N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)溶解于1mL乙醇，10mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于49mL水中，将上述3种溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入30mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCL NPs；
(2)称取5mg PVCL NPs分散于7mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2.5mg多奈哌齐，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物。
实施例3
一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)量取190μL N-乙烯基己内酰胺(VCL)，称取170mg N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)溶解于1mL乙醇，12mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于49mL水中，将上述3种溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入32mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCL NPs；
(2)取6mg PVCL NP分散于8mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入3mg美金刚，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物。
为了保证实施例更好的实施效果，所述的药物组合物的粒径为25-30nm，易于透过血脑屏障。
所述方法制备的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物在制备抗阿尔茨海默症药物的注射剂、口服剂和植入给药剂中的应用
所述方法制备的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。
经科学试验，本发明所制得的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物制备方法简单，具有抑制Aβ聚集的作用，将良好的生物相容性、强大的药物负载特性、显著的血脑屏障穿透性有机的整合于一体。加之可以物理负载具有抗阿尔兹海默症的化疗药物，载药后的药物组合物可以提高脑部神经元的存活率。并经过试验，效果较好，具体资料如下：
一、负载多奈哌齐的疏水缔合聚合物的药物组合物(Don/PVCL NPs)的表征：
1、疏水缔合聚合物的药物组合物中多奈哌齐(Don)含量的测定
通过高效液相色谱法检测多奈哌齐的药物浓度。按以下公式计算样品的载药量，其载药量达到68％左右，计算公式为：
Figure BDA0002055332450000041
2、负载多奈哌齐疏水缔合聚合物的药物组合物的粒径和电位的测定
取适量负载多奈哌齐疏水缔合聚合物的药物组合物分散于水中，用Nano-ZS90型激光纳米粒分析仪测得其粒径和电位分别为30.6±3.2nm和15.4±2.6mV。
二、负载多奈哌齐的疏水缔合聚合物的药物组合物(Don/PVCL NPs)的体外药物释放实验：
分别取负载多奈哌齐疏水缔合聚合物的药物组合物(Don/PVCL NPs)及游离多奈哌齐(Don)，分别分散于50mL pH7.4的磷酸盐缓冲液分散介质中，放置于摇床中(37℃，100rpm)，分别于2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h取样1mL，之后再加入1mL的释放介质，用高效液相检测样品，释药1h后，Don/PVCL NPs及Don两组的累积释药量分别为33.1％和86.5％，该结果说明药物组合物(Don/PVCL NPs)没有明显的药物突释。24h后Don/PVCL NPs及Don组的累积释药量分别为83％和96％，进一步证明了负载多奈哌齐疏水缔合聚合物的药物组合物具有很好的药物缓释效果，提高了利用率和疗效。
三、负载多奈哌齐的疏水缔合聚合物的药物组合物(Don/PVCL NPs)抑制Aβ42聚集实验：
采用硫黄素T(ThT)荧光法检测PVCL NPs、游离多奈哌齐(Don)及药物组合物(Don/PVCL NPs)对Aβ42的抑制作用。首先将Don、PVCL NPs及Don/PVCL NPs分别与Aβ42在37℃共同孵育48h，从孵育溶液中取出50μL样品溶液同200μL ThT(15μM)在黑暗处孵育15min后使用酶标仪在激发波长为440nm，发射波长为492nm处检测荧光强度。以单独的Aβ42聚集体的荧光强度为对照荧光强度100％，结果显示Don、PVCL NPs及Don/PVCL NP三组分别的荧光强度为90％，56％，53％，说明PVCL NPs及Don/PVCL NP具有明显的抑制Aβ42聚集的作用。
为进一步验证三组药物及制剂对Aβ42聚集的抑制效果，使用透射电子显微镜观察孵育得到Aβ42聚集体的形态。首先将样品溶液稀释至适当浓度，随后滴加在碳支持膜(400目)上，静置至样品将干未干，滴加2％磷钨酸负染。制得的样品使用透射电子显微镜观察，对比纤维的长度。结果与硫黄素T(ThT)荧光法测得的结果一致，表明疏水缔合聚合物的药物组合物(Don/PVCL NPs)具有显著抑制Aβ42聚集的作用。
四、负载多奈哌齐的疏水缔合聚合物的药物组合物(Don/PVCL NPs)的血脑屏障穿透实验：
采用Transwell板建立血脑屏障模型，首先将bEnd.3血管内皮细胞(1×105个/孔)接种到Transwell板的上层小室中培养1周。血脑屏障模型中跨内皮细胞电阻值(TEER)用Millicell ERS检测，当TEER大于200Ω时建模成功。建模成功后，将Don/PVCL NPs及Don加入到Transwell板的上室，最终浓度为0.1mg/mL。无血清的DMEM培养基作为空白对照组。培养8h后，收集下层小室中的培养基并通过HPLC检测其中的药物浓度并计算药物透过血脑屏障效率。发现游离药物组Don的血脑屏障透过率仅有14.63％，而Don/PVCLNPs的血脑屏障透过率达到68.75％。以上结果表明建立的疏水缔合聚合物的药物组合物具有良好的穿过血脑屏障的能力。
五、负载多奈哌齐的疏水缔合聚合物的药物组合物(Don/PVCL NPs)的细胞活性实验
采用SRB法对PC12神经元细胞进行细胞活力测定。将PC12细胞接种到96孔板上，每孔5x105个细胞，培养24h等细胞贴壁。为了检测细胞外聚集的Aβ42纤维的毒性，将Aβ42(30μM)与不同制剂(PBS组、Don组、PVCL NPs、Don/PVCL NPs组)在细胞培养基中37℃孵育24h。每孔加入50μL 4℃预冷的50％三氯乙酸(TCA)固定细胞，固定10min后移入4℃冰箱固定1h，取出弃去固定液，用去离子水洗5遍，甩干，室温自然干燥。室温晾干后，每孔加入SRB染液50μ1，室温避光放置15～30min染色，弃染液，用1％的冰醋酸洗5遍，保持室温干燥。之后用150μL非缓冲Tris碱液(10mM，pH＝10.5)溶解与细胞蛋白结合的染料，摇床微振荡(37℃，100rpm，10min)后，于酶标仪515nm波长处测每个小孔的OD值，按以下公式计算细胞的存活率：
细胞存活率(％)＝(加药孔平均OD值/对照组平均OD值)×100％
结果显示，Don组、PVCL NPs、Don/PVCLNPs细胞活性分别为86％、92％及96％。此结果不仅验证了该疏水缔合聚合物PVCL NPs本身可以通过降低Aβ42聚集引起的细胞毒性，而且负载药物后，二者可以协同提高神经元细胞的存活率。
实验表明，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明的疏水缔合聚合物合成过程简单，所得到的聚合物具有优良的生物相容性、水分散性和稳定性，且粒径小，利于穿过血脑屏障；
(2)本发明的疏水缔合聚合物可通过疏水相互作用结合Aβ，进而阻碍Aβ自身的聚集行为；
(3)本发明的疏水缔合聚合物药物组合物可以提高脑部神经元细胞的存活率，结合临床抗阿尔茨海默症的小分子化疗药物，实现协同治疗阿尔茨海默症的效果。
总之，本发明合成工艺简单，易生产制备，所得到的聚合物粒径在25-30nm，易通过血脑屏障，不仅可通过纳米粒表面独特的性质通过疏水结合力抑制Aβ聚集，使血脑屏障穿透率显著提高，且治疗效果有明显提升，具有良好的社会和经济效益。

Claims (6)

1.一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将170-190 μL N-乙烯基己内酰胺和160-170 mg N-叔丁基丙烯酰胺溶解于1-2 mL乙醇中，8-12 mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（Bis）及50 mg十二烷基磺酸钠分别溶于48-49mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30 min，之后升温至70 ℃加入28-32 mg过硫酸铵，继续反应3 h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，得到PVCL NPs；
（2）称取4-6 mg PVCL NPs分散于6-8 mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20 min，加入2-3 mg抗阿尔茨海默症药物，室温下搅拌24 h，再将其放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，即得疏水缔合聚合物的药物组合物，所述的药物组合物粒径为25-30 nm，抗阿尔茨海默症药物为多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明及美金刚的药物，或为姜黄素、绿茶多酚的生物活性分子。
2.根据权利要求1所述的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将170 μL N-乙烯基己内酰胺和160-170 mg N-叔丁基丙烯酰胺溶解于1 mL乙醇中，8 mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（Bis）及50 mg十二烷基磺酸钠分别溶于49 mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30 min，之后升温至70 ℃加入28 mg过硫酸铵，继续反应3 h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，得到PVCL NPs；
（2）称取4 mg PVCL NPs分散于6 mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20 min，加入2 mg姜黄素，室温下搅拌24 h，再将其放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，即得疏水缔合聚合物的药物组合物。
3.根据权利要求1所述的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）量取180 μL N-乙烯基己内酰胺，称取165 mg N-叔丁基丙烯酰胺溶解于1 mL乙醇，10 mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（Bis）及50 mg十二烷基磺酸钠分别溶于49 mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30 min，之后升温至70 ℃加入30 mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，得到PVCL NPs；
（2）称取5 mg PVCL NPs分散于7 mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20 min，加入2.5 mg多奈哌齐，室温下搅拌24 h，再将其放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，即得疏水缔合聚合物的药物组合物。
4.根据权利要求1所述的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）量取190 μL N-乙烯基己内酰胺，称取170 mg N-叔丁基丙烯酰胺溶解于1 mL乙醇，12 mg N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（Bis）及50 mg十二烷基磺酸钠分别溶于49 mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30 min，之后升温至70 ℃加入32 mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，得到PVCL NPs；
（2）称取6 mg PVCL NP分散于8 mL N,N-二甲基甲酰胺，超声分散20 min，加入3 mg美金刚，室温下搅拌24 h，再将其放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，即得疏水缔合聚合物的药物组合物。
5.权利要求1所述方法制备的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物在制备抗阿尔茨海默症药物的注射剂、口服剂和植入给药剂中的应用。
6.权利要求1所述方法制备的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。
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