JP2020514370A - 組合せ抗癌療法のためのrnaワクチン及び免疫チェックポイント阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
適応免疫応答:適応免疫応答は、典型的に、免疫系の抗原特異的応答であると理解される。抗原特異性により、例えば、特定の病原体又は病原体に感染している細胞に合わせた応答を生じさせることができる。これら病原体又は細胞に合わせた応答を開始させる能力は、通常、「記憶細胞」によって体内に維持されている。身体がある病原体に1回超感染した場合、これら特異的記憶細胞を用いて、前記病原体を速やかに排除する。これに関連して、適応免疫応答の第1の工程は、抗原提示細胞による抗原特異的免疫応答を誘導することができる抗原特異的なナイーブT細胞又は様々な免疫細胞の活性化である。これは、ナイーブT細胞が常に通過しているリンパ組織及び器官で生じる。抗原提示細胞として機能し得る3種の細胞は、樹状細胞、マクロファージ、及びB細胞である。これら細胞は、それぞれ、免疫応答の誘発において異なる機能を有する。樹状細胞は、食作用及びマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込むことができ、また、例えば外来抗原と接触することによって刺激されて、樹状細胞が成熟樹状細胞に分化する局所リンパ組織に遊走することができる。マクロファージは、細菌などの特定の抗原を摂取し、感染因子又は他の適切な刺激によって誘導されてMHC分子を発現させる。また、受容体を介して可溶性タンパク質抗原に結合し、内部に取り込むB細胞の独自の能力は、T細胞の誘導にとって重要であり得る。MHC分子は、典型的に、抗原のT細胞への提示を担当する。MHC分子における抗原の提示により、T細胞が活性化されて、前記T細胞の増殖及びアームドエフェクターT細胞への分化が誘導される。エフェクターT細胞の最も重要な機能は、CD8+細胞傷害性T細胞によって感染細胞を殺傷し、共に細胞媒介免疫を構成するTh1細胞によってマクロファージを活性化させ、Th2細胞及びTh1細胞の両方によってB細胞を活性化させて様々な分類の抗体を産生させ、それによって体液性免疫応答を駆動することである。T細胞は、抗原を直接認識したり結合したりはしないが、その代わり、例えば、他の細胞の表面上のMHC分子に結合している病原体由来のタンパク質抗原の短いペプチド断片(例えば、所謂エピトープ)を認識するT細胞受容体によって抗原を認識する。
野生型抗原
好ましい実施形態では、本発明の組合せのエピトープコードRNAの少なくとも1つのコード配列、特にそのRNA配列は、本明細書に定義される「完全長」抗原をコードするコード配列を含み得る。本明細書で使用される「完全長抗原」という用語は通常、天然に存在する(野生型)抗原の全アミノ酸配列を実質的に含む抗原を意味する。
更なる好ましい実施形態によれば、エピトープコードRNA、特にそのRNA配列は、本明細書に定義される抗原の変異体をコードする少なくとも1つのコード配列を含む。
更なる好ましい実施形態によれば、本明細書に定義されるエピトープコードRNAの少なくとも1つのコード配列は、抗原の断片(又はその変異体)をコードしていてもよい。前記断片は、それが好ましくは少なくとも1つの機能的エピトープを含む限り、任意の長さのものであることができる。
腫瘍抗原
本発明者らは、驚くべきことに、腫瘍抗原をコードするRNAがインビボで腫瘍抗原の発現を提供することができることを発見した。予想外なことに、PD−1及びLAG−3経路阻害剤と組み合わせたワクチンとしての前記RNAの提供により、改善された抗腫瘍免疫応答を誘導することができた。
1A01_HLA−A/m(P30443);1A02(P01892);5T4(Q13641);ACRBP(Q8NEB7);AFP(P02771);AKAP4(Q5JQC9);アルファ−アクチニン−_4/m(B4DSX0);アルファ−アクチニン−_4/m(B4E337);アルファ−アクチニン−_4/m(O43707);アルファ−メチルアシル−コエンザイム_A_ラセマーゼ(A0A024RE16);アルファ−メチルアシル−コエンザイム_A_ラセマーゼ(A8KAC3);ANDR(P10275);ART−4(Q9ULX3);ARTC1/m(P52961);AURKB(Q96GD4);B2MG(P61769);B3GN5(Q9BYG0);B4GN1(Q00973);B7H4(Q7Z7D3);BAGE−1(Q13072);BASI(P35613);BCL−2(A9QXG9);bcr/abl(A9UEZ4);bcr/abl(A9UEZ7);bcr/abl(A9UEZ8);bcr/abl(A9UEZ9);bcr/abl(A9UF00);bcr/abl(A9UF01);bcr/abl(A9UF03);bcr/abl(A9UF04);bcr/abl(A9UF05);bcr/abl(A9UF06);bcr/abl(A9UF08);ベータ−カテニン/m(P35222);ベータ−カテニン/m(Q8WYA6);BING−4(O15213);BIRC7(Q96CA5);BRCA1/m(A0A024R1V0);BRCA1/m(A0A024R1V7);BRCA1/m(A0A024R1Z8);BRCA1/m(A0A068BFX7);BRCA1/m(C6YB45);BRCA1/m(C6YB47);BRCA1/m(G3XAC3);BY55(O95971);カルレティキュリン(B4DHR1);カルレティキュリン(B4E2Y9);カルレティキュリン(P27797);カルレティキュリン(Q96L12);CAMEL(O95987);CASP−8/m(Q14790);CASPA(Q92851−4);カテプシン_B(A0A024R374);カテプシン_B(P07858);カテプシン_L(A0A024R276);カテプシン_L(P07711);カテプシン_L(Q9HBQ7);CD1A(P06126);CD1B(P29016);CD1C(P29017);CD1D(P15813);CD1E(P15812);CD20(P11836);CD22(O60926);CD22(P20273);CD22(Q0EAF5);CD276(Q5ZPR3);CD33(B4DF51);CD33(P20138);CD33(Q546G0);CD3E(P07766);CD3Z(P20963);CD44_アイソフォーム_1(P16070);CD44_アイソフォーム_6(P16070−6);CD4(P01730);CD52(P31358);CD52(Q6IBD0);CD52(V9HWN9);CD55(B1AP15);CD55(D3DT85);CD55(D3DT86);CD55(P08174);CD56(P13591);CD80(A0N0P2);CD80(P33681);CD86(P42081);CD8A(P01732);CDC27/m(G5EA36);CDC27/m(P30260);CDE30(P28908);CDK4/m(A0A024RBB6);CDK4/m(P11802);CDK4/m(Q6LC83);CDK4/m(Q96BE9);CDKN2A/m(D1LYX3);CDKN2A/m(G3XAG3);CDKN2A/m(K7PML8);CDKN2A/m(L8E941);CDKN2A/m(Q8N726);CEA(NP_004354);CEAM6(P40199);CH3L2(Q15782);CLCA2(Q9UQC9);CML28(Q9NQT4);CML66(Q96RS6);COA−1/m(Q5T124);コアクトシン様_タンパク質(Q14019);コラーゲン_XXIII(L8EAS4);コラーゲン_XXIII(Q86Y22);COX−2(Q6ZYK7);CP1B1(Q16678);CSAG2(Q9Y5P2−2);CSAG2(Q9Y5P2);CT45A1(Q5HYN5);CT55(Q8WUE5);CT−_9/BRD6(Q58F21);CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1A(O75638−2);CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1B(O75638);CTCFL(Q8NI51);Cten(Q8IZW8);サイクリン_B1(P14635);サイクリン_D1(P24385);cyp−B(P23284);DAM−10(P43366);DEP1A(Q5TB30);E7(P03129);E7(P06788);E7(P17387);E7(P06429);E7(P27230);E7(P24837);E7(P21736);E7(P26558);E7(P36831);E7(P36833);E7(Q9QCZ1);E7(Q81965);E7(Q80956);EF1A2(Q05639);EFTUD2/m(Q15029);EGFR(A0A0B4J1Y5);EGFR(E7BSV0);EGFR(L0R6G1);EGFR(P00533−2);EGFR(P00533);EGFR(Q147T7);EGFR(Q504U8);EGFR(Q8NDU8);EGLN3(Q9H6Z9);ELF2/m(B7Z720);EMMPRIN(Q54A51);EpCam(P16422);EphA2(P29317);EphA3(P29320);EphA3(Q6P4R6);ErbB3(B3KWG5);ErbB3(B4DGQ7);ERBB4(Q15303);ERG(P11308);ETV6(P41212);EWS(Q01844);EZH2(F2YMM1);EZH2(G3XAL2);EZH2(L0R855);EZH2(Q15910);EZH2(S4S3R8);FABP7(O15540);FCGR3A(P08637);FGF5(P12034);FGF5(Q60518);FGFR2(P21802);フィブロネクチン(A0A024R5I6);フィブロネクチン(A0A024RB01);フィブロネクチン(A0A024RDT9);フィブロネクチン(A0A024RDV5);フィブロネクチン(A6NH44);フィブロネクチン(A8K6A5);フィブロネクチン(B2R627);フィブロネクチン(B3KXM5);フィブロネクチン(B4DIC5);フィブロネクチン(B4DN21);フィブロネクチン(B4DS98);フィブロネクチン(B4DTH2);フィブロネクチン(B4DTK1);フィブロネクチン(B4DU16);フィブロネクチン(B7Z3W5);フィブロネクチン(B7Z939);フィブロネクチン(G5E9X3);フィブロネクチン(Q9H382);FOS(P01100);FOXP3(Q9BZS1);FUT1(P19526);G250(Q16790);GAGE−1(AAA82744);GAGE−2(Q6NT46);GAGE−3(Q13067);GAGE−4(Q13068);GAGE−5(Q13069);GAGE−6(Q13070);GAGE7b(O76087);GAGE−8_GAGE−2D(Q9UEU5);GASR(P32239);GnT−V(Q09328);GPC3(I6QTG3);GPC3(P51654);GPC3(Q8IYG2);GPNMB/m(A0A024RA55);GPNMB/m(Q14956);GPNMB/m(Q8IXJ5);GPNMB/m(Q96F58);GRM3(Q14832);HAGE(Q9NXZ2);ヘプシン(B2ZDQ2);ヘプシン(P05981);Her2/neu(B4DTR1);Her2/neu(L8E8G2);Her2/neu(P04626);Her2/neu(Q9UK79);HLA−A2/m(Q95387);HLA−A2/m(Q9MYF8);ホメオボックス_NKX3.1(Q99801);HOM−TES−85(B2RBQ6);HOM−TES−85(Q9P127);HPG1 Pubmed: 12543784);HS71A(P0DMV8);HS71B(P0DMV9);HST−2(P10767);hTERT(O94807);iCE(O00748);IF2B3(O00425);IL10(P22301);IL−13Ra2(Q14627);IL2−RA(P01589);IL2−RB(P14784);IL2−RG(P31785);IL−5(P05113);IMP3(Q9NV31);ITA5(P08648);ITB1(P05556);ITB6(P18564);カリクレイン−2(A0A024R4J4);カリクレイン−2(A0A024R4N3);カリクレイン−2(B0AZU9);カリクレイン−2(B4DU77);カリクレイン−2(P20151);カリクレイン−2(Q6T774);カリクレイン−2(Q6T775);カリクレイン−4(A0A0C4DFQ5);カリクレイン−4(Q5BQA0);カリクレイン−4(Q96PT0);カリクレイン−4(Q96PT1);カリクレイン−4(Q9Y5K2);KI20A(O95235);KIAA0205(Q92604);KIF2C(Q99661);KK−LC−1(Q5H943);LDLR(P0113
0);LGMN(Q99538);LIRB2(Q8N423);LY6K(Q17RY6);MAGA5(P43359);MAGA8(P43361);MAGAB(P43364);MAGE−A10(A0A024RC14);MAGE−A12(P43365);MAGE−A1(P43355);MAGE−A2(P43356);MAGE−A3(P43357);MAGE−A4(A0A024RC12);MAGE−A4(P43358);MAGE−A4(Q1RN33);MAGE−A6(A8K072);MAGE−A6(P43360);MAGE−A6(Q6FHI5);MAGE−A9(P43362);MAGE−B10(Q96LZ2);MAGE−B16(A2A368);MAGE−B17(A8MXT2);MAGE−_B1(Q96TG1);MAGE−B2(O15479);MAGE−B3(O15480);MAGE−B4(O15481);MAGE−B5(Q9BZ81);MAGE−B6(Q8N7X4);MAGE−C1(O60732);MAGE−C2(Q9UBF1);MAGE−C3(Q8TD91);MAGE−D1(Q9Y5V3);MAGE−D2(Q9UNF1);MAGE−D4(Q96JG8);MAGE−_E1(Q6IAI7);MAGE−E1_(MAGE1)(Q9HCI5);MAGE−E2(Q8TD90);MAGE−F1(Q9HAY2);MAGE−H1(Q9H213);MAGEL2(Q9UJ55);マンマグロビン_A(Q13296);マンマグロビン_A(Q6NX70);MART−1/メラン−A(Q16655);MART−2(Q5VTY9);MC1_R(Q01726);MC1_R(Q1JUL4);MC1_R(Q1JUL6);MC1_R(Q1JUL8);MC1_R(Q1JUL9);MC1_R(Q1JUM0);MC1_R(Q1JUM2);MC1_R(Q1JUM3);MC1_R(Q1JUM4);MC1_R(Q1JUM5);MC1_R(Q6UR92);MC1_R(Q6UR94);MC1_R(Q6UR95);MC1_R(Q6UR96);MC1_R(Q6UR97);MC1_R(Q6UR98);MC1_R(Q6UR99);MC1_R(Q6URA0);MC1_R(Q86YW1);MC1_R(V9Q5S2);MC1_R(V9Q671);MC1_R(V9Q783);MC1_R(V9Q7F1);MC1_R(V9Q8N1);MC1_R(V9Q977);MC1_R(V9Q9P5);MC1_R(V9Q9R8);MC1_R(V9QAE0);MC1_R(V9QAR2);MC1_R(V9QAW3);MC1_R(V9QB02);MC1_R(V9QB58);MC1_R(V9QBY6);MC1_R(V9QC17);MC1_R(V9QC66);MC1_R(V9QCQ4);MC1_R(V9QDF4);MC1_R(V9QDN7);MC1_R(V9QDQ6);M−CSF(P09603);メソテリン(Q13421);MITF(O75030−8);MITF(O75030−9);MITF(O75030);MMP1_1(B3KQS8);MMP7(P09237);MUC−1(AAA60019);MUM−1/m(NP_116242);MUM−2/m(Q9Y5R8);MYCN(P04198);MYO1A(Q9UBC5);MYO1B(O43795);MYO1C(O00159);MYO1D(O94832);MYO1E(Q12965);MYO1F(O00160);MYO1G(B0I1T2);MYO1H(NP_001094891);NA17(Q3V5L5);NA88−A Pubmed: 10790436);Neo−PAP(Q9BWT3);NFYC/m(Q13952);NGEP(Q6IWH7);NPM(P06748);NRCAM(Q92823);NSE(P09104);NUF2(Q9BZD4);NY−ESO−1(P78358);OA1(P51810);OGT(O15294);OS−9(B4DH11);OS−9(B4E321);OS−9(B7Z8E7);OS−9(Q13438);オステオカルシン(P02818);オステオポンチン(A0A024RDE2);オステオポンチン(A0A024RDE6);オステオポンチン(A0A024RDJ0);オステオポンチン(B7Z351);オステオポンチン(F2YQ21);オステオポンチン(P10451);p53(P04637);PAGE−4(O60829);PAI−1(P05121);PAI−2(P05120);PAP(Q06141);PAP(Q53S56);PATE(Q8WXA2);PAX3(P23760);PAX5(Q02548);PD1L1(Q9NZQ7);PDCD1(Q15116);PDEF(O95238);PECA1(P16284);PGCB(Q96GW7);PGFRB(P09619);Pim−1_−キナーゼ(A0A024RD25);Pin−1(O15428);Pin−1(Q13526);Pin−1(Q49AR7);PLAC1(Q9HBJ0);PMEL(P40967);PML(P29590);POTEF(A5A3E0);POTE(Q86YR6);PRAME(A0A024R1E6);PRAME(P78395);PRDX5/m(P30044);PRM2(P04554);プロステイン(Q96JT2);プロテイナーゼ−3(D6CHE9);プロテイナーゼ−3(P24158);PSA(P55786);PSB9(P28065);PSCA(D3DWI6);PSCA(O43653);PSGR(Q9H255);PSM(Q04609);PTPRC(NP_002829);RAB8A(P61006);RAGE−1(Q9UQ07);RARA(P10276);RASH(P01112);RASK(P01116);RASN(P01111);RGS5(O15539);RHAMM/CD168(O75330);RHOC(P08134);RSSA(P08865);RU1(Q9UHJ3);RU2(Q9UHG0);RUNX1(Q01196);S−100(V9HW39);SAGE(Q9NXZ1);SART−_1(O43290);SART−2(Q9UL01);SART−3(Q15020);SEPR(Q12884);SERPINB5(P36952);SIA7F(Q969X2);SIA8A(Q92185);SIAT9(Q9UNP4);SIRT2/m(A0A024R0G8);SIRT2/m(Q8IXJ6);SOX10(P56693);SP17(Q15506);SPNXA(Q9NS26);SPXN3(Q5MJ09);SSX−1(Q16384);SSX−2(Q16385);SSX3(Q99909);SSX−4(O60224);ST1A1(P50225);STAG2(Q8N3U4−2);STAMP−1(Q8NFT2);STEAP−1(A0A024RA63);STEAP−1(Q9UHE8);サバイビン−2B(O15392−2);サバイビン(O15392);SYCP1(A0A024R0I2);SYCP1(B7ZLS9);SYCP1(Q15431);SYCP1(Q3MHC4);SYT−SSX−1(A4PIV7);SYT−SSX−1(A4PIV8);SYT−SSX−2(A4PIV9);SYT−SSX−2(A4PIW0);TARP(Q0VGM3);TCRg(A2JGV3);TF2AA(P52655);TGFB1(P01137);TGFR2(P37173);TGM−4(B2R7D1);TIE2(Q02763);TKTL1(P51854);TPI/m(P60174);TRGV11(Q99601);TRGV9(A4D1X2);TRGV9(Q99603);TRGV9(Q99604);TRPC1(P48995);TRP−p8(Q7Z2W7);TSG10(Q9BZW7);TSPY1(Q01534);TVC_TRGV3(M13231.1);TX101(Q9BY14−2);チロシナーゼ(A0A024DBG7);チロシナーゼ(L8B082);チロシナーゼ(L8B086);チロシナーゼ(L8B0B9);チロシナーゼ(O75767);チロシナーゼ(P14679);チロシナーゼ(U3M8N0);チロシナーゼ(U3M9D5);チロシナーゼ(U3M9J2);TYRP1(P17643);TYRP2(P40126);UPA(Q96NZ9);VEGFR1(B5A924);WT1(A0A0H5AUY0);WT1(P19544);WT1(Q06250)及びXAGE1(Q9HD64)。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNAの少なくとも1つのコード配列は、完全長腫瘍抗原(したがって、それに含まれる少なくとも1つのエピトープ)をコードし、ここで腫瘍抗原は、リスト1に列挙された抗原から選択される抗原、好ましくはリスト1の各欄に記載されるデータベースアクセッション番号によって定義される抗原から選択される抗原である。
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNAの少なくとも1つのコード配列は、腫瘍抗原の変異体(したがって、それに含まれる少なくとも1つのエピトープ)をコードし、ここで腫瘍抗原は、リスト1に列挙された抗原から選択される抗原、好ましくはリスト1の各欄に記載されるデータベースアクセッション番号によって定義される抗原から選択される抗原である。前記腫瘍抗原の変異体は、典型的には、それぞれの天然に存在する(野生型)完全長腫瘍抗原のアミノ酸配列と、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、更により好ましくは少なくとも85%、更より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、更には97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことができ、ここで腫瘍抗原は、リスト1に列挙された抗原から選択される抗原、好ましくはリスト1の各欄に記載されるデータベースアクセッション番号によって定義される抗原から選択される抗原である。
更に好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのRNAの少なくとも1つのコード配列は、好ましくは前記腫瘍抗原(又はその変異体)の少なくとも1つのエピトープを含む腫瘍抗原(又はその変異体)の断片をコードし、ここで腫瘍抗原は、リスト1に列挙された抗原から選択される抗原、好ましくはリスト1のデータベースアクセッション番号によって定義される抗原から選択される抗原、又はその変異体である。前記腫瘍抗原(又はその変異体)の断片は、典型的には、それぞれの完全長腫瘍抗原(又はその変異体)のアミノ酸配列と、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、更により好ましくは少なくとも85%、更により好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、更には97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなることができ、ここで腫瘍抗原は、リスト1に列挙された抗原から選択される抗原、好ましくはリスト1のデータベースアクセッション番号によって定義される抗原から選択される抗原である。
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の組合せは、本明細書に定義されるエピトープコードRNAを、複数又は1超、好ましくは2〜20個、より好ましくは2〜20個、最も好ましくは2〜6個含む。前記組合せは、典型的には、1超のエピトープコードRNAを含み、これは、好ましくは異なるエピトープ、特に異なる腫瘍抗原又は病原性抗原のエピトープを含む又は提供する異なるペプチド又はタンパク質を好ましくはコードする。
a)NY−ESO−1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
d)MAGE−C1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
e)MAGE−C2の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
f)サバイビンの少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び;及び任意に、
g)5T4の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び;及び任意に、
h)MUC−1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び;及び任意。
本発明の幾つかの実施形態によれば、エピトープコードRNAは、好ましくは本明細書に定義される、モノ−、ビ−、又はマルチシストロン性である。ビ−又はマルチシストロン性RNAは、典型的には、2つ(ビシストロン性)又はそれ以上(マルチシストロン性)のオープンリーディングフレーム(ORF)を含む。この文脈におけるオープンリーディングフレームは、ペプチド又はタンパク質に翻訳可能なコドンの配列である。ビシストロン性又はマルチシストロン性のエピトープコードRNA中のコード配列は、好ましくは、本明細書に定義される、異なるエピトープ(又は前記エピトープを含む抗原又はその変異体若しくは断片)をコードする。ビ−又はマルチシストロン性エピトープコードRNAは、例えば、本明細書に定義される少なくとも2、3、4、5、6個以上の(好ましくは異なる)エピトープ(又は前記エピトープを含む抗原又はその変異体若しくは断片)をコードすることができる。「2つ以上のエピトープ/経路阻害剤をコードする」という用語は、ビシストロン性又はマルチシストロン性のエピトープコードRNAが、例えば、少なくとも2、3、4、5、6個以上の(好ましくは異なる)エピトープ(又は前記エピトープを含む抗原又はその変異体若しくは断片)をコードすることができることを意味し得るが、これに限定されない。
本明細書に定義される核酸、特に本発明の組合せの少なくとも1つのエピトープコードRNA、又は本明細書に定義される任意の他の核酸は、修飾核酸の形態で提供されてもよい。本発明の文脈において想定される好適な核酸修飾を以下に記載する。前記のように、「本明細書に定義される任意の他の核酸」という表現は、PD−1又はLAG−3経路阻害剤(例えば、抗体、拮抗性結合タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、可溶性受容体など)をコードするものとして本明細書に開示される核酸、具体的にはRNAを意味する。この表現は、通常はそうではないが、本明細書に開示されるような拮抗性核酸を意味することがある。
本明細書で使用される「修飾」という用語は、骨格修飾並びに糖修飾又は塩基修飾を含む化学修飾を意味し得る。
「修飾された」エピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)に組み込まれてもよい修飾されたヌクレオシド及びヌクレオチドを、糖部分において修飾することができる。例えば、2”ヒドロキシル基(OH)を、多数の異なる「オキシ」又は「デオキシ」置換基で修飾又は置換することができる。「オキシ」−2”ヒドロキシル基修飾の例としては、アルコキシ又はアリールオキシ(−OR、例えば、R=H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又は糖);ポリエチレングリコール(PEG)、−O(CH2CH2O)nCH2CH2OR;2”ヒドロキシルが、例えば、メチレン架橋などによって、同じリボース糖の4”炭素に結合された「ロックされた」核酸(LNA);及びアミノ基(−O−アミノ、ここでアミノ基(例えば、NRR)は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであり得る)又はアミノアルコキシを含むがこれらに限定されない。
リン酸骨格は更に、(修飾された)ヌクレオシド及びヌクレオチドで修飾されてもよく、それらは修飾されたエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)に組み込まれてもよい。
「修飾された」エピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)に組み込むことができる修飾されたヌクレオシド及びヌクレオチドを、核酸塩基部分において更に修飾することができる。
更なる実施形態によれば、修飾されたエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、少なくとも1つの脂質修飾を含む。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA、好ましくはmRNA、又は本明細書に定義される任意の他の核酸(特に、本明細書に定義されるPD−1又はLAG−3経路阻害剤をコードする核酸)は、下記のような少なくとも1つの配列修飾を含む。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA、好ましくはmRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、前記RNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)の、好ましくは前記RNA(又は前記他の核酸、特にRNA)の少なくとも1つのコード配列のグアノシン/シトシン(G/C)含量を変更することによって、修飾され、したがって安定化されることができる。換言すれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、G/C修飾することができる。
元の配列(野生型RNA)中のThrをコードする全てのコドンのACC(又はACG)への置換、及び
Serを元来コードする全てコドンのUCC(又はUCG又はAGC)への置換;元の配列中のIleをコードする全てのコドンのAUCへの置換、及び
Lysを元来コードする全てのコドンのAAGへの置換、及び
Tyrを元来コードする全てコドンのUACへの置換;元の配列中のValをコードする全てのコドンのGUC(又はGUG)への置換、及び
Gluを元来コードする全てのコドンのGAGへの置換、及び
Alaを元来コードする全てのコドンのGCC(又はGCG)への置換、及び
Argを元来コードする全てのコドンのCGC(又はCGG)への置換、及び元の配列中のValをコードする全てコドンのGUC(又はGUG)への置換、及び
Gluを元来コードする全てのコドンのGAGへの置換、及び
Alaを元来コードする全てのコドンのGCC(又はGCG)への置換、及び
Glyを元来コードする全てのコドンのGGC(又はGGG)への置換、及び
Asnを元来コードする全てのコドンのAACへの置換;元の配列中のValをコードする全てのコドンのGUC(又はGUG)への置換、及び
Pheを元来コードする全てのコドンのUUCへの置換、及び
Cysを元来コードする全てのコドンのUGCへの置換、及び
Leuを元来コードする全てのコドンのCUG(又はCUC)への置換、及び
Glnを元来コードする全てのコドンのCAGへの置換、及び
Proを元来コードする全てのコドンのCCC(又はCCG)への置換、などである。
本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)の更なる好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンが典型的には異なる頻度で存在するという知見に基づく。更に好ましい実施形態によれば、修飾されたエピトープコードRNA(又は他の核酸、特にRNA)において、コード配列を、それぞれの野生型RNA(又は他の野生型核酸)の対応する領域に比較して、同じアミノ酸をコードするコドンの頻度が、例えば、表1に示されるように、ヒトのコドンの使用にしたがう当該コドンの天然に存在する頻度に対応するように修飾される。
前述したように、本発明によれば、細胞内において比較的稀なtRNAをコードする野生型配列の全てのコドンを、細胞内において比較的高頻度であり、且ついずれも前記比較的稀なtRNAと同一のアミノ酸を運搬するtRNAをコードするコドンと交換されることが好ましい。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、前記エピトープコードRNA(又は他の核酸、特にRNA)、特にその少なくとも1つのコード配列におけるシトシン(C)含量を変更する、好ましくは増加させることによって改変される。
コドンGCG、GCA、GCUのいずれもアミノ酸Alaをコードするが、これらは同じアミノ酸をコードするコドンGCCで交換することができる、及び/又は
CysをコードするコドンUGUは、同じアミノ酸をコードするコドンUGCで交換することができる、及び/又は
AspをコードするコドンGAUは、同じアミノ酸をコードするコドンGACで交換することができる、及び/又は
PheをコードするUUUは、同じアミノ酸をコードするコドンUUCで交換することができる、及び/又は
GlyをコードするコドンGGG、GGA、GGUのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンGGCで交換することができる、及び/又は
HisをコードするコドンCAUは、同じアミノ酸をコードするコドンCACで交換することができる、及び/又は
IleをコードするコドンAUA、AUUのいずれも、コドンAUCで交換することができる、及び/又は
LeuをコードするコドンUUG、UUA、CUG、CUA、CUUのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンCUCで交換することができる、及び/又は
AsnをコードするコドンAAUは、同じアミノ酸をコードするコドンAACで交換することができる、及び/又は
ProをコードするコドンCCG、CCA、CCUのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンCCCで交換することができる、及び/又は
ArgをコードするコドンAGG、AGA、CGG、CGA、CGUのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンCGCで交換することができる、及び/又は
SerをコードするコドンAGU、AGC、UCG、UCA、UCUのいずれかも、同じアミノ酸をコードするコドンUCCで交換することができる、及び/又は
ThrをコードするコドンACG、ACA、ACUのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンACCで交換することができる、及び/又は
ValをコードするコドンGUG、GUA、GUUのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンGUCで交換することができる、及び/又は
TyrをコードするコドンUAUは、同じアミノ酸をコードするコドンUACで交換することができる。
Lysをコードする比較的稀なコドンAAAは、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンAAGで交換することができ、及び/又は
Glnをコードする比較的稀なコドンCAAは、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンCAGで交換することができる。
本発明の更なる好ましい実施形態によれば、本明細書に定義される改変エピトープコードRNA(又は任意の他の核酸、特にRNA)は、いわゆる「5’キャップ」構造の付加によって修飾することができ、これにより、本明細書に記載されるように、前記エピトープコードRNA(又は前記他の核酸、特にRNA)が安定化する。
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、ポリ(A)配列又はポリ(A)テールを含む。
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、3’末端に、典型的には約10〜200個のシトシンヌクレオチド、好ましくは約10〜100個のシトシンヌクレオチド、より好ましくは約20〜70個のシトシンヌクレオチド、更により好ましくは約20〜60個、更には10〜40個のシトシンヌクレオチドのポリ(C)テールを含む。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、少なくとも1つの5’−又は3’−UTRエレメントを含む。この文脈においては、UTRエレメントは、任意の天然に存在する遺伝子の5’−又は3’−UTRに由来する、又は遺伝子の5’−又は3’−UTRの断片、ホモログ、若しくは変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる。好ましくは、本発明にしたがって使用される5’−又は3’−UTRエレメントは、前記エピトープコードRNA(又は他の核酸、特にRNA)の少なくとも1つのコード配列に対して異種である。天然に存在する遺伝子に由来する5’−又は3’−UTRエレメントが好ましいとしても、合成的に操作されたUTRエレメントも本発明の文脈において使用することができる。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、更に少なくとも1つの3’UTRエレメントを含む。
特に好ましい態様において、3’UTRエレメントは、アルブミン遺伝子、好ましくは脊椎動物アルブミン遺伝子、より好ましくは哺乳動物アルブミン遺伝子、最も好ましくは配列番号8に係るヒトアルブミン遺伝子又は対応するRNA配列の3’UTRに由来する核酸配列を含む又はからなる。
別の特に好ましい実施形態では、3’UTRエレメントは、アルファ−グロビン遺伝子、好ましくは脊椎動物のアルファ−又はベータ−グロビン遺伝子、より好ましくは哺乳動物のアルファ−又はベータ−グロビン遺伝子、最も好ましくは配列番号10、11、若しくは12に係るヒトのアルファ−又はベータ−グロビン遺伝子又は対応するRNA配列の3’UTRに由来する核酸配列を含む又はからなる。
GCCCGATGGGCCTCCCAACGGGCCCTCCTCCCCTCCTTGCACCG(国際公開第2013/143700号の配列番号1393に対応する配列番号13)。
特に好ましい実施形態によれば、本発明の組合せの少なくとも1つのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、少なくとも1つの5’−非翻訳領域エレメント(5’UTRエレメント)を含む。
特に好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、少なくとも1つの5’−非翻訳領域エレメント(5’UTRエレメント)を含み、これは、TOP遺伝子の5’UTRに由来する、又はTOP遺伝子の5’UTRの断片、ホモログ、若しくは変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる。
幾つかの好ましい実施形態においては、5’UTRエレメントは、ミトコンドリアATPシンターゼサブユニットアルファをコードするTOP遺伝子の5’UTRに由来する、又はミトコンドリアATPシンターゼサブユニットアルファをコードするTOP遺伝子の5’UTRのホモログ若しくは変異体(好ましくは5’TOPモチーフを欠く)に由来する核酸配列を含む又はからなる。
幾つかの好ましい実施形態においては、5’UTRエレメントは、リボソームラージタンパク質(RPL)をコードするTOP遺伝子の5’UTR、又はリボソームラージタンパク質(RPL)をコードするTOP遺伝子の5’UTRのホモログ若しくは変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる。例えば、5’UTRエレメントは、国際公開第2013/143700号の配列番号67、259、1284〜1318、1344、1346、1348〜1354、1357、1358、1421、及び1422のいずれかに係る核酸配列の5’UTR、対応するRNA配列、そのホモログ、又は本明細書に記載されるその変異体(好ましくは5’TOPモチーフを欠く)に由来する核酸配列を含む又はからなる。
幾つかの好ましい実施形態においては、5’UTRエレメントは、17−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ4をコードするTOP遺伝子の5’UTR、又は17−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ4をコードするTOP遺伝子の5’UTRのホモログ若しくは変異体(好ましくは5’TOPモチーフを欠く)に由来する核酸配列を含む又はからなる。
幾つかの好ましい実施形態においては、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、ヒストンステムループ配列/構造を含む。そのようなヒストンステムループ配列は、その開示が参照により本明細書に援用される国際公開第2012/019780号に開示されるヒストンステムループ配列から選択されることが好ましい。
式(I)(ステム境界エレメントを含まないステムループ配列):
ステム1又はステム2の境界エレメントN1−6は、1〜6個、好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜5個、更により好ましくは3〜5個、最も好ましくは4〜5個、又は5個のNの連続配列であり、各Nは、互いに独立して、A、U、T、G、及びCから選択されるヌクレオチド、又はこれらのヌクレオチド類似体から選択され、
ステム1[N0−2GN3−5]は、エレメントステム2に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ5〜7個のヌクレオチドの連続配列であり、
N0−2は、0〜2個、好ましくは0〜1個、より好ましくは1個のNの連続配列であり、各Nは、互いに独立して、A、U、T、G、及びCから選択されるヌクレオチド、又はこれらのヌクレオチド類似体から選択され、
N3−5は、3〜5個、好ましくは4〜5個、より好ましくは4個のNの連続配列であり、各Nは、互いに独立して、A、U、T、G、及びCから選択されるヌクレオチド、又はこれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Gは、グアノシン又はその類似体であり、任意でシチジン又はその類似体によって置換されてもよいが、但し、その場合、ステム2におけるその相補的ヌクレオチドであるシチジンも、グアノシンによって置換され、
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4]は、エレメントステム1とステム2との間に位置し、且つ3〜5個のヌクレオチド、より好ましくは4個のヌクレオチドの連続配列であり、
各N0−4は、互いに独立して、0〜4個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個のNの連続配列であり、各Nは、互いに独立して、A、U、T、G、及びCから選択されるヌクレオチド、又はこれらのヌクレオチド類似体から選択され、
U/Tは、ウリジン又は任意でチミジンを表し、
ステム2[N3−5CN0−2]は、エレメントステム1に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ5〜7個のヌクレオチドの連続配列であり、
N3−5は、3〜5個、好ましくは4〜5個、より好ましくは4個のNの連続配列であり、各Nは、互いに独立して、A、U、T、G、及びCから選択されるヌクレオチド、又はこれらのヌクレオチド類似体から選択され、
N0−2は、0〜2個、好ましくは0〜1個、より好ましくは1個のNの連続配列であり、各Nは、互いに独立して、A、U、T、G、若しくはCから選択されるヌクレオチド、又はこれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Cは、シチジン又はその類似体であり、任意でグアノシン又はその類似体によって置換されてもよいが、但し、その場合、ステム1におけるその相補的ヌクレオチドであるグアノシンも、シチジンによって置換され、
ステム1及びステム2は、互いに塩基対合して逆相補的配列を形成することができる(前記塩基対合は、例えば、ヌクレオチドAとU/T若しくはGとCとのワトソン−クリック塩基対合、又は非ワトソン−クリック塩基対合(例えば、ゆらぎ塩基対合、逆ワトソン−クリック塩基対合、フーグスティーン塩基対合、逆フーグスティーン塩基対合)によってステム1とステム2との間で生じ得る)か、或いは、互いに塩基対合して部分的に逆相補的な配列を形成することができる(一方のステムにおける1以上の塩基が、他方のステムの逆相補的な配列において相補的塩基を有しないことに基づいて、ステム1とステム2との間で不完全な塩基対合が生じ得る)。
式(Ia)(ステム境界エレメントを含まないステムループ配列):
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、追加的又は代替的に分泌シグナルペプチドをコードしてもよい。
本明細書に定義される少なくとも1つのコード配列(又は本明細書に定義される他の核酸、特にRNA)を含む本発明の組合せのエピトープコードRNAは、少なくとも1つのヒストンステムループを含んでいてもよい5’UTR及び/又は3’UTRを含むことが好ましい。
5’−コード配列−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’、又は
5’−コード配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’、又は
5’−コード配列−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’、又は
5’−コード配列−ポリアデニル化シグナル−ヒストンステムループ−3’、又は
5’−コード配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’、又は
5’−コード配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’、又は
5’−コード配列−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’、又は
5’−コード配列−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’、など。
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppNb、
b)本明細書に定義される抗原(又はPD−1及び/又はLAG−3阻害剤)又はその断片若しくは変異体の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列、
c)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80、又は50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
d)任意に、好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60、又は10〜40個のシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、及び
e)任意に、好ましくは配列番号18のRNA配列を含むヒストンステムループ。
より好ましくは、本発明の組合せのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、好ましくは5’から3’方向に以下のエレメントを含む:
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppNb、
b)本明細書に定義される抗原(又はPD−1及び/又はLAG−3阻害剤)又はその断片若しくは変異体の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列、
c)アルファ−グロビン遺伝子に由来する、好ましくは配列番号13に係る核酸配列の対応するRNA配列を含む核酸配列、又はそのホモログ、断片、若しくは変異体を含む3’−UTRエレメント、
d)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80、又は50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
e)任意に、好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60、又は10〜40個のシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、及び
f)任意に、好ましくは配列番号18のRNA配列を含むヒストンステムループ。
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppNb、
b)TOP遺伝子の5’−UTRに由来する、好ましくは配列番号15に係る核酸配列に対応するRNA配列を含む核酸配列、又はそのホモログ、断片、若しくは変異体を含む又はなることが好ましい5’−UTRエレメント、
c)本明細書に定義される抗原(又はPD−1及び/又はLAG−3阻害剤)又はその断片若しくは変異体の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列、
d)好ましくはアルファ−グロビン遺伝子に由来する、好ましくは配列番号8に係る核酸配列の対応するRNA配列を含む核酸配列、又はそのホモログ、断片、若しくは変異体を含む3’−UTRエレメント、及び/又は
アルブミン遺伝子に由来する、好ましくは配列番号9に係る核酸配列の対応するRNA配列を含む核酸配列、又はそのホモログ、断片、若しくは変異体を含む3’−UTRエレメント、
e)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80、又は50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
f)任意に、好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60、又は10〜40個のシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、及び
g)任意に、好ましくは配列番号18のRNA配列を含むヒストンステムループ。
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppNb、
b)TOP遺伝子の5’−UTRに由来する、好ましくは配列番号16に係る核酸配列に対応するRNA配列を含む核酸配列、又はそのホモログ、断片、若しくは変異体を含む又はなることが好ましい5’−UTRエレメント、
c)本明細書に定義される抗原(又はPD−1及び/又はLAG−3阻害剤)又はその断片若しくは変異体の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列、
d)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80、又は50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール。
PD−1経路
Programmed Death−1(PD−1、PDCD1)は、T細胞調節因子の拡張CD28ファミリーに属するI型膜貫通タンパク質である。PD−1は、CD28ファミリーの他のメンバーのホモ二量体化に必要な膜近位システイン残基を欠いている。構造的及び生化学的分析により、PD−1が溶液中及び細胞表面上で単量体であることが示された(Okazaki and Honjo,2007.Int Immunol.19(7):813−24)。PD−1は、活性化T細胞、B細胞、単球に発現する。PD−1のより広範な発現は、T細胞に対する他のCD28ファミリーメンバーの限定された発現とは対照的であり、PD−1が他のCD28ファミリーメンバーと比較してより広範囲の免疫応答を調節することを示唆する。
LAG−3(CD223とも呼ばれる)は、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーであり、T細胞機能に対して多種多様な生物学的影響を及ぼす。LAG−3は、CD4に対して構造的相同性を有する膜貫通タンパク質であり、4つの細胞外IgGドメインを含む。膜−遠位IgGドメインは、短いアミノ酸配列を含み、他のIgGスーパーファミリータンパク質には見られない、いわゆるエクストラループを含む。LAG−3は、D1ドメインに局在する少数のアミノ酸セットを主に介して高親和性でクラスII MHCに結合することが実証されている。これは、複数の残基を含むかなり大きな表面を通してクラスII MHCと相互作用するCD4とは著しく異なっている。LAG−3の細胞内ドメインは比較的短く、T細胞機能のLAG−3媒介調節に必要な独特のアミノ酸配列(KIEELE)を含む。
前記したように、本発明の組合せに含まれるPD−1経路阻害剤及び/又はLAG−3経路阻害剤は、抗体(又は前記抗体をコードする核酸)、タンパク質(又は前記タンパク質をコードする核酸)、ペプチド(又は前記ペプチドをコードする核酸)、核酸、及び有機低分子から独立して選択され得る。以下において、本開示は、一般に、PD−1経路阻害剤及びLAG−3経路阻害剤を「経路阻害剤」又は「阻害剤」と称することがある。通常、特段の断りがない限り、「経路阻害剤」又は「阻害剤」に言及するとき、本開示は、PD−1経路阻害剤、LAG−3経路阻害剤、又はその両方に関する。
好ましい実施形態において、本発明の組合せの経路阻害剤は、抗体、又はその変異体、断片、若しくは誘導体から独立して選択される。前記抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、抗体重鎖及び/又は抗体軽鎖から選択することができる。更に好ましい実施形態において、本発明の組合せの経路阻害剤は、そのような抗体、変異体、断片、又は誘導体をコードする核酸から選択される。
「抗体」は任意の抗体から選択することができ、例えば、当技術分野で公知の任意の組換え抗体又は天然に存在する抗体、特に治療、診断、又は科学的目的に適した抗体、特にPD−1、PD−L1、又はPD−L2(PD−1経路阻害剤用)又はLAG−3(LAG−3経路阻害剤用)に対する任意の抗体から選択することができる。本明細書では、「抗体」という用語は、その最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体(アンタゴニスト、並びに遮断又は中和抗体を含む)及びポリエピトープ特異性を有する抗体種を包含する。本発明によれば、「抗体」は、典型的には、当技術分野で公知の任意の抗体(例えば、IgM、IgD、IgG、IgA、及びIgE抗体)、例えば、天然抗体、宿主生物における免疫によって産生される抗体、天然に存在する抗体から単離同定された抗体、宿主生物における免疫によって産生され、当技術分野で公知の生体分子法によって組換えにより製造される抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、細胞内抗体(即ち、細胞内に発現し、任意に特定の細胞区画に局在する抗体)、及び前記抗体の断片及び変異体を含む。一般に、抗体は、可変ドメイン及び定常ドメインの両方を有する軽鎖及び重鎖から構成される。軽鎖は、N末端可変ドメインVL及びC末端定常ドメインCLから構成される。一方、IgG抗体の重鎖は、例えば、N末端可変ドメインVH、及び3つの定常ドメインCH1、CH2、及びCH3から構成される。一本鎖抗体も本発明にしたがって使用することができる。
本明細書に記載のPD−1経路阻害剤及び/又はLAG−3経路阻害剤は、互いに独立して、本明細書に記載の抗体、又はその断片、変異体、若しくは誘導体をコードする核酸から選択することができる。
好ましい態様において、PD−1経路阻害剤は、抗体又はそのような抗体をコードする核酸である。
(a)抗PD−1抗体ニボルマブ(MDX−1106、BMS−936558、ONO−4538、商品名OPDIVO(登録商標)(CAS番号946414−94−4)とも呼ばれる)((Brahmer et al., 2010. J Clin Oncol. 28(19):3167−75),;ピジリズマブ(CT−011とも呼ばれる)(Berger et al., 2008. Clin Cancer Res. 14(10):3044−51),;ペンブロリズマブ(MK−3475、商品名KEYTRUDA(登録商標)、CAS番号1374853−91−4)(,Poole RM Drugs. 2014;74(16):1973−81);,PF−06801591(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02573259),;mDX−400(Merck&Co)、BGB−A317(Desai、J Clin Oncol 34、2016(suppl;abstr 3066),;MEDI0680(AMP−514とも呼ばれる)(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02013804,),;PDR001(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02678260),;スパルタリズマブ(Novartis AG、CAS番号1935694−88−4)、セミプリマブ(REGN2810、CAS番号1801342−60−8、(Falchook et al. J Immunother Cancer. 2016 Nov;4:70),;ピジリズマブ(ファイザー、CAS番号1036730−42−3)、SHR−1210(Incyte Corp、Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd,、ClinicalTrials.gov識別子:NCT02742935)、TSR−042(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02715284);,ANA011(AnaptysBio,Inc.),;AGEN−2034(Agenus、Inc.);AM−0001(ARMO Biosciences);,BGB−108(BeiGene);,AK−104及びAK−105(Akeso Biopharma)、ABBV−181(AbbVie)、BAT−1306(Bio−Thera Solutions)、AMP−224(MedImmune)、LZM−009(Livzon Pharmaceutical Group)、GLS−010(Arcus Biosciences)、ドスターリマブ(Tesaro Inc、CAS番号2022215−59−2)、MGA−012(Incyte Corp)、チスレリズマブ(BGB−A317、(BeiGene、CAS番号1858168−59−8),;BI−754091(Boehringer Ingelheim),;CBT−501(CBT Pharmaceuticals、Inc.),;ENUM−003(Enumeral Biomedical Holdings Inc),;ENUM−388D4(Enumeral Biomedical Holdings Inc),;ENUM−244C8(Enumeral Biomedical Holdings Inc)、IBI−308(Eli LillyInnovent Biologics、Inc.),;JNJ−63723283(Johnson & Johnson Janssen Research & Development、LLC、ClinicalTrials.gov識別子 NCT02908906),;CS−1003(CStone Pharmaceuticals)、Sym−016及びSym−021(Symphogen)、JS−001(Shanghai Junshi Bioscience Co.,Ltd.、ClinicalTrials.gov識別子 NCT02857166、JTX−4014(Jounce Therapeutics、Inc.),;JY−034(Beijing Eastern Biotech Co)、SSI−361(Lyvgen Biopharma Ltd)、YBL−006(Y−Biologics)、AK−103(Akeso Biopharma Inc),;MCLA−134(Merus),;HAB−21(Suzhou Stainwei Biotech Inc)、CX−188(CytomX Therapeutics Inc)、PF−06801591(Pfizer、ClinicalTrials.gov識別子 NCI−2016−00704);,HEISCOIII−003(Sichuan Haisco Pharmaceutical Co)、XmAb−20717(Xencor Inc、二重特異性、CTLA−4及びPD1を認識)、XmAb−23104(Xencor Inc)、MGD−019(MacroGenics Inc、二重特異性、CTLA4及びPD1を認識)、AK−112(Akeso Biopharma、二重特異性)、AT−16201(AIMM Therapeutics BV)、BCD−100(Biocard)、TSR−075(Tesaro Inc、二重特異性、LAG3及びPD1を認識する)、MGD−013(MacroGenics;二重特異性;PD−1及びLAG−3を認識)、BH−2922(Beijing Hanmi Pharmaceutical Co、二重特異性、EGFR及びPD1を認識)、BH−2941(Beijing Hanmi Pharmaceutical Co、二重特異性、PDL1及びPD1を認識)、BH−2950(Beijing Hanmi Pharmaceutical Co、二重特異性、Her2及びPD1を識別)、BH−2954(Beijing Hanmi Pharmaceutical Co、二重特異性)、STIA−1110(Les Laboratoires Servier SASSorrento Therapeutics),;244C8及び388D4(Scheuplein F et al.[アブストラクト]参照、Proc 107th Ann Meet Am Ass Canc Res;2016 Apr 16−20;New Orleans、LA、フィラデルフィア(PA):AACR;Cancer Res 2016;76(14 Suppl):アブストラクト番号4871);
b)抗PDL1抗体BMS−936559(MDX−1105とも呼ばれる、ViiV Healthcare UK Ltd)(Brahmer et al.2012.N Engl J Med.366(26):2455−65)、アテゾリズマブ(MPDL3280Aとも呼ばれる;Roche、商品名TECENTRIQ(登録商標)、CAS番号1380723−44−3)(Cha et al. Semin Oncol. 2015 Jun;42(3):484−7)、デュルバルマブ(MEDI4736、MedImmuneとも呼ばれる、Astrazeneca、CAS番号1428935−60−7)(Antonia et al. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):299−308),;アヴェルマブ(MSB0010718Cとも呼ばれる、Merck、CAS番号1537032−82−8)(Boyerinas et al. Cancer Immunol Res. 2015 Oct;3(10):1148−57),;BGBA−333(BeiGene Ltd)、CX−072(CytomX Therapeutics Inc)、KD033(Kadmon Corp、LLC)、KN−035(AlphaMab Co)、BCD−135(Biocad,;CBA−0710(Sorrento Therapeutics Inc)、CK−301(Checkpoint Therapeutics Inc)、MSB−2311(MabSpace Biosciences)、LY−3300054(Eli Lilly)、CS−1001(CStone Pharmaceuticals Co)、FAZ−053(Novartis AG)、SHR−1316(Jiangsu Hengrui Medicine Co)、FS−118(F−start Biotechnology Ltd、二重特異性、PD−L1及びLAG−3を認識)、HLX−10(Shanghai Henlius Biotech Co)、STIA−1015(Solento Therapeutics)、BH−2941(Beijing Hanmi Pharmaceutical Co、二重特異性、PDL1及びPD1を認識)、CBT−502(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co)、STT−01(Stcube Inc)、JS−003(Shanghai Junshi Bioscience Co,、二重特異性)、HLX−20(Shanghai Henlius Biotech Co)、YBL−007(Y−Biologics)、YBL−008(Y−Biologics、二重特異性、VEGF及びPDL1を認識)、IMM−25(ImmuneOnco Biopharmaceuticals(Shanghai)Co)、KD−036(Kadmon Corp LLC)、KY−1003(Kymab Ltd)、STIA−1011(Sorrento Therapeutics Inc)、PMC−305(PharmAbcine Inc)、IKT−203(Icell Kealex Therapeutic)、AK−106(Akeso Biopharma Inc)、IKT−703(Icell Kealex Therapeutics)、MSB−002(MabSpace Biosciences(Suzhou)Co Ltd)、STIA−100X(Sorrento Therapeutics Inc)、STIA−1010(Sorrento Therapeutics Inc)、STIA−1012(Sorrento Therapeutics Inc)、STIB−010X(Sorrento Therapeutics Inc)、STI−A1014(Sorrento Therapeutics),;MCLA−145(Merus、二重特異性);及びSP142(Spring Bioscience);
(c)抗PDL2抗体rHIgM12B7(Mayo Clinic)及びCA−170(Aurigene Discovery Technologies Ltd、Curis)。
(a)配列番号19に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の配列番号4761)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体重鎖、及び/又は配列番号20に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の4768)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体軽鎖;又は
(b)配列番号21に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の4292)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体重鎖、及び/又は配列番号22に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の4299)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体軽鎖;又は
(c)配列番号23に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の5139)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体重鎖、及び/又は配列番号24に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の5146)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体軽鎖;又は
(d)配列番号25に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の4852)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体重鎖、及び/又は配列番号26によるアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の4859)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体軽鎖;又は
(e)配列番号27によるアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の1590)を含む又はからなる抗体重鎖、及び/又は配列番号28に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の1597)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体軽鎖;又は
(f)配列番号29によるアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の379)を含む又はからなる抗体重鎖、及び/又は配列番号30に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の368)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体軽鎖;又は
(g)配列番号31に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の428)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体重鎖、及び/又は配列番号32に係るアミノ酸配列(PCT/EP2016/059711の435)又はその変異体若しくは断片を含む又はからなる抗体軽鎖。
LAG−3経路のメンバー(LAG−3を含む)に対する抗体は、本発明にしたがってLAG−3経路阻害剤として使用することができる。LAG−3経路阻害剤として使用される抗体は、それらのそれぞれの標的に特異的に結合し、LAG−3経路シグナル伝達を阻害することができることが好ましい。
PD−1経路阻害剤及びLAG−3経路阻害剤は、同じ結合タンパク質、特に同じ抗体に含まれることが特に好ましい。したがって、好ましい実施形態では、PD−1及びLAG−3経路阻害剤は、LAG−3と、PD−1、PD−L1、及び/又はPD−L2の少なくともいずれかとに特異的に結合する多重特異性抗体、好ましくは二重特異性抗体又は三重特異性抗体であって、前記二重又は三重特異性抗体は、任意に、MGD−013(二重特異性;PD−1及びLAG−3を認識)、Sym−016(三重特異性;PD−L1、LAG−3、及びTIM−3を認識)から選択される。
更なる好ましい実施形態において、少なくとも1つのPD−1経路阻害剤及び/又は少なくとも1つのLAG−3経路阻害剤は、互いに独立して、拮抗性結合タンパク質又はそれをコードする核酸から選択される。
「拮抗性結合タンパク質」は、(上で定義したように)アンタゴニストとして作用するタンパク質である。「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、本明細書において相互変換可能に使用され、ペプチド結合によって互いに結合した少なくとも2つのアミノ酸を含む(マクロ)分子を意味する。本明細書で使用される場合、用語「拮抗性結合タンパク質」は、好ましくは、PD−1、PD−L1、又はPD−L2(PD−1経路阻害剤の場合)又はLAG−3(LAG−3阻害剤の場合)に特異的に結合することができ、それらのそれぞれのリガンドの作用に拮抗し、それによってPD−1又はLAG−3シグナル伝達を損なうことができるタンパク質を意味する。したがって、本発明の文脈における拮抗性結合タンパク質は、好ましくは、PD−1又はLAG−3に結合することができるが、PD−1経路シグナル伝達又はLAG−3経路シグナル伝達を損なうことができる。「特異的に結合する」という用語は、前記した抗体の文脈で定義されており、本明細書に定義される拮抗性結合タンパク質にも同様に当てはまる。「拮抗性結合タンパク質」という用語は、上で定義したような抗体を含み得るが、含まないことが好ましい。本発明の組合せにおける使用が想定される拮抗性結合タンパク質は、一重特異性、二重特異性、又は多重特異性であり得る。拮抗性結合タンパク質は、キメラ融合タンパク質であり得るか、又は本明細書中で議論される受容体の断片、変異体、若しくは誘導体又はそれらのそれぞれのリガンドであり得る。
本明細書に記載のPD−1経路阻害剤及び/又はLAG−3経路阻害剤は、互いに独立して、本明細書に記載の拮抗結合タンパク質をコードする核酸から選択することができる。
「融合タンパク質」又は「キメラタンパク質」は、もともと別々のタンパク質をコードしていた2つ以上の「親」遺伝子の結合によって作り出されたタンパク質である。前記融合遺伝子の翻訳は、単一のポリペプチド(即ち、融合タンパク質)をもたらす。前記融合タンパク質は、「親」ポリペプチド配列の一部(例えば、ドメイン)又はその誘導体をコードする、「親」遺伝子によってコードされる完全ポリペプチド配列、又はその断片若しくは変異体を含み得る。したがって、融合タンパク質は、「親」遺伝子産物の生物学的機能を保持している場合がある、又は追加の若しくは代替の生物学的機能を含む場合がある。融合タンパク質は、正しい折り畳みを可能にし、及び/又は融合された実体の立体障害を防止するように、融合ポリペプチド配列間にペプチドリンカー又は(「スペーサー」)を含み得る。本発明の文脈において、融合タンパク質は、特に、組換え融合タンパク質、即ち、組換えDNA技術(遺伝子工学)によって人工的に作製された融合タンパク質を包含する。PD−1又はLAG−3経路を阻害する拮抗性結合タンパク質として使用される融合タンパク質は、典型的には、PD−1(PD−1経路阻害剤の場合)又はLAG−3(LAG−3経路阻害剤の場合)に結合することができるが、それぞれのシグナル伝達カスケードを誘発しない部分を含む。典型的には、そのような融合タンパク質は、PD−1リガンド又はその断片(PD−1経路阻害剤の場合)又はLAG−3リガンド又はその断片(LAG−3経路阻害剤の場合)を含み得、これらは、そのそれぞれの標的に対する前記リガンドの結合特異性を維持するが、典型的には前記リガンドのその標的への結合によって引き起こされるそれぞれの下流のシグナル伝達経路を阻害する又は誘発しない。融合タンパク質は、更なる標的(例えば、抗体又はその断片若しくは変異体、又は他の結合タンパク質)の結合、毒性(例えば、毒素)、エフェクター機能(例えば、抗体Fc部分)、又は最適化された薬物動態特性(例えば、安定性、バイオアベイラビリティー、吸収性の向上、分布及び/又はクリアランスの減少)を媒介し得る更なる実体(タンパク質断片、タンパク質ドメイン若しくは他の部分)を含み得る。
したがって、本発明にしたがってPD−1経路阻害剤として使用される融合タンパク質は、(i)PD−L1リガンド又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び/又は(ii)PD−L2リガンド又はその断片、変異体、若しくは誘導体;任意に、(iii)Fc免疫グロブリンから任意に選択される更なる部分を含み得る。
本発明にしたがってLAG−3経路阻害剤として使用される融合タンパク質は、(i)LAG−3リガンド又はその断片、変異体、若しくは誘導体、及び任意に(ii)Fc免疫グロブリンから任意に選択される更なる部分を含み得る。
本明細書に記載のPD−1又はLAG−3の可溶性形態(本明細書ではそれぞれ「可溶性PD−1受容体」又は「sPD−1」及び「可溶性LAG−3受容体」又は「sLAG−3」とも呼ばれる)は、本発明の文脈において更に好ましい経路阻害剤である。このようなPD−1及びLAG−3の可溶性形態は、好ましくは、膜結合形態のリガンド結合能を保持しており、したがってそれぞれのリガンドの結合の競合的阻害剤として(即ち、競合的アンタゴニストとして)作用する。それによって、sPD−1及びsLAG−3は、それぞれのリガンドがその膜結合PD−1又はLAG−3受容体に結合することによって引き起こされるシグナル伝達を阻害することができることが好ましい。好ましくは、sPD−1及びsLAG−3は、それらの膜結合相当物と同等の結合親和性及び結合特異性を示す。
好ましい実施形態においては、PD−1経路阻害剤は、可溶性PD−1(受容体)又はその変異体若しくは誘導体、又はそれをコードする核酸である。
好ましい実施形態においては、LAG−3経路阻害剤は、可溶性LAG−3(受容体)又はその変異体若しくは誘導体、又はそれをコードする核酸である。
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのPD−1経路阻害剤及び/又はLAG−3経路阻害剤は、拮抗性核酸から互いに独立して選択され、任意に、マイクロRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、又はアプタマーから選択される。
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の組合せのPD−1経路阻害剤及び/又はLAG−3経路阻害剤は、PD−1及び/又はLAG−3経路のシグナル伝達を阻害する低分子から互いに独立して選択される。この文脈における特に好ましい例は、CA−170(経口低分子;PD−L1/PD−L2/VISTAアンタゴニスト)、CA−327(経口低分子;PD−L1/TIM3アンタゴニスト)、及びXCE853(合成化合物;PD−1アンタゴニスト)である。
更なる態様では、本発明は、本発明に係る組合せと少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。本発明に係る組成物は、医薬組成物として又はワクチンとして提供されるのが好ましい。
好ましい実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンの少なくとも1つのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、複合体化形態、即ち、1以上の(ポリ)カチオン性化合物、好ましくは(ポリ)カチオンポリマー、(ポリ)カチオン性ペプチド又はタンパク質、例えば、プロタミン、(ポリ)カチオン性多糖類及び/又は(ポリ)カチオン性脂質などと複合体化又は会合されて提供される。この文脈においては、用語「複合体化された」又は「会合された」は、少なくとも1つのエピトープコードRNA(又は前記他の核酸、特にRNA)と前記化合物の1以上との、共有結合を介さない、より大きな複合体又はアセンブリへの本質的に安定な組合せを意味する。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、脂質(特に、カチオン性及び/又は中性脂質)と複合体化又は会合し、1以上のリポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、又はナノリポソームを形成する。
幾つかの好ましい実施形態によれば、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される他の核酸、特にRNA)は、脂質(特にカチオン性及び/又は中性脂質)と複合体化又は会合し、1以上の脂質ナノ粒子を形成する。
(i)カチオン性脂質
LNPは、脂質ナノ粒子を形成するのに適した任意のカチオン性脂質を含み得る。好ましくは、カチオン性脂質は、ほぼ生理学的pHで正味の正電荷を帯びている。
非カチオン性脂質は、中性脂質、アニオン性脂質、又は両親媒性脂質であり得る。存在する場合、中性脂質は、生理学的pHで非帯電又は中性双性イオン形態のいずれかで存在する任意の数の脂質種であり得る。そのような脂質には、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリン、及びセレブロシドが含まれる。本明細書に記載の粒子における使用のための中性脂質の選択は、一般に、例えば、LNPサイズ及び血流中でのLNPの安定性を考慮することによって導かれる。好ましくは、中性脂質は、2つのアシル基を有する脂質(例えば、ジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミン)である。
ステロールは、好ましくはコレステロールである。
凝集低減剤は、凝集を低減することができる脂質であることができる。
LNPの組成は、特に、カチオン性脂質成分の選択、カチオン性脂質飽和度、PEG化の性質、全成分の比率、及びそのサイズなどの生物物理学的パラメータによって影響され得る。Sempleらによる1例では(Semple et al. Nature Biotech. 2010 28: 172−176;その全体を参照により本明細書に援用する)、LNP組成物は、57.1%のカチオン性脂質、7.1%のジパルミトイルホスファチジルコリン、34.3%のコレステロール、及び1.4%のPEG−c−から構成された(Basha et al. Mol Ther. 2011 19:2186−2200;その全体を参照により本明細書に援用する)。
幾つか実施形態では、LNPは、約50nm〜約300nmのメジアン径サイズを有し、例えば、約50nm〜約250nm、例えば、約50nm〜約200nmのメジアン径サイズを有する。
LNPは、上記のものに加えて、1以上の脂質及び/又は他の成分を更に含み得る。
幾つか実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、リポソームとして製剤化される。
幾つか実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、リポプレックス、即ち、核酸(例えば、エピトープコード)RNA又はDNA)の層の間に挟まれたカチオン性脂質二重層として製剤化される。
幾つか実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)ベースのナノリポソームなどの中性脂質ベースのナノリポソームとして製剤化される(Adv Drug Deliv Rev. 2014 Feb;66: 110−116.)。
幾つか実施形態では、本発明の(医薬)組成物又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、エマルジョンとして製剤化される。別の実施形態では、前記エピトープコードRNA(及び任意に阻害剤)は、カチオン性水中油型エマルジョンに製剤化され、エマルジョン粒子は、オイルコアとカチオン性脂質を含み、カチオン性脂質は、核酸と相互作用し、該分子をエマルジョン粒子に固定することができる(国際公開第2012006380号を参照;その全体を参照により本明細書に援用する)。幾つか実施形態では、前記RNAは、親水性相が分散している連続疎水性相を含む油中水型エマルジョンに製剤化される。非限定的な例として、エマルジョンは、国際公開第201087791号に記載される方法によって製造することができ、その内容の全体を参照により本明細書に援用する。
好ましい実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、カチオン性又はポリカチオン性化合物(「(ポリ)カチオン性化合物」)及び/又はポリマー担体と複合体化又は会合する。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチン(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)のエピトープコードRNAの複合体化又は会合のための特に好ましい剤である(ポリ)カチオン性化合物としては、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミン、又はスペルミジン、又は他のカチオン性ペプチド又はタンパク質、例えば、ポリ−L−リジン(PLL)、ポリアルギニン、塩基性ポリペプチド、細胞透過性ペプチド(CPP)(HIV結合ペプチドを含む)、HIV−1 Tat(HIV)、Tat由来ペプチド、ペネトラチン、VP22由来又は類似体ペプチド、HSV VP22(単純ヘルペス)、MAP、KALA、又はタンパク質導入ドメイン(PTD)、PpT620、プロリンリッチペプチド、アルギニンリッチペプチド、リジンリッチペプチド、MPG−ペプチド、Pep−1、L−オリゴマー、カルシトニンペプチド、アンテナペディア由来ペプチド(特に、ショウジョウバエアンテナペディア)、pAntp、pIsl、FGF、ラクトフェリン、トランスポータン、ブフォリン−2、Bac715−24、SynB、SynB(1)、pVEC、hCT由来ペプチド、SAP、又はヒストンが挙げられる。
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x
式(III)
式中、l+m+n+o+x=8〜15であり、l、m、n又はoは、互いに独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される任意の数であるが、但し、Arg、Lys、His及びOrnの全体含量がオリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも50%を表し;Xaaは、Arg、Lys、His又はOrnを除くネイティブの(=天然)又は非ネイティブのアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく;xは、0、1、2、3又は4から選択される任意の数であってよいが、但し、Xaaの全体含量がオリゴペプチドの全アミノ酸の50%を超えない)を有する以下のタンパク質又はペプチドから選択してよい。この状況において特に好ましいカチオン性ペプチドは、例えば、Arg7、Arg8、Arg9、H3R9、R9H3、H3R9H3、YSSR9SSY、(RKH)4、及びY(RKH)2Rなどである。この文脈において、国際公開第2009/030481号の開示を参照により本明細書に援用する。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)の複合体化又は会合のための更なる好ましい(ポリ)カチオン性化合物としては、カチオン性多糖類、例えば、キトサン、ポリブレン、カチオン性ポリマー、例えば、ポリエチレンイミン(PEI)などが挙げられる。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)の複合体化又は会合のための更なる好ましい(ポリ)カチオン性化合物としては、例えば、DOTMA:[1−(2,3−シオレイルオキシ)プロピル)]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド、DMRIE、ジ−C14−アミジン、DOTIM、SAINT、DC−Chol、BGTC、CTAP、DOPC、DODAP、DOPE:ジオレイルホスファチジルエタノール−アミン、DOSPA、DODAB、DOIC、DMEPC、DOGS:ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン、DIMRI:ジミリスト−オキシプロピルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、DOTAP:ジオレオイルオキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン、DC−6−14:O,O−ジテトラデカノイル−N−(アルファ−トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミンクロリド、CLIP1:rac−[(2,3)−ジオクタデシルオキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)]−ジメチルアンモニウムクロリド、CLIP6:rac−[2(2,3−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシメチルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウム、CLIP9:rac−[2(2,3−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシスクシニルオキシ)エチル]−トリメチルアンモニウム、又はオリゴフェクタミンなどのカチオン性脂質が挙げられる。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチン(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)のエピトープコードRNAの複合体化又は会合のための更なる好ましい(ポリ)カチオン性化合物としては、(ポリ)カチオン性ポリマー、例えば、変性ポリアミノ酸(例えば、ベータ−アミノ酸−ポリマー又は逆ポリアミドなど)、変性ポリエチレン(例えば、PVP(ポリ(N−エチル−4−ビニルピリジニウムブロミド))など、変性アクリラート(例えば、pDMAEMA(ポリ(ジメチルアミノエチルメチルアクリラート))など、変性アミドアミン(例えば、pAMAM(ポリ(アミドアミン))など、変性ポリベータアミノエステル(PBAE)(例えば、ジアミン末端変性1,4−ブタンジオールジアクリラート−co−5−アミノ−1−ペンタノールポリマーなど、デンドリマー(例えば、ポリプロピレンアミンデンドリマー又はpAMAMベースデンドリマーなど)、ポリイミン(例えば、PEI:ポリ(エチレンイミン)、ポリ(プロピレンイミン))など、ポリアリルアミン、糖骨格ベースポリマー(例えば、シクロデキストリン系ポリマー、デキストラン系ポリマー、キトサンなど)、シラン骨格系ポリマー(例えば、PMOXA−PDMSコポリマー)など、1以上のカチオン性ブロック(例えば、前記したカチオン性ポリマーから選択される)と1以上の親水性又は疎水性ブロック(例えば、ポリエチレングリコール)との組合せからなるブロックポリマー、などが挙げられる。
好ましい実施形態によれば、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンのエピトープコードRNA(又は本明細書に定義される任意の他の核酸、特にRNA)は、ポリマー担体と複合体化又は会合する。
L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L
式(IV)
式中
P1及びP3は、互いに異なるか又は同一であり、直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖を表し、各々のP1及びP3は、成分P2との縮合により、或いは、(AA)、(AA)x又は[(AA)x]z(そのような成分がP1及びP2又はP3及びP2の間のリンカーとして使用される場合)、及び/又は更なる成分(例えば、(AA)、(AA)x、[(AA)x]z又はL)との縮合によりジスルフィド結合を形成可能な、少なくとも1つの−SH部分を提示し、前記直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖は、互いに独立して、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ−N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ−2−(メタクリロイルオキシ)エチルホスホリルコリン、ポリ(ヒドロキシアルキルL−アスパラギン)、ポリ(2−(メタクリロイルオキシ)エチルホスホリルコリン)、ヒドロキシエチルデンプン、又はポリ(ヒドロキシアルキルL−グルタミン)から選択され、ここで、前記親水性ポリマー鎖は、約1kDa〜約100kDa、好ましくは約2kDa〜約25kDa、より好ましくは約2kDa〜約10kDa、例えば約5kDa〜約25kDa又は5kDa〜約10kDaの分子量を示し、
P2は、例えば、ジスルフィド架橋カチオン性成分によって形成されるポリマー担体について上で定義される、好ましくは約3〜100アミノ酸長を有し、より好ましくは約3〜約50アミノ酸長を有し、更により好ましくは約3〜約25アミノ酸長、例えば約3〜10アミノ酸長、5〜15アミノ酸長、10〜20アミノ酸長又は15〜25アミノ酸長、より好ましくは約5〜20アミノ酸長、及び更により好ましくは約10〜約20アミノ酸長を有する(ポリ)カチオン性のペプチド又はタンパク質である、又は、
P2は、例えば、ジスルフィド架橋カチオン性成分によって形成されるポリマー担体について上で定義される、典型的には、約1kDa〜約20kDa、更に好ましくは約1.5kDa〜約10kDaの分子量を含む約0.5kDa〜約30kDaの分子量を有する、又は、約10kDa〜約50kDa、更に好ましくは約10kDa〜約30kDaの分子量を含む約0.5kDa〜約100kDaの分子量を有する(ポリ)カチオン性のペプチド又はタンパク質であり、
各P2は、更なる成分P2、又は成分P1及び/又は成分P3と、或いは代替的に更なる成分(例えば、(AA)、(AA)x、又は[(AA)x]z)との縮合によりジスルフィド結合を形成可能な少なくとも2つの−SH部分を提示し、
−S−S−は、(可逆の)ジスルフィド結合(読み易くするために括弧は省略されている)であり、ここで、Sは、好ましくは、硫黄、又は(可逆の)ジスルフィド結合を形成した−SH担持部分を表す。前記(可逆の)ジスルフィド結合は、好ましくは、成分P1及びP2、P2及びP2、又はP2及びP3、或いは任意に本明細書で定義する更なる成分(例えば、L、(AA)、(AA)x、[(AA)x]zなど)のいずれかの−SH部分の縮合により形成され、前記−SH部分は、これらの成分の構造の一部であるか、又は以下で定義する修飾によって付加されてもよく、
Lは、存在してもしなくてもよい任意のリガンドであり、互いに独立して、RGD、トランスフェリン、葉酸、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核酸局在化シグナル又は核酸局在化配列(NLS)、抗体、細胞透過性ペプチド(例えば、TAT、又はKALA)、受容体のリガンド(例えば、サイトカイン、ホルモン、成長因子など)、低分子(例えば、マンノース、ガラクトース、又は合成リガンドなどの炭水化物)、低分子アゴニスト、受容体の阻害剤又はアンタゴニスト(例えば、RGDペプチド模倣薬類似体)、又は本明細書に定義する任意の更なるタンパク質から選択することができ、
nは、典型的には、例えば、約4〜9、4〜10、3〜20、4〜20、5〜20又は10〜20の範囲、約3〜15、4〜15、5〜15又は10〜15の範囲、或いは約6〜11又は7〜10の範囲を含む、約1〜50の範囲、好ましくは約1、2又は3〜30の範囲、より好ましくは約1、2、3、4又は5〜25の範囲、約1、2、3、4又は5〜20の範囲、約1、2、3、4又は5〜15の範囲、又は約1、2、3、4又は5〜10の範囲から選択される整数である。最も好ましくは、nは、約1、2、3、4又は5〜10の範囲、より好ましくは約1、2、3又は4〜9の範囲、約1、2、3又は4〜8の範囲、又は約1、2又は3〜7の範囲である。
本発明の好ましい実施形態では、エピトープコードRNA(又は前記他の核酸、特にRNA)は、(ポリ)カチオン性化合物又はポリマー担体と、任意に、エピトープコード(又は他の)RNAの(ポリ)カチオン性化合物及び/又はポリマー担体に対する重量比として約6:1(w/w)〜約0.25:1(w/w)、より好ましくは約5:1(w/w)〜約0.5:1(w/w)、更により好ましくは約4:1(w/w)〜約1:1(w/w)又は約3:1(w/w)〜約1:1(w/w)、最も好ましくは約3:1(w/w)〜約2:1(w/w)の範囲から選択される重量比で、又は任意に、エピトープコード(又は他の)RNAの(ポリ)カチオン性化合物及び/又はポリマー担体に対する窒素/ホスファート(N/P)比として約0.1〜10の範囲、好ましくは約0.3〜4又は0.3〜1、最も好ましくは約0.5〜1又は0.7〜1の範囲、更に最も好ましくは約0.3〜0.9又は0.5〜0.9の範囲で会合又は複合体化される。より好ましくは、少なくとも1つのエピトープコード(又は他の)RNAの1以上のポリカチオンに対するN/P比は、約0.1〜10の範囲であり、約0.3〜4、約0.5〜2、約0.7〜2、及び約0.7〜1.5の範囲を含む。
更なる実施形態によれば、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンは、アジュバントを含んでもよく、これは前記組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンの免疫賦活特性を増強するために添加されることが好ましい。
適切なアジュバントはまた、エピトープコードRNA(又は本明細書に定義される他の核酸、特にRNA)の複合体化のために本明細書に記載される(ポリ)カチオン性化合物から選択され得る。本明細書に定義される(医薬)組成物又はワクチンのエピトープコードRNAを(ポリ)カチオン性化合物と会合又は複合体化させることにより、アジュバント特性がもたらされ、組成物のRNAに安定化効果を付与することが好ましい。
好ましい実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンは、前記組合せ、組成物、又はワクチンに含まれるエピトープコードRNAの効率的な免疫賦活効果及び効率的な翻訳の両方を得るために2つの別々の工程で得られる。
核酸を、本発明にしたがってアジュバントとして使用することができる。そのような核酸はまた、「免疫賦活性」又は「is」核酸又はRNAとも呼ぶことができる。特に好ましい実施形態によれば、アジュバント核酸は、以下の式(V)又は(VI)の核酸を含む。
GlXmGn
式(V)
式中:
Gは、グアニン、ウラシル、又はグアニン若しくはウラシルの類似体を含むヌクレオチドであり;
Xは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドであり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1のとき、Gは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
l>1のとき、ヌクレオチドの少なくとも50%がグアニン又はその類似体を含み;
mは、整数で、少なくとも3であり、
ここで、m=3のとき、Xは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
m>3のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも3つの連続したヌクレオチドが生じ、
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1のとき、Gは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
n>1のとき、ヌクレオチドの少なくとも50%がグアニン又はその類似体を含む。
ClXmCn
式(VI)
式中:
Cは、シトシン、ウラシル、又はシトシン若しくはウラシルの類似体を含むヌクレオチドであり;
Xは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドであり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1のとき、Cは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
l>1のとき、ヌクレオチドの少なくとも50%がシトシン又はその類似体を含み;
mは、整数で、少なくとも3であり、
ここで、m=3のとき、Xは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
m>3のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも3つの連続したヌクレオチドが生じ、
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1のとき、Cは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
n>1のとき、ヌクレオチドの少なくとも50%がシトシン又はその類似体を含む。
(NuGlXmGnNv)a
式(VII)
式中:
Gは、グアニン、ウラシル、又はグアニン若しくはウラシルの類似体を含む、好ましくはグアニン若しくはその類似体を含むヌクレオチドであり;
Xは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含む、好ましくはウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり;
Nは、約4〜50、好ましくは約4〜40、より好ましくは約4〜30、又は4〜20の核酸の長さを有する核酸配列であり、各Nは、独立してグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドから選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1のとき、Gは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
l>1のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がグアニン又はその類似体を含み;
mは、整数であり、少なくとも3であり、
ここで、m=3のとき、Xは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
m>3のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも3つの連続したヌクレオチドが生じ;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1のとき、Gは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
n>1のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がグアニン又はその類似体を含み;
u、vは、互いに独立して0〜50の整数であり得
好ましくは、u=0のとき、v≧1、又はv=0のとき、u≧1であり;
式(VII)の核酸分子は、少なくとも50ヌクレオチド、好ましくは少なくとも100ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも150ヌクレオチド、更により好ましくは少なくとも200ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも250ヌクレオチドの長さを有する。
(NuClXmCnNv)a
式(VIII)
式中:
Cは、シトシン、ウラシル、又はシトシン若しくはウラシルの類似体を含む、好ましくはシトシン若しくはその類似体を含むヌクレオチドであり;
Xは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含む、好ましくはウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり;
Nは、約4〜50、好ましくは約4〜40、より好ましくは約4〜30、又は4〜20の核酸の長さを有する核酸配列であり、各Nは、独立してグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドから選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1のとき、Cは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
l>1のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がグアニン又はその類似体を含み;
mは、整数であり、少なくとも3であり、
ここで、m=3のとき、Xは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
m>3のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも3つの連続したヌクレオチドが生じ;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1のとき、Cは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
n>1のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がシトシン又はその類似体を含み;
u、vは、互いに独立して0〜50の整数であり得
好ましくは、u=0のとき、v≧1、又はv=0のとき、u≧1であり;
本発明に係る式(VIII)の核酸分子は、少なくとも50ヌクレオチド、好ましくは少なくとも100ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも150ヌクレオチド、更により好ましくは少なくとも200ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも250ヌクレオチドの長さを有する。
更に好ましい実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンは、少なくとも1つの(i)エピトープコードRNA、(ii)PD−1経路阻害剤、及び(iii)LAG−3経路阻害剤に加えて、以下を含む群から選択される更なる剤又は成分、を含有することも可能である:更なる抗原(例えば、ペプチド又はタンパク質の形態)又は更なるエピトープコード核酸;更なる免疫療法剤;1以上の補助物質;又はヒトToll様受容体への(リガンドとしての)その結合親和性のために免疫賦活性であることが知られている任意の更なる化合物;及び/又はアジュバント核酸、好ましくは免疫賦活性RNA(isRNA)。
したがって、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンは、所望により、その免疫原性又は免疫賦活能を高めるために、更に1以上の補助物質を含んでもよい。本発明の組成物中に任意に含まれていてもよい、本明細書に定義されるエピトープコードRNA及び阻害剤と補助物質との相乗作用が、それによって達成されることが好ましい。
モノカイン、リンホカイン、インターロイキン、又はケモカインなどのサイトカインであり、例えば、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−25、IL−26、IL−27、IL−28、IL−29、IL−30、IL−31、IL−32、IL−33、IFN−アルファ、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、GM−CSF、G−CSF、M−CSF、LT−ベータ又はTNF−アルファ、成長因子(例えば、hGHなど)が挙げられる。
好ましくは、本発明に係る(医薬)組成物又はワクチンは、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、特に少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む。「薬学的に許容される」という用語は、1以上の活性剤(ここでは、エピトープコードRNA、PD−1及び/又はLAG−3経路阻害剤)と適合性があり、それらの医薬活性に干渉しない及び/又は実質的に低下させない化合物又は剤を意味する。薬学的に許容される担体は、治療される被験体への投与のためにそれらを適切なものとするために十分に高い純度及び十分に低い毒性を有することが好ましい。
適切な薬学的に許容される担体は、典型的には、(医薬)組成物又はワクチンの処方に基づいて選択される。
局所投与用の(医薬)組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、又は散剤として処方することができる。経口投与用の(医薬)組成物は、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤として、又は持続放出形式で処方することができる。
好ましい実施形態では、(医薬)組成物又はワクチンは、凍結乾燥形態で提供される。好ましくは、凍結乾燥(医薬)組成物又はワクチンは、投与前に、有利には水性担体に基づく、適切な緩衝液中で再構成される。これは、例えば、リンゲルラクタート溶液(これが好ましい)、リンゲル溶液、リン酸緩衝溶液である。幾つかの実施形態では、本発明に係る(医薬)組成物又はワクチンは、少なくとも2、3、4、5、6、又はそれ以上のエピトープコードRNA、好ましくはmRNAを含み、これらは、前記エピトープコードRNAの各々の個々の投与が可能となるように、(任意に、少なくとも1つの更なる添加剤と共に)凍結乾燥形態で別々に提供され、それらの使用前に適切な緩衝液(例えば、リンゲルラクタート溶液)中で別々に再構成されることが好ましい。
更に好ましい実施形態では、(医薬)組成物又はワクチンは、食塩水又は脂質ベース製剤の形態で提供される。脂質ベース製剤は、限定するものではないが、「複合体化」と題されたセクションに記載されるリポソーム、リポプレックス、ナノリポソーム、及び脂質ナノ粒子から選択され得る。
(医薬)組成物又はワクチンは、典型的には、安全且つ有効な量のエピトープコードRNA、PD−1、及びLAG−3経路阻害剤を含む。
更なる態様では、本発明は、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンを含むキット又はキットオブパーツに関する。換言すれば、キットオブパーツは、典型的には、(i)本明細書に定義される少なくとも1つのエピトープコードRNA、(ii)本明細書に定義される少なくとも1つのPD−1経路阻害剤、及び(iii)本明細書に定義される少なくとも1つのLAG−3経路阻害剤を、その成分として含む。
本明細書に定義される本発明の組合せ、(医薬組成物)、ワクチン、又はキットオブパーツは、ヒト及び獣医学の医学的目的のために、好ましくはヒトの医学的目的のために使用され得る。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、ワクチン、又はキットオブパーツ(又はそれらの成分)は、例えば、全身的又は局所的に投与することができる。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、ワクチン、又はキットオブパーツ及びそれぞれの成分(即ち、エピトープコードRNA、PD−1経路阻害剤、及びLAG−3経路阻害剤)は、それを必要とする被験体に、1日間に数回、1日間に1回、1日間おき、1週間に1回、又は1ヶ月間に1回投与することができる。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、ワクチン、又はキットオブパーツ、及びそれぞれの成分は、それを必要とする被験体に「薬学的に有効な」量で投与されることが好ましい。
本発明の組合せ、(医薬)組成物、ワクチン、又はキットオブパーツはまた、併用療法において使用され得る。本明細書に定義される疾患及び障害を治療又は予防するために有用な任意の他の療法は、本明細書に開示される使用及び方法と組み合わせることができる。
好ましい実施形態では、本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンは、癌の治療又は予防に使用される。
本発明の組合せ、医薬組成物、又はキットは、感染症を治療するためにも使用され得る。「感染」又は「感染症」という用語は、体内に通常存在しない細菌、ウイルス、及び寄生虫などの微生物の侵入及び増殖に関する。感染は、症状を引き起こさず無症状である場合、又は症状を引き起こし、臨床的に明らかになる場合がある。感染は限局性のままである、又はそれが血液又はリンパ系を介して拡散し全身性になることがある。この文脈における感染症は、好ましくは、ウイルス性、細菌性、真菌性、又は原虫性の感染症を含む。本発明の組合せ、(医薬)組成物、又はワクチンで治療することができる感染症の具体例としては、アシネトバクター感染症、アフリカ睡眠病(アフリカトリパノソーマ症)、AIDS(後天性免疫不全症候群)、アメーバ症、アナプラズマ病、炭疽、虫垂炎、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、水虫、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣炎(BV)、バクテロイデス(Bacteroides)属感染症、バランチジウム症、バイリスアスカリス(Baylisascaris)属感染症、ビルハルツ住血吸虫症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、バランチジウム症、ボリビア出血熱、ボレリア感染症(ボレリア症)、ボツリヌス症(及び乳児ボツリヌス症)、ウシ条虫、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症(ノロウイルス及びサポウイルス)、カンピロバクター症、カンジダ症(カンジダ病)、イヌ条虫感染症、ネコひっかき病、シャガス病(アメリカトリパノソーマ症)、軟性下疳、水痘、クラミジア感染症、トラコーマクラミジア感染症、肺炎クラミジア感染症、コレラ、クロモブラストミコーシス、鼠径リンパ肉芽腫、肝ジストマ症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス真菌症、風邪、コロラドダニ熱(CTF)、感冒(急性ウイルス性鼻咽頭炎;急性鼻感冒)、尖圭コンジローム、結膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、クリミア−コンゴ出血熱(CCHF)、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症(CLM)、皮膚リーシュマニア症、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、皮膚糸状菌症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、鼠径リンパ肉芽腫症、メジナ虫症、初夏髄膜脳炎(FSME)、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、ぎょう虫症(ぎょう虫感染症)、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染性単核球症、伝染性紅斑(第五病)、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症(FFI)、第五病、フィラリア症、魚中毒(シグアテラ)、魚類条虫、流行性感冒、ウェルシュ菌による食中毒、キツネ条虫、自由生活アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、ジアルジア鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病(HFMD)、ハンタウイルス肺症候群(HPS)、ピロリ菌感染症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、腎症候性出血熱(HFRS)、ヘニパウイルス感染症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、I型単純ヘルペス、II型単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒストプラスマ症、凹窩いぼ(Hollow warts)、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア・エウィンギイ症、ヒト顆粒球アナプラズマ症(HGA)、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、日本脳炎、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ランブル鞭毛虫症(ジアルジア鞭毛虫症)、ラッサ熱、在郷軍人病(レジオネラ病、ポンティアック熱)、リーシュマニア症、らい病、レプトスピラ症、シラミ、リステリア症、ライムボレリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症(象皮病)、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ病(MHF)、マールブルグウイルス、麻疹、類鼻疽(ホイットモア病)、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、小条虫、流産(前立腺炎症)、伝染性軟属腫(MC)、単核細胞症、耳下腺炎、発疹熱(地方性発疹チフス)、足菌腫、マイコプラズマ・ホミニス、マイコプラスマ肺炎、ハエウジ病、おむつ皮膚炎、新生児結膜炎(新生児眼炎)、新生児敗血症(絨毛羊膜炎)、ノカルジア症、水癌、ノーウォークウイルス感染症、オンコセルカ症(河川盲目症)、骨髄炎、中耳炎、パラコクシジオイドミコーシス(南アメリカブラストミセス症)、肺吸虫症、パラチフス、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症(アタマジラミ)、コロモジラミ寄生症(コロモジラミ)、ケジラミ寄生症(ケジラミ)、骨盤腹膜炎(PID)、百日咳、ファイファー腺熱、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎(PCP)、肺炎、ポリオ(小児跛行)、小児麻痺、ブタ条虫、プレボテラ属(Prevotella)感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎(PAM)、進行性多病巣性白質脳障害、偽性クループ、オウム病、Q熱、野兎熱、狂犬病、鼡咬熱、ライター症候群、RSウイルス感染症(RSV)、リノスポリジウム症、鼻炎ウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘、リフトバレー熱(RVF)、ロッキー山紅斑熱(RMSF)、ロタウイルス感染症、風疹、パラチフス菌(Salmonella paratyphus)、チフス菌(Salmonella typhus)、サルモネラ症、SARS(重症急性呼吸器症候群)、疥癬、猩紅熱 住血吸虫症(ビルハルツ住血吸虫症)、ツツガムシ病、敗血症、シゲラ症(細菌性赤痢)、帯状ヘルペス、天然痘(痘瘡)、軟性下疳、スポロトリクス症、ブドウ球菌性食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、梅毒、条虫症、破傷風、三日熱、ダニ媒介脳炎、須毛白癬(床屋かゆみ症)、頭部白癬(頭部の白癬)、体部白癬(体部の白癬)、股部白癬(いんきん)、手白癬(手部の白癬)、黒色輪癬、足部白癬(水虫)、爪白癬(爪真菌症)、黒なまず(癜風)、トキソカラ症(眼幼虫移行症(OLM)及び内臓幼虫移行症(VLM))、トキソプラスマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症(鞭虫感染症)、トリッパー(Tripper)、トリパノソーマ症(睡眠病)、ツツガムシ病、結核、野兎病、発疹チフス、発疹チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、膣炎、異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD、nvCJD)、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、内臓リーシュマニア症、いぼ、西ナイル熱、西部ウマ脳炎、白色砂毛症(須毛白癬)、百日咳、酵母斑(Yeast fungus spots)、黄熱病、偽結核エルジニア菌感染症、エルジニア症、及び接合真菌症が挙げられる。
項目1:
(i)抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列を含む少なくとも1つのRNAと、
(ii)少なくとも1つのPD−1経路阻害剤と、
(iii)少なくとも1つのLAG−3経路阻害剤と
を含むこと特徴とする組合せ。
項目2:
前記PD−1経路阻害剤及び/又は前記LAG−3経路阻害剤が、抗体若しくは前記抗体をコードする核酸、タンパク質若しくは前記タンパク質をコードする核酸、ペプチド若しくは前記ペプチドをコードする核酸、拮抗性核酸、及び有機低分子から選択される前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目3:
(a)前記PD−1経路阻害剤が、競合的又は非競合的PD−1アンタゴニストである、及び/又は
(b)前記LAG−3経路阻害剤が、競合的又は非競合的LAG−3アンタゴニストである前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目4:
(a)前記PD−1経路阻害剤が、PD−1、PD−L1、及び/又はPD−L2に結合する、及び/又は
(b)前記LAG−3経路阻害剤が、LAG−3及び/又はMHC−IIに結合する前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目5:
前記PD−1経路阻害剤が、抗体又はその変異体、断片、若しくは誘導体、特に、その抗原結合変異体、断片、若しくは誘導体、又は前記抗体をコードする核酸又はその変異体、断片、若しくは誘導体である前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目6:
前記PD−1経路阻害剤が、ニボルマブ;ペンブロリズマブ;ピジリズマブ;BGB−A317;MEDI0680;PDR001;REGN2810;TSR−042;AGEN−2034;AM−0001;BGB−108;BI−754091;CBT−501;ENUM−003;ENUM−388D4;IBI−308;JNJ−63723283;JS−001;JTX−4014;JY−034;MCLA−134;PF−06801591;STIA−1110;244C8及び388D4から選択される抗PD1抗体;BMS−936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アヴェルマブ、KD033、STI−A1014、MCLA−145、及びSP142から選択される抗PDL1抗体;又はrHIgM12B7から選択される抗PDL2抗体である項目5に記載の組合せ。
項目7:
前記PD−1経路阻害剤が、融合タンパク質及び可溶性受容体から任意に選択される拮抗性結合タンパク質、又は融合タンパク質及び可溶性受容体から任意に選択される拮抗性結合タンパク質をコードする核酸である項目1から4のいずれかに記載の組合せ。
項目8:
前記融合タンパク質が、(i)PD−L1リガンド又はそのドメイン、断片、若しくは変異体、及び/又は(ii)PD−L2リガンド又はそのドメイン、断片、若しくは変異体、任意に(iii)Fc免疫グロブリンから任意に選択される更なる実体を含む項目7に記載の組合せ。
項目9:
前記融合タンパク質が、AMP−224である項目8に記載の組合せ。
項目10:
前記可溶性受容体が、可溶性PD−1受容体又はその断片若しくは変異体である項目7に記載の組合せ。
項目11:
前記PD−1経路阻害剤が、項目7から11のいずれかに記載のPD−1経路阻害剤をコードする核酸、好ましくはRNA、より好ましくはmRNAである、又はその断片若しくは変異体である項目1から5のいずれかに記載の組合せ。
項目12:
前記PD−1経路阻害剤が、マイクロRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、又はアプタマーから任意に選択される拮抗性核酸である項目1から4のいずれかに記載の組合せ。
項目13:
前記LAG−3経路阻害剤が、抗体又はその変異体、断片、若しくは誘導体、特に、その抗原結合変異体、断片、若しくは誘導体、又は抗体又はその変異体、断片、若しくは誘導体、特に、その抗原結合変異体、断片、若しくは誘導体をコードする核酸である項目1から4のいずれかに記載の組合せ。
項目14:
前記抗体が、BMS−986016、LAG525、GSK2831781、BI−754111、ENUM−006、FS−18、IMP−701、IMP−731、TRL−7117、及びTSR−033から選択される抗LAG−3抗体である項目13に記載の組合せ。
項目15:
前記抗体が、MGD−013及びSym−016から任意に選択される、LAG−3並びにPD−1、PD−L1、及び/又はPD−L2の少なくとも1つに特異的に結合する多重特異性抗体、好ましくは二重特異性抗体又は三重特異性抗体である項目5及び/又は13に記載の組合せ。
項目16:
前記LAG−3経路阻害剤が、拮抗結合タンパク質又は拮抗結合タンパク質をコードする核酸である項目1から4のいずれかに記載の組合せ。
項目17:
前記LAG−3経路阻害剤が、項目13から15のいずれかに記載のLAG−3阻害剤をコードする核酸、好ましくはRNA、より好ましくはmRNAである、又はその断片若しくは変異体である項目1から4のいずれかに記載の組合せ。
項目18:
前記LAG−3経路阻害剤が、マイクロRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、又はアプタマーから任意に選択される拮抗性核酸である項目1から4のいずれかに記載の組合せ。
項目19:
抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA、及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、単離されたRNAである前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目20:
抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA、及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、安定化されたRNAである前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目21:
抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA、及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、修飾RNA配列を含み、前記修飾RNA配列において、
(a)前記RNA配列の少なくとも1つのオープンリーディングフレームのG/C含量が、野生型RNAの対応するコード配列のG/C含量に比較して増加している;及び/又は
(b)前記修飾RNA配列の少なくとも1つのオープンリーディングフレーム内のコドン使用が、ヒトのコドン使用に適合されている;及び/又は
(c)前記コドン適合度指数(CAI)が、前記RNA配列のコード配列において増加又は最大化されており、
前記少なくとも1つの修飾RNA配列によってコードされるアミノ酸配列が、好ましくは、対応する非修飾RNA配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して変化していない前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目22:抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNAにおいて、前記抗原は、1A01_HLA−A/m;1A02;5T4;ACRBP;AFP;AKAP4;アルファ−アクチニン−_4/m;アルファ−メチルアシル−コエンザイム_A_ラセマーゼ;ANDR;ART−4;ARTC1/m;AURKB;B2MG;B3GN5;B4GN1;B7H4;BAGE−1;BASI;BCL−2;bcr/abl;ベータ−カテニン/m;BING−4;BIRC7;BRCA1/m;BY55;カルレティキュリン;CAMEL;CASP−8/m;CASPA;カテプシン_B;カテプシン_L;CD1A;CD1B;CD1C;CD1D;CD1E;CD20;CD22;CD276;CD33;CD3E;CD3Z;CD44_アイソフォーム_1;CD44_アイソフォーム_6;CD4;CD52;CD55;CD56;CD80;CD86;CD8A;CDC27/m;CDE30;CDK4/m;CDKN2A/m;CEA;CEAM6;CH3L2;CLCA2;CML28;CML66;COA−1/m;コアクトシン様_タンパク質;コラーゲン_XXIII;COX−2;CP1B1;CSAG2;CT45A1;CT55;CT−_9/BRD6;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1A;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1B;CTCFL;Cten;サイクリン_B1;サイクリン_D1;cyp−B;DAM−10;DEP1A;E7;EF1A2;EFTUD2/m;EGFR;EGLN3;ELF2/m;EMMPRIN;EpCam;EphA2;EphA3;ErbB3;ERBB4;ERG;ETV6;EWS;EZH2;FABP7;FCGR3A_バージョン_1;FCGR3A_バージョン_2;FGF5;FGFR2;フィブロネクチン;FOS;FOXP3;FUT1;G250;GAGE−1;GAGE−2;GAGE−3;GAGE−4;GAGE−5;GAGE−6;GAGE7b;GAGE−8_(GAGE−2D);GASR;GnT−V;GPC3;GPNMB/m;GRM3;HAGE;ヘプシン;Her2/neu;HLA−A2/m;ホメオボックス_NKX3.1;HOM−TES−85;HPG1;HS71A;HS71B;HST−2;hTERT;iCE;IF2B3;IL10;IL−13Ra2;IL2−RA;IL2−RB;IL2−RG;IL−5;IMP3;ITA5;ITB1;ITB6;カリクレイン−2;カリクレイン−4;KI20A;KIAA0205;KIF2C;KK−LC−1;LDLR;LGMN;LIRB2;LY6K;MAGA5;MAGA8;MAGAB;MAGE−A10;MAGE−A12;MAGE−A1;MAGE−A2;MAGE−A3;MAGE−A4;MAGE−A6;MAGE−A9;MAGE−B10;MAGE−B16;MAGE−B17;MAGE−_B1;MAGE−B2;MAGE−B3;MAGE−B4;MAGE−B5;MAGE−B6;MAGE−C1;MAGE−C2;MAGE−C3;MAGE−D1;MAGE−D2;MAGE−D4;MAGE−_E1;MAGE−E1_(MAGE1);MAGE−E2;MAGE−F1;MAGE−H1;MAGEL2;マンマグロビン_A;MART−1/メラン−A;MART−2;MC1_R;M−CSF;メソテリン;MITF;MMP1_1;MMP7;MUC−1;MUM−1/m;MUM−2/m;MYCN;MYO1A;MYO1B;MYO1C;MYO1D;MYO1E;MYO1F;MYO1G;MYO1H;NA17;NA88−A;Neo−PAP;NFYC/m;NGEP;NPM;NRCAM;NSE;NUF2;NY−ESO−1;OA1;OGT;OS−9;オステオカルシン;オステオポンチン;p53;PAGE−4;PAI−1;PAI−2;PAP;PATE;PAX3;PAX5;PD1L1;PDCD1;PDEF;PECA1;PGCB;PGFRB;Pim−1_−キナーゼ;Pin−1;PLAC1;PMEL;PML;POTEF;POTE;PRAME;PRDX5/m;PRM2;プロステイン;プロテイナーゼ−3;PSA;PSB9;PSCA;PSGR;PSM;PTPRC;RAB8A;RAGE−1;RARA;RASH;RASK;RASN;RGS5;RHAMM/CD168;RHOC;RSSA;RU1;RU2;RUNX1;S−100;SAGE;SART−_1;SART−2;SART−3;SEPR;SERPINB5;SIA7F;SIA8A;SIAT9;SIRT2/m;SOX10;SP17;SPNXA;SPXN3;SSX−1;SSX−2;SSX3;SSX−4;ST1A1;STAG2;STAMP−1;STEAP−1;サバイビン−2B;サバイビン;SYCP1;SYT−SSX−1;SYT−SSX−2;TARP;TCRg;TF2AA;TGFB1;TGFR2;TGM−4;TIE2;TKTL1;TPI/m;TRGV11;TRGV9;TRPC1;TRP−p8;TSG10;TSPY1;TVC_(TRGV3);TX101;チロシナーゼ;TYRP1;TYRP2;UPA;VEGFR1;WT1;及びXAGE1から選択される腫瘍抗原又はその変異体若しくは断片であり、前記少なくとも1つのRNAが、任意にモノシストロン性、ビシストロン性、又はマルチシストロン性である前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目23:
前記組合せが、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、好ましくは6個の複数のエピトープコードRNAを含み、前記エピトープコードRNAが、好ましくはモノシストロン性であり、
a)NY−ESO−1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
d)MAGE−C1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
e)MAGE−C2の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
f)サバイビンの少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び任意に、
g)5T4の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び任意に、
h)MUC−1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体をコードする項目22に記載の組合せ。
項目24:
前記RNAが、mRNAである前記項目のいずれかに記載の組合せ。
項目25:
抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、以下の1以上を含む前記項目のいずれかに記載の組合せ:
(a)少なくとも1つの5’キャップ構造;及び/又は
(b)任意に少なくとも1つの5’−UTR;及び/又は
(c)少なくとも1つの3’−UTR;及び/又は
(d)任意に少なくとも1つのヒストンステムループ;及び
(e)少なくとも1つのポリ(A)配列及び/又はポリ(C)配列。
項目26:
抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、以下から選択される少なくとも1つの担体と複合体化又は会合している前記項目のいずれかに記載の組合せ:
(a)1以上のカチオン性又はポリカチオン性化合物、好ましくはカチオン性又はポリカチオン性ポリマー、プロタミンを含むカチオン性又はポリカチオン性ペプチド又はタンパク質、カチオン性又はポリカチオン性多糖類、及び/又はカチオン性又はポリカチオン性脂質;及び/又は
(b)1以上の脂質(それによって、リポソーム、脂質ナノ粒子、及び/又はリポプレックスを形成する)。
項目27:
前記項目のいずれかに記載の組合せと、薬学的に許容される賦形剤、好ましくは薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
項目28:
薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、更なる抗原、エピトープをコードする更なる核酸、免疫療法剤又は免疫賦活剤、好ましくは免疫賦活性RNA(isRNA)のうちの1以上を更に含む項目27に記載の医薬組成物。
項目29:
前記医薬組成物が、ワクチンである項目27から28のいずれかに記載の医薬組成物。
項目30:
項目1から26のいずれかに記載の組合せ、又は項目27から29のいずれかに記載の医薬組成物を含むことを特徴とするキットオブパーツ。
項目31:
(i)前記項目のいずれかに定義される抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列を含む少なくとも1つのRNAと;
(ii)前記項目のいずれかに定義される少なくとも1つのPD−1経路阻害剤と;
(iii)前記項目のいずれかに定義される少なくとも1つのLAG−3経路阻害剤
とを含む項目30に記載のキットオブパーツ。
項目32:
医薬として使用するための、項目1から26のいずれかに記載の組合せ、項目27から29のいずれかに記載の医薬組成物、又は項目31に記載のキットオブパーツ。
項目33:
ワクチンとして使用するための、項目1から26のいずれかに記載の組合せ、項目27から29のいずれかに記載の医薬組成物、又は項目31に記載のキットオブパーツ。
項目34:
腫瘍若しくは癌の疾患、感染症、アレルギー、又は自己免疫疾患の予防又は治療の方法における使用のための、項目1から26のいずれかに記載の組合せ又は項目32から33のいずれかに記載の使用のための組合せ、項目27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は項目32から33のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は項目31に記載のキットオブパーツ又は項目32から33のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
項目35:
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病、成体;急性リンパ芽球性白血病、小児期;急性骨髄性白血病、成体;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児期;エイズ関連リンパ腫;エイズ関連悪性腫瘍;肛門癌;星状細胞腫、小児小脳;星状細胞腫、小児脳;胆管癌、肝外;膀胱癌;膀胱癌、小児期;骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳幹神経膠腫、小児期;脳腫瘍、成体;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児期;脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児期;脳腫瘍、脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児期;脳腫瘍、上衣腫、小児期;脳腫瘍、髄芽腫、小児期;脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;脳腫瘍、視覚経路及び視床下部神経膠腫、小児期;脳腫瘍、小児期(その他);乳癌;乳癌と妊娠;乳癌、小児期;乳癌、雄性;気管支腺腫/カルチノイド、小児期:カルチノイド腫瘍、小児期;カルチノイド腫瘍、消化管;癌、副腎皮質;癌、膵島細胞;原発不明の癌;中枢神経系リンパ腫、原発性;小脳星細胞腫、小児期;脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児期;子宮頸癌;小児癌;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;腱鞘の明細胞肉腫;大腸癌;結腸直腸癌、小児期;皮膚T細胞リンパ腫;子宮内膜癌;上衣腫、小児期;上皮癌、卵巣;食道癌;食道癌、小児期;ユーイング腫瘍ファミリー;頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管癌;眼癌;眼内黒色腫;眼癌、網膜芽細胞腫;胆嚢癌;胃(胃臓)癌;胃(胃臓)癌、小児期;消化管カルチノイド腫瘍;胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児期;胚細胞腫瘍、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣;妊娠性絨毛性腫瘍;神経膠腫、小児脳幹;神経膠腫、小児視覚経路及び視床下部;有毛細胞白血病;頭頸部癌;肝細胞(肝臓)癌、成体(原発性);肝細胞(肝臓)癌、小児期(原発性);ホジキンリンパ腫、成体;ホジキンリンパ腫、小児期;妊娠中のホジキンリンパ腫;下咽頭癌;視床下部及び視覚経路神経膠腫、小児期;眼内黒色腫;膵島細胞癌(内分泌膵臓);カポジ肉腫;腎臓癌;喉頭癌;喉頭癌、小児期;白血病、急性リンパ芽球性、成体;白血病、急性リンパ芽球性、小児期;白血病、急性骨髄性、成体;白血病、急性骨髄性、小児期;白血病、慢性リンパ球性;白血病、慢性骨髄性;白血病、有毛細胞;口唇癌及び口腔癌;肝癌、成体(原発性);肝癌、小児期(原発性);肺癌、非小細胞;肺癌、小細胞;リンパ芽球性白血病、成体急性;リンパ芽球性白血病、小児期急性;リンパ球性白血病、慢性;リンパ腫、エイズ−関連;リンパ腫、中枢神経系(原発性);リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン、成体;リンパ腫、ホジキン、小児期;リンパ腫、妊娠中のホジキン;リンパ腫、非ホジキン、成体;リンパ腫、非ホジキン、小児期;リンパ腫、妊娠中の非ホジキン;リンパ腫、原発性中枢神経系;マクログロブリン血症、ワルデンストレーム雄性乳癌;悪性中皮腫、成体;悪性中皮腫、小児期;悪性胸腺腫;髄芽腫、小児期;黒色腫;黒色腫、眼内;メルケル細胞癌;中皮腫、悪性;原発不明の転移性扁平上皮頸部癌;多発性内分泌腫瘍症候群、小児期;多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄性白血病、慢性;骨髄性白血病、小児期急性;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性障害、慢性;鼻腔及び副鼻腔癌;上咽頭癌;上咽頭癌、小児期;神経芽細胞腫;神経線維腫;非ホジキンリンパ腫、成体;非ホジキンリンパ腫、小児期;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺癌;口腔癌、小児期;口腔及び口唇癌;中咽頭癌;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣癌、小児期;卵巣上皮癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵癌;膵癌、小児期;膵癌、膵島細胞;副鼻腔及び鼻腔癌;副甲状腺癌;陰茎癌;褐色細胞腫;松果体及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;下垂体腫瘍;形質細胞新生物/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠と乳癌;妊娠とホジキンリンパ腫;妊娠と非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝癌、成体;原発性肝癌、小児期;前立腺癌;直腸癌;腎細胞(腎臓)癌;腎細胞癌、小児期;腎盂と尿管、移行上皮癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児期;唾液腺癌;唾液腺癌、小児期;肉腫、ユーイング腫瘍ファミリー;肉腫、カポジ;肉腫(骨肉腫)/骨の悪性線維性組織球腫;肉腫、横紋筋肉腫、小児期;肉腫、軟組織、成体;肉腫、軟組織、小児期;セザリー症候群;皮膚癌;皮膚癌、小児期;皮膚癌(黒色腫);皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺癌;小腸癌、軟部組織肉腫、成体;軟部肉腫、小児期;原発不明の扁平上皮頸部癌、転移性;胃臓(胃)癌;胃臓(胃)癌、小児期;テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;T細胞リンパ腫、皮膚;精巣癌;胸腺腫、小児期;胸腺腫、悪性;甲状腺癌;甲状腺癌、小児期;腎盂及び尿管の移行上皮癌;絨毛性腫瘍、妊娠中;小児期の原発不明癌;異常な小児癌;尿管及び腎盂、移行上皮癌;尿道癌;子宮肉腫;膣癌;視覚経路と視床下部神経膠腫、小児期;外陰癌;ワルデンストレームのマクログロブリン血症;及びウィルムス腫瘍から選択される項目1から26のいずれかに記載の組合せ又は項目32から34のいずれかに記載の使用のための組合せ、項目27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は項目32から34のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は項目31に記載のキットオブパーツ又は項目32から34のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
項目36:
前記感染症が、アシネトバクター感染症、アフリカ睡眠病(アフリカトリパノソーマ症)、AIDS(後天性免疫不全症候群)、アメーバ症、アナプラズマ病、炭疽、虫垂炎、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、水虫、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣炎(BV)、バクテロイデス(Bacteroides)属感染症、バランチジウム症、バイリスアスカリス(Baylisascaris)属感染症、ビルハルツ住血吸虫症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、バランチジウム症、ボリビア出血熱、ボレリア感染症(ボレリア症)、ボツリヌス症(及び乳児ボツリヌス症)、ウシ条虫、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症(ノロウイルス及びサポウイルス)、カンピロバクター症、カンジダ症(カンジダ病)、イヌ条虫感染症、ネコひっかき病、シャガス病(アメリカトリパノソーマ症)、軟性下疳、水痘、クラミジア感染症、トラコーマクラミジア感染症、肺炎クラミジア感染症、コレラ、クロモブラストミコーシス、鼠径リンパ肉芽腫、肝ジストマ症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス真菌症、風邪、コロラドダニ熱(CTF)、感冒(急性ウイルス性鼻咽頭炎;急性鼻感冒)、尖圭コンジローム、結膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、クリミア−コンゴ出血熱(CCHF)、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症(CLM)、皮膚リーシュマニア症、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、皮膚糸状菌症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、鼠径リンパ肉芽腫症、メジナ虫症、初夏髄膜脳炎(FSME)、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、ぎょう虫症(ぎょう虫感染症)、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染性単核球症、伝染性紅斑(第五病)、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症(FFI)、第五病、フィラリア症、魚中毒(シグアテラ)、魚類条虫、流行性感冒、ウェルシュ菌による食中毒、キツネ条虫、自由生活アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、ジアルジア鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病(HFMD)、ハンタウイルス肺症候群(HPS)、ピロリ菌感染症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、腎症候性出血熱(HFRS)、ヘニパウイルス感染症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、I型単純ヘルペス、II型単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒストプラスマ症、凹窩いぼ(Hollow warts)、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア・エウィンギイ症、ヒト顆粒球アナプラズマ症(HGA)、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、日本脳炎、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ランブル鞭毛虫症(ジアルジア鞭毛虫症)、ラッサ熱、在郷軍人病(レジオネラ病、ポンティアック熱)、リーシュマニア症、らい病、レプトスピラ症、シラミ、リステリア症、ライムボレリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症(象皮病)、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ病(MHF)、マールブルグウイルス、麻疹、類鼻疽(ホイットモア病)、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、小条虫、流産(前立腺炎症)、伝染性軟属腫(MC)、単核細胞症、耳下腺炎、発疹熱(地方性発疹チフス)、足菌腫、マイコプラズマ・ホミニス、マイコプラスマ肺炎、ハエウジ病、おむつ皮膚炎、新生児結膜炎(新生児眼炎)、新生児敗血症(絨毛羊膜炎)、ノカルジア症、水癌、ノーウォークウイルス感染症、オンコセルカ症(河川盲目症)、骨髄炎、中耳炎、パラコクシジオイドミコーシス(南アメリカブラストミセス症)、肺吸虫症、パラチフス、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症(アタマジラミ)、コロモジラミ寄生症(コロモジラミ)、ケジラミ寄生症(ケジラミ)、骨盤腹膜炎(PID)、百日咳、ファイファー腺熱、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎(PCP)、肺炎、ポリオ(小児跛行)、小児麻痺、ブタ条虫、プレボテラ属(Prevotella)感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎(PAM)、進行性多病巣性白質脳障害、偽性クループ、オウム病、Q熱、野兎熱、狂犬病、鼡咬熱、ライター症候群、RSウイルス感染症(RSV)、リノスポリジウム症、鼻炎ウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘、リフトバレー熱(RVF)、ロッキー山紅斑熱(RMSF)、ロタウイルス感染症、風疹、パラチフス菌(Salmonella paratyphus)、チフス菌(Salmonella typhus)、サルモネラ症、SARS(重症急性呼吸器症候群)、疥癬、猩紅熱 住血吸虫症(ビルハルツ住血吸虫症)、ツツガムシ病、敗血症、シゲラ症(細菌性赤痢)、帯状ヘルペス、天然痘(痘瘡)、軟性下疳、スポロトリクス症、ブドウ球菌性食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、梅毒、条虫症、破傷風、三日熱、ダニ媒介脳炎、須毛白癬(床屋かゆみ症)、頭部白癬(頭部の白癬)、体部白癬(体部の白癬)、股部白癬(いんきん)、手白癬(手部の白癬)、黒色輪癬、足部白癬(水虫)、爪白癬(爪真菌症)、黒なまず(癜風)、トキソカラ症(眼幼虫移行症(OLM)及び内臓幼虫移行症(VLM))、トキソプラスマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症(鞭虫感染症)、トリッパー(Tripper)、トリパノソーマ症(睡眠病)、ツツガムシ病、結核、野兎病、発疹チフス、発疹チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、膣炎、異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD、nvCJD)、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、内臓リーシュマニア症、いぼ、西ナイル熱、西部ウマ脳炎、白色砂毛症(須毛白癬)、百日咳、酵母斑(Yeast fungus spots)、黄熱病、偽結核エルジニア菌感染症、エルジニア症、及び接合真菌症から選択される項目1から21及び23から26のいずれかに記載の組合せ又は項目32から34のいずれかに記載の使用のための組合せ、項目27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は項目32から34のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は項目31に記載のキットオブパーツ又は項目32から34のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
項目37:
更に、少なくとも1つのアジュバントを含む、項目1から26のいずれかに記載の組合せ又は項目32から36のいずれかに記載の使用のための組合せ、項目27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は項目32から36のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は項目31に記載のキットオブパーツ又は項目32から36のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
項目38:
前記使用が、前記RNA、前記PD−1経路阻害剤、及び前記LAG−3経路阻害剤を、それを必要とする被験体に順次又は同時に投与することを含む項目32から37のいずれかに記載の使用のための組合せ、医薬組成物、又はキットオブパーツ。
項目39:
前記RNA、前記PD−1経路阻害剤、及び前記LAG−3経路阻害剤が、それを必要とする被験体に異なる投与経路を介して投与される項目32から38のいずれかに記載の使用のための組合せ、医薬組成物、又はキットオブパーツ。
項目40:
前記項目のいずれかに定義されるRNAと組み合わせて治療に使用するための、前記項目のいずれかに定義されるPD−1経路阻害剤及び/又はLAG−3経路阻害剤。
項目41:
前記項目のいずれかに定義されるPD−1経路阻害剤及びLAG−3経路阻害剤と組み合わせて治療に使用するための、前記項目のいずれかに記載のRNA。
項目42:
前記項目のいずれかに記載の組合せ、医薬組成物、又はキットオブパーツの治療的に有効な量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌、感染症、自己免疫疾患、又はアレルギーを治療又は予防する方法。
以下に、本発明の様々な実施形態及び態様を説明する具体例を提示する。しかし、本発明は、本明細書に記載する特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように与えられるものである。しかし、本発明は、例示される実施形態によって範囲が限定されるものではなく、前記実施形態は、本発明の1つの態様を説明することのみを意図し、機能的に等価な方法は、本発明の範囲内である。実際、本明細書に記載するものに加えて本発明の様々な変形例は、前述の記載、添付図面、及び以下の実施例から当業者に容易に明らかになる。全てのかかる変形例は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
1.1 DNA及びmRNA構築物の調製
本実施例では、セキショクヤケイオボアルブミンmRNA(R1710)をコードするDNA配列を調製し、その後のインビトロ転写反応に使用した。
実施例1にしたがって調製したそれぞれのDNAプラスミドを、T7ポリメラーゼを用いてインビトロで転写した。続いて、PureMessenger(登録商標)(CureVac、Tubingen、Germany)を用いてmRNAを精製した。
mRNAにプロタミンを(1:2)(w/w)(アジュバント成分)の割合で添加することによって、mRNA R1710をプロタミンと複合体化させた。10分間インキュベートした後、抗原提供RNAとして使用したのと同じ量の遊離mRNA R1710を添加した。
二重免疫チェックポイント阻害と組み合わせたRNAワクチン接種の有効性を分析するために、C57BL/6マウスに、マウス1頭当たり3×105個のE.G7−OVAリンパ腫細胞(PBS中の容量100μl)を皮下移植した。E.G7−OVAは、セキショクヤケイオボアルブミン(OVA)を安定的に発現するマウスT細胞リンパ腫細胞株である。
ノギスを用いて腫瘍サイズを3次元で測定することによって腫瘍増殖をモニターした。ノギスを用いて腫瘍サイズを3次元で測定することによって腫瘍増殖測定をモニターした。以下の式にしたがって体積を計算した。
腫瘍増殖の間、マウスを腫瘍苦痛スコアリングシート(行動の観察並びに腫瘍の外観及びサイズ)によって健康状態について日常的に評価した。マウス及び/又は腫瘍の異常な行動又は状態が観察された場合、これを記録し、スコアを安楽死の根拠として使用する。
RNAワクチンによって誘導された抗腫瘍応答は、PD−1及びLAG−3免疫チェックポイント阻害との組合せによって有意に増強された。PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、又はそれらの組合せによるEG.7−OVA腫瘍担持マウスの治療は、二重のPD−1及びLAG−3チェックポイント阻害とRNAワクチンとを併用した場合と比較して、誘導した腫瘍増殖低下は有意に少なかった。更に、PD−1及びLAG−3遮断とRNAワクチンとの併用治療は、大部分の処置動物において完全な腫瘍根絶を誘導したが、PD−1及びLAG−3チェックポイントの阻害のみで処置されたマウスでは完全な腫瘍寛解は起こらなかった。RNAワクチンとPD−1及びLAG−3遮断との組合せのみが、非特異的RNAワクチン、単一チェックポイント阻害剤、更には特異的RNAワクチンの単独処置と比較して、生存率の有意な上昇を誘導した。
Claims (42)
- (i)抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列を含む少なくとも1つのRNAと、
(ii)少なくとも1つのPD−1経路阻害剤と、
(iii)少なくとも1つのLAG−3経路阻害剤と
を含むこと特徴とする組合せ。 - 前記PD−1経路阻害剤及び/又は前記LAG−3経路阻害剤が、抗体若しくは前記抗体をコードする核酸、タンパク質若しくは前記タンパク質をコードする核酸、ペプチド若しくは前記ペプチドをコードする核酸、拮抗性核酸、及び有機低分子から選択される請求項1に記載の組合せ。
- (a)前記PD−1経路阻害剤が、競合的又は非競合的PD−1アンタゴニストである、及び/又は
(b)前記LAG−3経路阻害剤が、競合的又は非競合的LAG−3アンタゴニストである請求項1から2のいずれかに記載の組合せ。 - (a)前記PD−1経路阻害剤が、PD−1、PD−L1、及び/又はPD−L2に結合する、及び/又は
(b)前記LAG−3経路阻害剤が、LAG−3及び/又はMHC−IIに結合する請求項1から3のいずれかに記載の組合せ。 - 前記PD−1経路阻害剤が、抗体又はその変異体、断片、若しくは誘導体、特に、その抗原結合変異体、断片、若しくは誘導体、又は前記抗体をコードする核酸又はその変異体、断片、若しくは誘導体である請求項1から4のいずれかに記載の組合せ。
- 前記PD−1経路阻害剤が、ニボルマブ;ペンブロリズマブ;ピジリズマブ;BGB−A317;MEDI0680;PDR001;REGN2810;TSR−042;AGEN−2034;AM−0001;BGB−108;BI−754091;CBT−501;ENUM−003;ENUM−388D4;IBI−308;JNJ−63723283;JS−001;JTX−4014;JY−034;MCLA−134;PF−06801591;STIA−1110;244C8及び388D4から選択される抗PD1抗体;BMS−936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アヴェルマブ、KD033、STI−A1014、MCLA−145、及びSP142から選択される抗PDL1抗体;又はrHIgM12B7から選択される抗PDL2抗体である請求項5に記載の組合せ。
- 前記PD−1経路阻害剤が、融合タンパク質及び可溶性受容体から任意に選択される拮抗性結合タンパク質、又は融合タンパク質及び可溶性受容体から任意に選択される拮抗性結合タンパク質をコードする核酸である請求項1から4のいずれかに記載の組合せ。
- 前記融合タンパク質が、(i)PD−L1リガンド又はそのドメイン、断片、若しくは変異体、及び/又は(ii)PD−L2リガンド又はそのドメイン、断片、若しくは変異体、任意に(iii)Fc免疫グロブリンから任意に選択される更なる実体を含む請求項7に記載の組合せ。
- 前記融合タンパク質が、AMP−224である請求項8に記載の組合せ。
- 前記可溶性受容体が、可溶性PD−1受容体又はその断片若しくは変異体である請求項7に記載の組合せ。
- 前記PD−1経路阻害剤が、請求項7から11のいずれかに記載のPD−1経路阻害剤をコードする核酸、好ましくはRNA、より好ましくはmRNAである、又はその断片若しくは変異体である請求項1から5のいずれかに記載の組合せ。
- 前記PD−1経路阻害剤が、マイクロRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、又はアプタマーから任意に選択される拮抗性核酸である請求項1から4のいずれかに記載の組合せ。
- 前記LAG−3経路阻害剤が、抗体又はその変異体、断片、若しくは誘導体、特に、その抗原結合変異体、断片、若しくは誘導体、又は抗体又はその変異体、断片、若しくは誘導体、特に、その抗原結合変異体、断片、若しくは誘導体をコードする核酸である請求項1から4のいずれかに記載の組合せ。
- 前記抗体が、BMS−986016、LAG525、GSK2831781、BI−754111、ENUM−006、FS−18、IMP−701、IMP−731、TRL−7117、及びTSR−033から選択される抗LAG−3抗体である請求項13に記載の組合せ。
- 前記抗体が、MGD−013及びSym−016から任意に選択される、LAG−3並びにPD−1、PD−L1、及び/又はPD−L2の少なくとも1つに特異的に結合する多重特異性抗体、好ましくは二重特異性抗体又は三重特異性抗体である請求項5及び/又は13に記載の組合せ。
- 前記LAG−3経路阻害剤が、拮抗結合タンパク質又は拮抗結合タンパク質をコードする核酸である請求項1から4のいずれかに記載の組合せ。
- 前記LAG−3経路阻害剤が、請求項13から15のいずれかに記載のLAG−3阻害剤をコードする核酸、好ましくはRNA、より好ましくはmRNAである、又はその断片若しくは変異体である請求項1から4のいずれかに記載の組合せ。
- 前記LAG−3経路阻害剤が、マイクロRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、又はアプタマーから任意に選択される拮抗性核酸である請求項1から4のいずれかに記載の組合せ。
- 抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA、及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、単離されたRNAである請求項1から18のいずれかに記載の組合せ。
- 抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA、及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、安定化されたRNAである請求項1から19のいずれかに記載の組合せ。
- 抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA、及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、修飾RNA配列を含み、前記修飾RNA配列において、
(a)前記RNA配列の少なくとも1つのオープンリーディングフレームのG/C含量が、野生型RNAの対応するコード配列のG/C含量に比較して増加している;及び/又は
(b)前記修飾RNA配列の少なくとも1つのオープンリーディングフレーム内のコドン使用が、ヒトのコドン使用に適合されている;及び/又は
(c)前記コドン適合度指数(CAI)が、前記RNA配列のコード配列において増加又は最大化されており、
前記少なくとも1つの修飾RNA配列によってコードされるアミノ酸配列が、好ましくは、対応する非修飾RNA配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して変化しない請求項1から20のいずれかに記載の組合せ。 - 抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNAにおいて、前記抗原は、1A01_HLA−A/m;1A02;5T4;ACRBP;AFP;AKAP4;アルファ−アクチニン−_4/m;アルファ−メチルアシル−コエンザイム_A_ラセマーゼ;ANDR;ART−4;ARTC1/m;AURKB;B2MG;B3GN5;B4GN1;B7H4;BAGE−1;BASI;BCL−2;bcr/abl;ベータ−カテニン/m;BING−4;BIRC7;BRCA1/m;BY55;カルレティキュリン;CAMEL;CASP−8/m;CASPA;カテプシン_B;カテプシン_L;CD1A;CD1B;CD1C;CD1D;CD1E;CD20;CD22;CD276;CD33;CD3E;CD3Z;CD44_アイソフォーム_1;CD44_アイソフォーム_6;CD4;CD52;CD55;CD56;CD80;CD86;CD8A;CDC27/m;CDE30;CDK4/m;CDKN2A/m;CEA;CEAM6;CH3L2;CLCA2;CML28;CML66;COA−1/m;コアクトシン様_タンパク質;コラーゲン_XXIII;COX−2;CP1B1;CSAG2;CT45A1;CT55;CT−_9/BRD6;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1A;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1B;CTCFL;Cten;サイクリン_B1;サイクリン_D1;cyp−B;DAM−10;DEP1A;E7;EF1A2;EFTUD2/m;EGFR;EGLN3;ELF2/m;EMMPRIN;EpCam;EphA2;EphA3;ErbB3;ERBB4;ERG;ETV6;EWS;EZH2;FABP7;FCGR3A_バージョン_1;FCGR3A_バージョン_2;FGF5;FGFR2;フィブロネクチン;FOS;FOXP3;FUT1;G250;GAGE−1;GAGE−2;GAGE−3;GAGE−4;GAGE−5;GAGE−6;GAGE7b;GAGE−8_(GAGE−2D);GASR;GnT−V;GPC3;GPNMB/m;GRM3;HAGE;ヘプシン;Her2/neu;HLA−A2/m;ホメオボックス_NKX3.1;HOM−TES−85;HPG1;HS71A;HS71B;HST−2;hTERT;iCE;IF2B3;IL10;IL−13Ra2;IL2−RA;IL2−RB;IL2−RG;IL−5;IMP3;ITA5;ITB1;ITB6;カリクレイン−2;カリクレイン−4;KI20A;KIAA0205;KIF2C;KK−LC−1;LDLR;LGMN;LIRB2;LY6K;MAGA5;MAGA8;MAGAB;MAGE−A10;MAGE−A12;MAGE−A1;MAGE−A2;MAGE−A3;MAGE−A4;MAGE−A6;MAGE−A9;MAGE−B10;MAGE−B16;MAGE−B17;MAGE−_B1;MAGE−B2;MAGE−B3;MAGE−B4;MAGE−B5;MAGE−B6;MAGE−C1;MAGE−C2;MAGE−C3;MAGE−D1;MAGE−D2;MAGE−D4;MAGE−_E1;MAGE−E1_(MAGE1);MAGE−E2;MAGE−F1;MAGE−H1;MAGEL2;マンマグロビン_A;MART−1/メラン−A;MART−2;MC1_R;M−CSF;メソテリン;MITF;MMP1_1;MMP7;MUC−1;MUM−1/m;MUM−2/m;MYCN;MYO1A;MYO1B;MYO1C;MYO1D;MYO1E;MYO1F;MYO1G;MYO1H;NA17;NA88−A;Neo−PAP;NFYC/m;NGEP;NPM;NRCAM;NSE;NUF2;NY−ESO−1;OA1;OGT;OS−9;オステオカルシン;オステオポンチン;p53;PAGE−4;PAI−1;PAI−2;PAP;PATE;PAX3;PAX5;PD1L1;PDCD1;PDEF;PECA1;PGCB;PGFRB;Pim−1_−キナーゼ;Pin−1;PLAC1;PMEL;PML;POTEF;POTE;PRAME;PRDX5/m;PRM2;プロステイン;プロテイナーゼ−3;PSA;PSB9;PSCA;PSGR;PSM;PTPRC;RAB8A;RAGE−1;RARA;RASH;RASK;RASN;RGS5;RHAMM/CD168;RHOC;RSSA;RU1;RU2;RUNX1;S−100;SAGE;SART−_1;SART−2;SART−3;SEPR;SERPINB5;SIA7F;SIA8A;SIAT9;SIRT2/m;SOX10;SP17;SPNXA;SPXN3;SSX−1;SSX−2;SSX3;SSX−4;ST1A1;STAG2;STAMP−1;STEAP−1;サバイビン−2B;サバイビン;SYCP1;SYT−SSX−1;SYT−SSX−2;TARP;TCRg;TF2AA;TGFB1;TGFR2;TGM−4;TIE2;TKTL1;TPI/m;TRGV11;TRGV9;TRPC1;TRP−p8;TSG10;TSPY1;TVC_(TRGV3);TX101;チロシナーゼ;TYRP1;TYRP2;UPA;VEGFR1;WT1;及びXAGE1から選択される腫瘍抗原又はその変異体若しくは断片であり、前記少なくとも1つのRNAが、任意にモノシストロン性、ビシストロン性、又はマルチシストロン性である請求項1から22のいずれかに記載の組合せ。
- 前記組合せが、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、好ましくは6個の複数のエピトープコードRNAを含み、前記エピトープコードRNAが、好ましくはモノシストロン性であり、
a)NY−ESO−1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
d)MAGE−C1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
e)MAGE−C2の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び
f)サバイビンの少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び任意に、
g)5T4の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体;及び任意に、
h)MUC−1の少なくとも1つのエピトープ、又はその断片、変異体、若しくは誘導体をコードする請求項22に記載の組合せ。 - 前記RNAが、mRNAである請求項1から23のいずれかに記載の組合せ。
- 抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、以下の1以上を含む請求項1から24のいずれかに記載の組合せ:
(a)少なくとも1つの5’キャップ構造;及び/又は
(b)任意に少なくとも1つの5’−UTR;及び/又は
(c)少なくとも1つの3’−UTR;及び/又は
(d)任意に少なくとも1つのヒストンステムループ;及び
(e)少なくとも1つのポリ(A)配列及び/又はポリ(C)配列。 - 抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする前記RNA、及び/又はPD−1経路阻害剤をコードする前記RNA及び/又はLAG−3経路阻害剤をコードする前記RNAが、以下から選択される少なくとも1つの担体と複合体化又は会合している請求項1から25のいずれかに記載の組合せ:
(a)1以上のカチオン性又はポリカチオン性化合物、好ましくはカチオン性又はポリカチオン性ポリマー、プロタミンを含むカチオン性又はポリカチオン性ペプチド又はタンパク質、カチオン性又はポリカチオン性多糖類、及び/又はカチオン性又はポリカチオン性脂質;及び/又は
(b)1以上の脂質(それによって、リポソーム、脂質ナノ粒子、及び/又はリポプレックスを形成する)。 - 請求項1から26のいずれかに記載の組合せと、薬学的に許容される賦形剤、好ましくは薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、更なる抗原、エピトープをコードする更なる核酸、免疫療法剤又は免疫賦活剤、好ましくは免疫賦活性RNA(isRNA)のうちの1以上を更に含む請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ワクチンである請求項27から28のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1から26のいずれかに記載の組合せ、又は請求項27から29のいずれかに記載の医薬組成物を含むことを特徴とするキットオブパーツ。
- (i)請求項1から30のいずれかに定義される抗原の少なくとも1つのエピトープをコードする少なくとも1つのコード配列を含む少なくとも1つのRNAと;
(ii)請求項1から30のいずれかに定義される少なくとも1つのPD−1経路阻害剤と;
(iii)請求項1から30のいずれかに定義される少なくとも1つのLAG−3経路阻害剤
とを含む請求項30に記載のキットオブパーツ。 - 医薬として使用するための、請求項1から26のいずれかに記載の組合せ、請求項27から29のいずれかに記載の医薬組成物、又は請求項31に記載のキットオブパーツ。
- ワクチンとして使用するための、請求項1から26のいずれかに記載の組合せ、請求項27から29のいずれかに記載の医薬組成物、又は請求項31に記載のキットオブパーツ。
- 腫瘍若しくは癌の疾患、感染症、アレルギー、又は自己免疫疾患の予防又は治療の方法における使用のための、請求項1から26のいずれかに記載の組合せ又は請求項32から33のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は請求項32から33のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は請求項31に記載のキットオブパーツ又は請求項32から33のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
- 前記癌が、急性リンパ芽球性白血病、成体;急性リンパ芽球性白血病、小児期;急性骨髄性白血病、成体;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児期;エイズ関連リンパ腫;エイズ関連悪性腫瘍;肛門癌;星状細胞腫、小児小脳;星状細胞腫、小児脳;胆管癌、肝外;膀胱癌;膀胱癌、小児期;骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳幹神経膠腫、小児期;脳腫瘍、成体;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児期;脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児期;脳腫瘍、脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児期;脳腫瘍、上衣腫、小児期;脳腫瘍、髄芽腫、小児期;脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;脳腫瘍、視覚経路及び視床下部神経膠腫、小児期;脳腫瘍、小児期(その他);乳癌;乳癌と妊娠;乳癌、小児期;乳癌、雄性;気管支腺腫/カルチノイド、小児期:カルチノイド腫瘍、小児期;カルチノイド腫瘍、消化管;癌、副腎皮質;癌、膵島細胞;原発不明の癌;中枢神経系リンパ腫、原発性;小脳星細胞腫、小児期;脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児期;子宮頸癌;小児癌;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;腱鞘の明細胞肉腫;大腸癌;結腸直腸癌、小児期;皮膚T細胞リンパ腫;子宮内膜癌;上衣腫、小児期;上皮癌、卵巣;食道癌;食道癌、小児期;ユーイング腫瘍ファミリー;頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管癌;眼癌;眼内黒色腫;眼癌、網膜芽細胞腫;胆嚢癌;胃(胃臓)癌;胃(胃臓)癌、小児期;消化管カルチノイド腫瘍;胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児期;胚細胞腫瘍、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣;妊娠性絨毛性腫瘍;神経膠腫、小児脳幹;神経膠腫、小児視覚経路及び視床下部;有毛細胞白血病;頭頸部癌;肝細胞(肝臓)癌、成体(原発性);肝細胞(肝臓)癌、小児期(原発性);ホジキンリンパ腫、成体;ホジキンリンパ腫、小児期;妊娠中のホジキンリンパ腫;下咽頭癌;視床下部及び視覚経路神経膠腫、小児期;眼内黒色腫;膵島細胞癌(内分泌膵臓);カポジ肉腫;腎臓癌;喉頭癌;喉頭癌、小児期;白血病、急性リンパ芽球性、成体;白血病、急性リンパ芽球性、小児期;白血病、急性骨髄性、成体;白血病、急性骨髄性、小児期;白血病、慢性リンパ球性;白血病、慢性骨髄性;白血病、有毛細胞;口唇癌及び口腔癌;肝癌、成体(原発性);肝癌、小児期(原発性);肺癌、非小細胞;肺癌、小細胞;リンパ芽球性白血病、成体急性;リンパ芽球性白血病、小児期急性;リンパ球性白血病、慢性;リンパ腫、エイズ−関連;リンパ腫、中枢神経系(原発性);リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン、成体;リンパ腫、ホジキン、小児期;リンパ腫、妊娠中のホジキン;リンパ腫、非ホジキン、成体;リンパ腫、非ホジキン、小児期;リンパ腫、妊娠中の非ホジキン;リンパ腫、原発性中枢神経系;マクログロブリン血症、ワルデンストレーム雄性乳癌;悪性中皮腫、成体;悪性中皮腫、小児期;悪性胸腺腫;髄芽腫、小児期;黒色腫;黒色腫、眼内;メルケル細胞癌;中皮腫、悪性;原発不明の転移性扁平上皮頸部癌;多発性内分泌腫瘍症候群、小児期;多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄性白血病、慢性;骨髄性白血病、小児期急性;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性障害、慢性;鼻腔及び副鼻腔癌;上咽頭癌;上咽頭癌、小児期;神経芽細胞腫;神経線維腫;非ホジキンリンパ腫、成体;非ホジキンリンパ腫、小児期;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺癌;口腔癌、小児期;口腔及び口唇癌;中咽頭癌;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣癌、小児期;卵巣上皮癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵癌;膵癌、小児期;膵癌、膵島細胞;副鼻腔及び鼻腔癌;副甲状腺癌;陰茎癌;褐色細胞腫;松果体及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;下垂体腫瘍;形質細胞新生物/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠と乳癌;妊娠とホジキンリンパ腫;妊娠と非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝癌、成体;原発性肝癌、小児期;前立腺癌;直腸癌;腎細胞(腎臓)癌;腎細胞癌、小児期;腎盂と尿管、移行上皮癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児期;唾液腺癌;唾液腺癌、小児期;肉腫、ユーイング腫瘍ファミリー;肉腫、カポジ;肉腫(骨肉腫)/骨の悪性線維性組織球腫;肉腫、横紋筋肉腫、小児期;肉腫、軟組織、成体;肉腫、軟組織、小児期;セザリー症候群;皮膚癌;皮膚癌、小児期;皮膚癌(黒色腫);皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺癌;小腸癌、軟部組織肉腫、成体;軟部肉腫、小児期;原発不明の扁平上皮頸部癌、転移性;胃臓(胃)癌;胃臓(胃)癌、小児期;テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;T細胞リンパ腫、皮膚;精巣癌;胸腺腫、小児期;胸腺腫、悪性;甲状腺癌;甲状腺癌、小児期;腎盂及び尿管の移行上皮癌;絨毛性腫瘍、妊娠中;小児期の原発不明癌;異常な小児癌;尿管及び腎盂、移行上皮癌;尿道癌;子宮肉腫;膣癌;視覚経路と視床下部神経膠腫、小児期;外陰癌;ワルデンストレームのマクログロブリン血症;及びウィルムス腫瘍から選択される請求項1から26のいずれかに記載の組合せ又は請求項32から34のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は請求項32から34のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は請求項31に記載のキットオブパーツ又は請求項32から34のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
- 前記感染症が、アシネトバクター感染症、アフリカ睡眠病(アフリカトリパノソーマ症)、AIDS(後天性免疫不全症候群)、アメーバ症、アナプラズマ病、炭疽、虫垂炎、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、水虫、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣炎(BV)、バクテロイデス(Bacteroides)属感染症、バランチジウム症、バイリスアスカリス(Baylisascaris)属感染症、ビルハルツ住血吸虫症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、バランチジウム症、ボリビア出血熱、ボレリア感染症(ボレリア症)、ボツリヌス症(及び乳児ボツリヌス症)、ウシ条虫、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症(ノロウイルス及びサポウイルス)、カンピロバクター症、カンジダ症(カンジダ病)、イヌ条虫感染症、ネコひっかき病、シャガス病(アメリカトリパノソーマ症)、軟性下疳、水痘、クラミジア感染症、トラコーマクラミジア感染症、肺炎クラミジア感染症、コレラ、クロモブラストミコーシス、鼠径リンパ肉芽腫、肝ジストマ症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス真菌症、風邪、コロラドダニ熱(CTF)、感冒(急性ウイルス性鼻咽頭炎;急性鼻感冒)、尖圭コンジローム、結膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、クリミア−コンゴ出血熱(CCHF)、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症(CLM)、皮膚リーシュマニア症、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、皮膚糸状菌症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、鼠径リンパ肉芽腫症、メジナ虫症、初夏髄膜脳炎(FSME)、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、ぎょう虫症(ぎょう虫感染症)、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染性単核球症、伝染性紅斑(第五病)、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症(FFI)、第五病、フィラリア症、魚中毒(シグアテラ)、魚類条虫、流行性感冒、ウェルシュ菌による食中毒、キツネ条虫、自由生活アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、ジアルジア鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病(HFMD)、ハンタウイルス肺症候群(HPS)、ピロリ菌感染症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、腎症候性出血熱(HFRS)、ヘニパウイルス感染症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、I型単純ヘルペス、II型単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒストプラスマ症、凹窩いぼ(Hollow warts)、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア・エウィンギイ症、ヒト顆粒球アナプラズマ症(HGA)、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、日本脳炎、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ランブル鞭毛虫症(ジアルジア鞭毛虫症)、ラッサ熱、在郷軍人病(レジオネラ病、ポンティアック熱)、リーシュマニア症、らい病、レプトスピラ症、シラミ、リステリア症、ライムボレリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症(象皮病)、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ病(MHF)、マールブルグウイルス、麻疹、類鼻疽(ホイットモア病)、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、小条虫、流産(前立腺炎症)、伝染性軟属腫(MC)、単核細胞症、耳下腺炎、発疹熱(地方性発疹チフス)、足菌腫、マイコプラズマ・ホミニス、マイコプラスマ肺炎、ハエウジ病、おむつ皮膚炎、新生児結膜炎(新生児眼炎)、新生児敗血症(絨毛羊膜炎)、ノカルジア症、水癌、ノーウォークウイルス感染症、オンコセルカ症(河川盲目症)、骨髄炎、中耳炎、パラコクシジオイドミコーシス(南アメリカブラストミセス症)、肺吸虫症、パラチフス、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症(アタマジラミ)、コロモジラミ寄生症(コロモジラミ)、ケジラミ寄生症(ケジラミ)、骨盤腹膜炎(PID)、百日咳、ファイファー腺熱、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎(PCP)、肺炎、ポリオ(小児跛行)、小児麻痺、ブタ条虫、プレボテラ属(Prevotella)感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎(PAM)、進行性多病巣性白質脳障害、偽性クループ、オウム病、Q熱、野兎熱、狂犬病、鼡咬熱、ライター症候群、RSウイルス感染症(RSV)、リノスポリジウム症、鼻炎ウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘、リフトバレー熱(RVF)、ロッキー山紅斑熱(RMSF)、ロタウイルス感染症、風疹、パラチフス菌(Salmonella paratyphus)、チフス菌(Salmonella typhus)、サルモネラ症、SARS(重症急性呼吸器症候群)、疥癬、猩紅熱 住血吸虫症(ビルハルツ住血吸虫症)、ツツガムシ病、敗血症、シゲラ症(細菌性赤痢)、帯状ヘルペス、天然痘(痘瘡)、軟性下疳、スポロトリクス症、ブドウ球菌性食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、梅毒、条虫症、破傷風、三日熱、ダニ媒介脳炎、須毛白癬(床屋かゆみ症)、頭部白癬(頭部の白癬)、体部白癬(体部の白癬)、股部白癬(いんきん)、手白癬(手部の白癬)、黒色輪癬、足部白癬(水虫)、爪白癬(爪真菌症)、黒なまず(癜風)、トキソカラ症(眼幼虫移行症(OLM)及び内臓幼虫移行症(VLM))、トキソプラスマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症(鞭虫感染症)、トリッパー(Tripper)、トリパノソーマ症(睡眠病)、ツツガムシ病、結核、野兎病、発疹チフス、発疹チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、膣炎、異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD、nvCJD)、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、内臓リーシュマニア症、いぼ、西ナイル熱、西部ウマ脳炎、白色砂毛症(須毛白癬)、百日咳、酵母斑(Yeast fungus spots)、黄熱病、偽結核エルジニア菌感染症、エルジニア症、及び接合真菌症から選択される請求項1から21及び23から26のいずれかに記載の組合せ又は請求項32から34のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は請求項32から34のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は請求項31に記載のキットオブパーツ又は請求項32から34のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
- 更に、少なくとも1つのアジュバントを含む、請求項1から26のいずれかに記載の組合せ又は請求項32から36のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項27から29のいずれかに記載の医薬組成物又は請求項32から36のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、又は請求項31に記載のキットオブパーツ又は請求項32から36のいずれかに記載の使用のためのキットオブパーツ。
- 前記使用が、前記RNA、前記PD−1経路阻害剤、及び前記LAG−3経路阻害剤を、それを必要とする被験体に順次又は同時に投与することを含む請求項32から37のいずれかに記載の使用のための組合せ、医薬組成物、又はキットオブパーツ。
- 前記RNA、前記PD−1経路阻害剤、及び前記LAG−3経路阻害剤が、それを必要とする被験体に異なる投与経路を介して投与される請求項32から38のいずれかに記載の使用のための組合せ、医薬組成物、又はキットオブパーツ。
- 請求項1から39のいずれかに定義されるRNAと組み合わせて治療に使用するための、請求項1から39のいずれかに定義されるPD−1経路阻害剤及び/又はLAG−3経路阻害剤。
- 請求項1から40のいずれかに定義されるPD−1経路阻害剤及びLAG−3経路阻害剤と組み合わせて治療に使用するための、請求項1から40のいずれかに記載のRNA。
- 請求項1から41のいずれかに記載の組合せ、医薬組成物、又はキットオブパーツの治療的に有効な量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌、感染症、自己免疫疾患、又はアレルギーを治療又は予防する方法。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
RU2750584C1 (ru) * | 2020-10-14 | 2021-06-29 | Антон Николаевич Горячев | Модифицированный антисмысловой олигонуклеотид против вируса SARS-CoV-2 |
Families Citing this family (39)
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---|---|---|---|---|
KR102134056B1 (ko) * | 2013-02-22 | 2020-07-15 | 큐어백 아게 | Pd―1 경로의 억제 및 백신접종의 조합물 |
BR112016003361A2 (pt) | 2013-08-21 | 2017-11-21 | Curevac Ag | vacina do vírus sincicial respiratório (rsv) |
EP3230458B1 (en) | 2014-12-12 | 2020-02-19 | CureVac AG | Artificial nucleic acid molecules for improved protein expression |
DK3294885T3 (da) | 2015-05-08 | 2020-08-10 | Curevac Real Estate Gmbh | Fremgangsmåde til at fremstille rna |
US10760070B2 (en) | 2015-05-29 | 2020-09-01 | Curevac Real Estate Gmbh | Method for producing and purifying RNA, comprising at least one step of tangential flow filtration |
WO2017081110A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Curevac Ag | Rotavirus vaccines |
EP3701963A1 (en) | 2015-12-22 | 2020-09-02 | CureVac AG | Method for producing rna molecule compositions |
US11723967B2 (en) | 2016-02-17 | 2023-08-15 | CureVac SE | Zika virus vaccine |
US11920174B2 (en) | 2016-03-03 | 2024-03-05 | CureVac SE | RNA analysis by total hydrolysis and quantification of released nucleosides |
MA46529A (fr) | 2016-10-11 | 2019-08-21 | Agenus Inc | Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation |
US11279923B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-03-22 | Curevac Ag | Method for purifying RNA |
EP3558355A2 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | CureVac AG | Henipavirus vaccine |
WO2018115527A2 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Curevac Ag | Mers coronavirus vaccine |
SG10202110491PA (en) | 2017-03-24 | 2021-11-29 | Curevac Ag | Nucleic acids encoding crispr-associated proteins and uses thereof |
US11602557B2 (en) | 2017-08-22 | 2023-03-14 | Cure Vac SE | Bunyavirales vaccine |
RU2020117848A (ru) | 2017-11-08 | 2021-12-08 | Куревак Аг | Адаптиция последовательности phk |
US11931406B2 (en) | 2017-12-13 | 2024-03-19 | CureVac SE | Flavivirus vaccine |
CN111511928A (zh) | 2017-12-21 | 2020-08-07 | 库瑞瓦格股份公司 | 偶联到单一支持物或标签的线性双链dna和用于制备所述线性双链dna的方法 |
CN111100846A (zh) * | 2018-10-26 | 2020-05-05 | 上海元宋生物技术有限公司 | 表达pd-1结合蛋白的溶瘤病毒及其应用 |
TW202043256A (zh) | 2019-01-10 | 2020-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 前列腺新抗原及其用途 |
US11672851B2 (en) * | 2019-12-02 | 2023-06-13 | Riken | NY-ESO-1-containing artificial adjuvant vector cell for use in treatment of cancer |
CN111041025B (zh) | 2019-12-17 | 2021-06-18 | 深圳市瑞吉生物科技有限公司 | 基于结合N-乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子及其制备方法 |
US20230055235A1 (en) * | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Interoligo Corporation. | Anti-cancer immunotherapeutic composition for treating cancer |
CN111154765B (zh) * | 2019-12-30 | 2023-08-01 | 广西医科大学 | T细胞免疫检查点pd-1的适配体筛选、鉴定方法及抗肿瘤应用 |
US20230183740A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-06-15 | Solid Biosciences Inc. | Viral vector for combination therapy |
CN111228477B (zh) * | 2020-01-21 | 2021-06-04 | 武汉大学 | 用于高响应性抗肿瘤免疫疗法的hpv疫苗改性材料及其制备方法 |
US11576966B2 (en) | 2020-02-04 | 2023-02-14 | CureVac SE | Coronavirus vaccine |
US11241493B2 (en) | 2020-02-04 | 2022-02-08 | Curevac Ag | Coronavirus vaccine |
US20230346700A1 (en) * | 2020-02-19 | 2023-11-02 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Multilamellar RNA Nanoparticles and Methods of Sensitizing Tumors to Treatment with Immune Checkpoint Inhibitors |
CN111744019B (zh) * | 2020-07-01 | 2023-08-04 | 深圳瑞吉生物科技有限公司 | 基于甘露糖的mRNA靶向递送系统及其应用 |
EP4175967A2 (en) | 2020-07-02 | 2023-05-10 | Life Technologies Corporation | Trinucleotide cap analogs, preparation and uses thereof |
CN112245575A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-22 | 上海杏禾医疗科技有限公司 | 含支化聚合物和mRNA的核壳结构的抗肿瘤疫苗及其用途 |
CN112481289B (zh) * | 2020-12-04 | 2023-06-27 | 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 | 一种转录环状rna的重组核酸分子及其在蛋白表达中的应用 |
MX2023007574A (es) | 2020-12-22 | 2023-09-29 | CureVac SE | "vacuna de arn contra variantes de sars-cov-2. |
CN113274491B (zh) * | 2021-04-30 | 2024-04-30 | 广州源博医药科技有限公司 | 一种用于猪流行性腹泻的rna疫苗及其构建方法 |
CN113288871B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-09-16 | 华中科技大学 | 用于调控表观遗传与免疫检查点的药物组合物脂质体制剂 |
CN113736742B (zh) * | 2021-09-08 | 2023-07-21 | 河南省医药科学研究院 | Prtn3基因作为肿瘤免疫治疗中激活细胞毒性免疫细胞靶点的应用 |
EP4245764A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | RemAb Therapeutics SL | New carbohydrate derivatives as mimetics of blood group a and b antigens |
CN115590962A (zh) * | 2022-06-28 | 2023-01-13 | 温州医科大学附属第二医院(温州医科大学附属育英儿童医院)(Cn) | 一种circ3302抑制剂在制备抑制川崎病EndMT进展的药物中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514097A (ja) * | 2013-02-22 | 2016-05-19 | キュアバック アーゲー | ワクチン接種とpd−1経路の阻害との組み合わせ |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
WO1992001813A1 (en) | 1990-07-25 | 1992-02-06 | Syngene, Inc. | Circular extension for generating multiple nucleic acid complements |
US5773244A (en) | 1993-05-19 | 1998-06-30 | Regents Of The University Of California | Methods of making circular RNA |
US5534499A (en) | 1994-05-19 | 1996-07-09 | The University Of British Columbia | Lipophilic drug derivatives for use in liposomes |
US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US6320017B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
US6210931B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-04-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Ribozyme-mediated synthesis of circular RNA |
ES2356934T3 (es) | 2001-06-05 | 2011-04-14 | Curevac Gmbh | ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL. |
DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
WO2009046738A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
EP2224912B1 (en) | 2008-01-02 | 2016-05-11 | TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
JP5475753B2 (ja) | 2008-04-15 | 2014-04-16 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | 核酸送達用の脂質製剤 |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
US9139554B2 (en) | 2008-10-09 | 2015-09-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
WO2010048536A2 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing lipids |
WO2010053572A2 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
NO2355851T3 (ja) | 2008-11-10 | 2018-09-01 | ||
WO2010087791A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Utc Power Corporation | Distributively cooled, integrated water-gas shift reactor and vaporizer |
AU2010208035B2 (en) | 2009-01-29 | 2016-06-23 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved lipid formulation for the delivery of nucleic acids |
SG10201911942UA (en) | 2009-05-05 | 2020-02-27 | Muthiah Manoharan | Lipid compositions |
CN102625696B (zh) | 2009-06-10 | 2015-06-03 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 改进的脂质制剂 |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
CN104997634A (zh) | 2010-04-09 | 2015-10-28 | 帕西拉制药有限公司 | 用于配制大直径合成膜囊泡的方法 |
CA2800401C (en) | 2010-06-03 | 2020-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
EP2590626B1 (en) | 2010-07-06 | 2015-10-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Liposomes with lipids having an advantageous pka-value for rna delivery |
CN108042799A (zh) | 2010-07-06 | 2018-05-18 | 诺华股份有限公司 | 阳离子水包油乳液 |
US8968746B2 (en) | 2010-07-30 | 2015-03-03 | Curevac Gmbh | Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
SI4008357T1 (sl) | 2010-08-31 | 2023-04-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Mali liposomi za dostavo imunogen-kodirajoče RNA |
HRP20221533T1 (hr) | 2010-08-31 | 2023-02-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pegilirani liposomi za isporuku rna koja kodira imunogen |
CN103384515B (zh) | 2010-08-31 | 2017-02-15 | 诺华有限公司 | 适用于脂质体递送编码蛋白质的rna的脂质 |
WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
WO2013120498A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen |
WO2013120500A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen |
KR20140139101A (ko) | 2012-03-27 | 2014-12-04 | 큐어백 게엠바하 | 5''top utr을 포함하는 인공 핵산 분자 |
AU2014310932B2 (en) | 2013-08-21 | 2019-06-06 | CureVac SE | Composition and vaccine for treating lung cancer |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
KR20230008255A (ko) * | 2013-09-20 | 2023-01-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물 |
KR102459599B1 (ko) | 2014-06-10 | 2022-10-26 | 큐어백 리얼 이스테이트 게엠베하 | Rna생산을 증진하는 방법 및 수단 |
HUE060907T2 (hu) | 2014-06-25 | 2023-04-28 | Acuitas Therapeutics Inc | Új lipidek és lipid nanorészecske formulációk nukleinsavak bevitelére |
TWI693232B (zh) * | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
EP3169335B8 (en) | 2014-07-16 | 2019-10-09 | ModernaTX, Inc. | Circular polynucleotides |
BR112017009835A2 (pt) | 2014-12-30 | 2017-12-26 | Curevac Ag | moléculas de ácido nucleico artificiais |
WO2016118724A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
WO2016118725A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
CN107567497A (zh) | 2015-04-17 | 2018-01-09 | 库瑞瓦格股份公司 | Rna的冻干 |
DK3294885T3 (da) | 2015-05-08 | 2020-08-10 | Curevac Real Estate Gmbh | Fremgangsmåde til at fremstille rna |
CN104987421A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-10-21 | 北京比洋生物技术有限公司 | 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白 |
SG11201708540VA (en) | 2015-05-20 | 2017-12-28 | Curevac Ag | Dry powder composition comprising long-chain rna |
CN107530448A (zh) | 2015-05-20 | 2018-01-02 | 库瑞瓦格股份公司 | 包含长链rna的干粉组合物 |
US10760070B2 (en) | 2015-05-29 | 2020-09-01 | Curevac Real Estate Gmbh | Method for producing and purifying RNA, comprising at least one step of tangential flow filtration |
MA42543A (fr) * | 2015-07-30 | 2018-06-06 | Modernatx Inc | Arn épitope peptidiques concatémériques |
EP3331901A1 (en) * | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1 |
US20180237786A1 (en) | 2015-08-28 | 2018-08-23 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
JP6921833B2 (ja) | 2015-10-22 | 2021-08-18 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | ヒトサイトメガロウイルスワクチン |
EP3365007A4 (en) | 2015-10-22 | 2019-07-03 | ModernaTX, Inc. | VACCINE AGAINST BROAD SPECTRUM INFLUENZA VIRUS |
MD3386484T2 (ro) | 2015-12-10 | 2022-11-30 | Modernatx Inc | Compoziții și metode de livrare a unor agenți terapeutici |
EP3701963A1 (en) | 2015-12-22 | 2020-09-02 | CureVac AG | Method for producing rna molecule compositions |
ES2913626T3 (es) | 2015-12-22 | 2022-06-03 | Modernatx Inc | Compuestos y composiciones para la administración intracelular de agentes |
US11248223B2 (en) | 2015-12-23 | 2022-02-15 | Curevac Ag | Method of RNA in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof |
EP3445392A1 (en) | 2016-04-22 | 2019-02-27 | CureVac AG | Rna encoding a tumor antigen |
-
2018
- 2018-03-16 EP EP18710886.5A patent/EP3595715A1/en active Pending
- 2018-03-16 CA CA3050614A patent/CA3050614A1/en active Pending
- 2018-03-16 CN CN201880015304.1A patent/CN110392577A/zh active Pending
- 2018-03-16 US US16/494,422 patent/US20200085944A1/en active Pending
- 2018-03-16 JP JP2019550823A patent/JP2020514370A/ja active Pending
- 2018-03-16 WO PCT/EP2018/056774 patent/WO2018167320A1/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514097A (ja) * | 2013-02-22 | 2016-05-19 | キュアバック アーゲー | ワクチン接種とpd−1経路の阻害との組み合わせ |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FOTIN-MLECZEK, M. ET AL.: "Highly potent mRNA based cancer vaccines represent an attractive platform for combination therapies", THE JOURNAL OF GENE MEDICINE, vol. 14, no. 6, JPN6022008056, 2012, pages 428 - 439, XP002719717, ISSN: 0004909832, DOI: 10.1002/jgm.2605 * |
GODING, S. R. ET AL.: "Restoring immune function of tumor-specific CD4+ T cells during recurrence of melanoma", JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 190, no. 9, JPN6022008055, 2013, pages 4899 - 4909, XP055145038, ISSN: 0004909833, DOI: 10.4049/jimmunol.1300271 * |
SHARMA, P. ET AL.: "Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy", CELL, vol. 168, no. 4, JPN6022045400, 9 February 2017 (2017-02-09), pages 707 - 723, XP029935389, ISSN: 0005113223, DOI: 10.1016/j.cell.2017.01.017 * |
WOO, S. R. ET AL.: "Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumor", CANCER RESEARCH, vol. 72, no. 4, JPN6022008054, 2012, pages 917 - 927, XP055431013, ISSN: 0005113222, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1620 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2750584C1 (ru) * | 2020-10-14 | 2021-06-29 | Антон Николаевич Горячев | Модифицированный антисмысловой олигонуклеотид против вируса SARS-CoV-2 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200085944A1 (en) | 2020-03-19 |
CN110392577A (zh) | 2019-10-29 |
CA3050614A1 (en) | 2018-09-20 |
WO2018167320A1 (en) | 2018-09-20 |
EP3595715A1 (en) | 2020-01-22 |
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---|---|---|
JP2020514370A (ja) | 組合せ抗癌療法のためのrnaワクチン及び免疫チェックポイント阻害剤 | |
US11865084B2 (en) | MERS coronavirus vaccine | |
US20220396796A1 (en) | Rna for cancer therapy | |
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US20230312713A1 (en) | In vivo targeting of T cells for mRNA therapeutics | |
RU2774677C2 (ru) | Рнк для терапии рака |
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