ES2356934T3 - ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL. - Google Patents

ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL. Download PDF

Info

Publication number
ES2356934T3
ES2356934T3 ES07015835T ES07015835T ES2356934T3 ES 2356934 T3 ES2356934 T3 ES 2356934T3 ES 07015835 T ES07015835 T ES 07015835T ES 07015835 T ES07015835 T ES 07015835T ES 2356934 T3 ES2356934 T3 ES 2356934T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
modified mrna
mrna
stitemp
case
sequence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES07015835T
Other languages
English (en)
Inventor
Florian VON DER MüLBE
Steve Pascolo
Ingmar Hoerr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curevac SE
Original Assignee
Curevac AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7687266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2356934(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Curevac AG filed Critical Curevac AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2356934T3 publication Critical patent/ES2356934T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A61K38/1735—Mucins, e.g. human intestinal mucin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001103—Receptors for growth factors
    • A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
    • A61K39/001153—Wilms tumor 1 [WT1]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001154—Enzymes
    • A61K39/001156—Tyrosinase and tyrosinase related proteinases [TRP-1 or TRP-2]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001186—MAGE
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001188—NY-ESO
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001189—PRAME
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/00119—Melanoma antigens
    • A61K39/001191—Melan-A/MART
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/00119—Melanoma antigens
    • A61K39/001192—Glycoprotein 100 [Gp100]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
    • A61K39/001194—Prostate specific antigen [PSA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001196—Fusion proteins originating from gene translocation in cancer cells
    • A61K39/001197—Breakpoint cluster region-abelson tyrosine kinase [BCR-ABL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
    • A61K39/0258—Escherichia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A61K47/6455—Polycationic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. for complexing nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0083—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the administration regime
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
    • C07K14/245—Escherichia (G)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4727—Mucins, e.g. human intestinal mucin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/67—General methods for enhancing the expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/50—Mutagenesis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/14011—Filoviridae
    • C12N2760/14111—Ebolavirus, e.g. Zaire ebolavirus
    • C12N2760/14122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/14011—Filoviridae
    • C12N2760/14111—Ebolavirus, e.g. Zaire ebolavirus
    • C12N2760/14134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16071—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)

Abstract

ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido viral antígeno, caracterizado porque el contenido de G/C del campo del ARNm modificado que codifica el péptido o polipéptido es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o polipéptido, y la secuencia del aminoácido codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje.

Description

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado por modificaciones de secuencia en el campo traducido y optimizado para la traducción. La composición farmacéutica según la invención es especialmente adecuada como vacuna contra enfermedades infecciosas virales. Además, se describe 5 un procedimiento para la determinación de modificaciones de secuencia que sirven para la estabilización y la optimización de la traducción de ARNm.
La terapia genética y la vacunación genética son procedimientos médicos moleculares cuya aplicación en la terapia y la prevención de enfermedades tendrá considerables efectos sobre la práctica médica. Ambos procedimientos se basan en la introducción de ácidos nucleicos en células o en tejidos del paciente, así como en el subsiguiente 10 procesamiento de la información codificada por los ácidos nucleicos introducidos, es decir la expresión de los polipéptidos deseados.
El método habitual de los procedimientos existentes hasta la fecha en la terapia genética y la vacunación genética es la utilización de ADN para introducir la información genética requerida en la célula. En este contexto se han desarrollado diferentes procedimientos para la introducción de ADN en células, por ejemplo transfección de fosfato 15 cálcico, transfección de polipreno, fusión de protoplastos, electroporación, microinyección y lipofección, donde especialmente la lipofección resultó ser un procedimiento adecuado.
Otro procedimiento que se ha propuesto especialmente en procedimientos de vacunación genética es la utilización de virus de ADN como vehículos para el ADN. Tales virus tienen la ventaja de que, debido a sus características infecciosas, se puede conseguir un coeficiente de transfección muy alto. Los virus utilizados se modifican 20 genéticamente de manera que, en la célula transfectada, no se forman partículas infecciosas activas. Sin embargo, a pesar de esta medida de precaución, no se puede excluir un cierto riesgo de propagación incontrolada de los genes tanto de efecto terapéutico genético como virales debido a posibles incidencias en la recombinación.
Normalmente, el ADN introducido en la célula se integra en cierta medida en el genoma de la célula transfectada. Por un lado, este fenómeno puede tener un efecto deseado, ya que se puede conseguir así una actividad 25 de larga duración del ADN introducido. Por otro lado, la integración en el genoma trae consigo un considerable riesgo en la terapia genética. Así, por ejemplo, se puede producir una inserción del ADN incorporado en un gen intacto, lo que representa una mutación que obstaculiza la función del gen endógeno o, incluso, la anula por completo. Debido a tales incidencias de integración, se pueden anular, por un lado, sistemas enzimáticos vitales para la célula y, por otro lado, también existe el peligro de una transformación de la célula así modificada en un estado de degeneración si, por la 30 integración del ADN extraño, se modifica un gen decisivo para la regulación del crecimiento celular. Por esta razón, cuando se emplean virus de ADN como agentes terapéuticos genéticos y vacunas no se puede excluir un cierto riesgo de formación de cáncer. En este contexto también se ha de tener en cuenta que para la expresión efectiva de los genes introducidos en la célula, los vehículos de ADN correspondientes, también contienen un fuerte promotor, por ejemplo el promotor de CMV viral. La integración de tales promotores en el genoma de la célula tratada puede conducir a 35 modificaciones no deseadas de la regulación de la expresión genética en la célula.
Otra desventaja de la utilización del ADN como agente terapéutico genético y vacuna es la inducción de anticuerpos anti ADN patógenos en el paciente, provocando una reacción inmunológica posiblemente letal.
Al contrario que con el ADN, la utilización de ARN como agente terapéutico genético o vacuna se puede considerar considerablemente más segura. Especialmente, el ARN no presenta el peligro de integrarse de forma estable 40 en el genoma de la célula transfectada. Además, no son necesarias secuencias virales como promotores para una transcripción efectiva. Adicionalmente, el ARN se desintegra in vivo de forma considerablemente más sencilla. Quizás debido al período de semidesintegración relativamente corto del ARN frente al ADN en el sistema sanguíneo, no se han detectado hasta la fecha anticuerpos de anti ARN. Por esta razón, el ARN puede considerarse la mejor opción de molécula para procedimientos de terapia médica molecular. 45
No obstante, los procedimientos médicos que se basan en sistemas de expresión de ARN todavía requieren, antes de una aplicación más amplia, la solución de algunos problemas básicos. Uno de los problemas de utilizar ARN es la transferencia segura, eficiente específicamente en cuanto a la célula o el tejido, del ácido nucleico. Debido a que el ARN normalmente es muy inestable en forma de solución, por los procedimientos tradicionales que se utilizan para el ADN, hasta la fecha el ARN no ha podido utilizarse o se ha utilizado con escasa eficacia como agente terapéutico o 50 vacuna.
En cuanto a la inestabilidad son responsables enzimas de desintegración de ARN, las denominadas RNasas (ribonuleasas). Incluso las impurezas más pequeñas de ribonucleasas bastan para desintegrar por completo el ARN en solución. La desintegración natural del ARNm en el citoplasma celular está sujeta a una regulación muy fina. En este contexto, se conocen diversos mecanismos. Así, para un ARNm funcional tiene una importancia decisiva la estructura 55 terminal. En el extremo 5' se encuentra la llamada estructura "cap" (caperuza) (un nucleótido de guanosina modificado) y en el extremo 3' una secuencia de hasta 100 nucleótidos de adenosina (la llamada cola poli A). A través de estas estructuras se reconoce el ARN como ARNm y se regula la desintegración. Además, existen otros procesos que
estabilizan o desestabilizan el ARN. Muchos de estos procesos todavía no son conocidos, sin embargo, con frecuencia parece decisiva para ello una interacción entre el ARN y las proteínas. Por ejemplo, se describió recientemente un "mRNA-Surveillance-System" (sistema de control de ARNm) (Hellerin y Parker, Amun. Rev. Genet. 1999, 33: 229 a 260) en el que se conocen, debido a determinadas interacciones de proteínas de "feedback" (retroalimentación) en el citosol, ARNm incompletos o "nonsense" (sin sentido) a los que se proporciona acceso para la desintegración, donde una parte 5 principal de este proceso la llevan a cabo exonucleasas.
En la técnica actual se han propuesto algunas medidas para aumentar la estabilidad del ARN y, por ello, hacer posible su utilización como sustancia terapéutica genética o vacuna de ARN.
En la EP-A-1083232 se propone para la solución del problema arriba enunciado de la inestabilidad del ARN ex vivo un procedimiento para la introducción de ARN, especialmente ARNm, en células y organismos en los que el ARN 10 existe en forma de un complejo con una proteína o un péptido catiónico.
La WO 99/14346 describe otros procedimientos para la estabilización de ARNm. Especialmente se proponen modificaciones de ARNm que estabilizan las especies de ARNm frente a la desintegración por las RNasas. Tales modificaciones afectan, por un lado, a la estabilización por modificaciones de secuencia, especialmente reducción del contenido de C y/o U mediante la eliminación o sustitución de bases. Por otro lado, se proponen modificaciones 15 químicas, especialmente la utilización de análogos de nucleótidos, así como grupos de bloqueo de 5' y 3', una mayor longitud de la cola de poli-A, así como la formación de complejos de ARNm con medios de estabilización y combinaciones de las medidas indicadas.
En las patentes de Estados Unidos US 5.580.859 y US 6.214.804 se describen, entre otros dentro del marco de la "terapia genética transitoria" (TGT), vacunas y sustancias terapéuticas de ARNm. Se describen diferentes medidas 20 para aumentar la eficacia de la traducción y la estabilidad del ARNm, medidas que se refieren, sobre todo, a regiones de secuencias no traducidas.
Bieler y Wagner (en: Schleef (Eds.), Plasmids for Therapy and Vaccination, capítulo 9, páginas 147 a 168, Wiley-VCH, Weinheim, 2001) informan sobre la utilización de genes sintéticos en conexión con métodos terapéuticos genéticos utilizando vacunas de ADN y vectores lentivirales. Se describe la construcción de un gen gag sintético 25 derivado de VIH-1 en el que los codones se modificaron frente a la secuencia de tipo salvaje (utilización alternativa de codones, "codon usage") de manera que correspondían a la utilización de codones que se puede encontrar en genes altamente expresados de mamíferos. Así se reduce especialmente el contenido de A/T frente a la secuencia de tipo salvaje. En particular, los autores observaron un mayor coeficiente de expresión del gen gag sintético en las células transfectadas. Además, se observó en ratones una mayor formación de anticuerpos contra la proteína gag en el caso de 30 ratones inmunizados con el constructo de ADN sintético y también una mayor liberación de citoquinas in vitro con células transfectadas del bazo de ratones. Finalmente, pudo observarse la inducción de una reacción inmunológica citotóxica en ratones inmunizados con el plásmido de expresión gag. Los autores de este artículo atribuyen las mejores características de esta vacuna de ADN esencialmente a una modificación del transporte núcleo-citoplasmático del ARNm expresado de la vacuna de ADN, modificación provocada por la utilización optimizada de codones. Por el 35 contrario, los autores consideran que el efecto de la utilización modificada de codones en la eficacia de traducción es pequeño.
El objetivo de la presente invención consiste, por tanto, en proporcionar un nuevo sistema para la vacunación genética que suprima las desventajas relacionadas con las características de las vacunas de ADN y aumente la efectividad de las sustancias terapéuticas basadas en especies de ARN. 40
Este objetivo se alcanza en las formas de realización caracterizadas en las reivindicaciones de la presente invención.
En particular, se propone un ARNm modificado así como una composición farmacéutica que contiene al menos un ARNm modificado de este tipo junto con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible, donde el ARNm modificado codifica como mínimo un péptido o polipéptido viral antígeno, donde la secuencia del ARNm, especialmente 45 en el campo que codifica como mínimo un péptido o polipéptido, muestra, frente al ARNm del tipo salvaje, las siguientes modificaciones, que pueden existir bien alternativamente o bien en combinación.
Por un lado, el contenido de G/C del campo que codifica el péptido o el polipéptido del ARNm modificado es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica tal péptido o polipéptido, pewrmaneciendo la secuencia del aminoácido codificada sin modificación frente al tipo salvaje. 50
Esta modificación se basa en el hecho de que, para una traducción eficiente de un ARNm, el desarrollo de la secuencia del campo del ARNm a traducir es esencial. Aquí juegan un papel importante la composición y la secuencia de los diferentes nucleótidos. Especialmente, las secuencias con un mayor contenido de G(guanosina)/C(citosina) son más estables que las secuencias con un mayor contenido de A(adenosina)/U(uracilo). Por tanto, se varían los codones frente al ARNm del tipo salvaje según la invención manteniendo la secuencia traducida del aminoácido, de forma que 55 contienen una mayor cantidad de nucleótidos G/C. Debido a que varios codones codifican uno y el mismo aminoácido (degeneración del código genético), es posible determinar los codones más favorables para la estabilidad (utilización alternativa de codones, "codon usage").
Dependiendo del aminoácido a codificar por el ARNm modificado son factibles diferentes posibilidades para la modificación de la secuencia de ARNm frente a la secuencia de tipo salvaje. En el caso de aminoácidos, codificados por codones que contienen exclusivamente nucleótidos G ó C, no es necesaria ninguna modificación del codón. Así, los codones para Pro (CCC ó CCG), Arg (CGC ó CGG), Ala (GCC ó GCG) y Gly (GGC ó GGG) no requieren ninguna modificación, ya que no existen ni A ni U. 5
En los siguientes casos se modifican los codones que contienen nucleótidos de A y/o U mediante la sustitución por otros codones que codifican los mismos aminoácidos pero no contienen ningún A y/o U. Ejemplos son:
- los codones para Pro pueden modificarse de CCU ó CCA a CCC ó CCG;
- los codones para Arg pueden modificarse de CGU ó CGA ó AGA ó AGG a CGC ó CGG;
- los codones para Ala pueden modificarse de GCU ó GCA a GCC ó GCG; 10
- los codones para Gly pueden modificarse de GGU ó GGA a GGC ó GGG.
Aunque, en otros casos, los nucleótidos A o U no pueden eliminarse de los codones, sin embargo es posible reducir el contenido de A y U mediante la utilización de codones que contienen menos nucleótidos A y/o U. Por ejemplo:
- Los codones para Phe pueden modificarse de UUU a UUC;
- los codones para Leu pueden modificarse de UUA, CUU ó CUA a CUC ó CUG; 15
- los codones para Ser pueden modificarse de UCU ó UCA ó AGU a UCC, UCG ó AGC;
- el codón para Tyr puede modificarse de UAU a UAC;
- el codón de parada UAA puede modificarse en UAG ó UGA;
- el codón para Cys puede modificarse de UGU a UGC;
- el codón His puede modificarse de CAU a CAC; 20
- el codón para Gln puede modificarse de CAA a CAG;
- los codones para Ile pueden modificarse de AUU ó AUA a AUC;
- los codones para Thr pueden modificarse de ACU ó ACA a ACC ó ACG;
- el codón para Asn puede modificarse de AAU a AAC;
- el codón para Lys puede modificarse de AAA a AAG; 25
- los codones para Val pueden modificarse de GUU ó GUA a GUC ó GUG;
- el codón para Asp puede modificarse de GAU a GAC;
- el codón para Glu puede modificarse de GAA a GAG.
En el caso de los codones para Met (AUG) y Trp (UGG), por el contrario, no existe ninguna posibilidad de modificación de la secuencia. 30
Las sustituciones arriba indicadas pueden utilizarse naturalmente por separado, pero también en todas las combinaciones posibles para aumentar el contenido de G/C del ARNm modificado frente a la secuencia original. Así, por ejemplo, se pueden modificar todos los codones para Thr que se presentan en la secuencia (del tipo salvaje) original a ACC (o ACG). De preferencia, sin embargo, se utilizan combinaciones de las posibilidades anteriores de sustitución, por ejemplo: 35
Sustitución de todos los codones que codifican Thr en la secuencia original por ACC (ó ACG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ser por UCC (ó UCG ó AGC);
sustitución de todos los codones que codifican Ile en la secuencia original por AUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Lys por AAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Tyr por UAC; 40
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Arg por CGC (ó CGG);
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gly por GGC (ó GGG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Asn por AAC;
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de 5 todos los codones que codifican originalmente Phe por UUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Cys por UCG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Leu por CUG (ó CUC) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gln por CAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Pro por CCC (ó CCG);
etc. 10
Preferentemente el contenido de G/C del campo del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido se incrementa en como mínimo un 7 %, con especial preferencia en como mínimo un 15%, en particular en como mínimo un 20% el contenido de G/C del campo codificado del ARNm del tipo salvaje que codifica el polipéptido.
En este contexto es especialmente preferente aumentar al máximo el contenido de G/C del ARNm modificado, especialmente en el campo que codifica al menos un péptido o un polipéptido, en comparación con la secuencia del tipo 15 salvaje.
La otra modificación según invención del ARNm contenido en la composición farmacéutica caracterizada en la presente invención se basa en el conocimiento de que la eficacia de traducción también queda determinada por una frecuencia diferente en la presencia de los ARNt en las células. Por tanto, cuando en una secuencia de ARN existen en mayor cantidad los llamados codones "raros", el ARNm correspondiente se traduce claramente peor que en caso de los 20 ARNt relativamente "frecuente" para los que existen codones de codificación.
Así, según la invención, en el ARNm modificado (incluido en la composición farmacéutica), el campo que codifica el péptido o el polipéptido, se modifica frente al correspondiente campo del ARNm de tipo salvaje de tal forma que al menos un codón de la secuencia del tipo salvaje que codifica un ARNt relativamente raro en la célula se cambia por un codón que codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula que lleva el mismo aminoácido que el ARNt 25 relativamente raro.
Gracias a esta modificación se modifican las secuencias de ARN de manera que se intercalan codones para los cuales están disponibles ARNt's frecuentes.
Es conocido cuáles son los ARNt que se presentan con relativa frecuencia en la célula y cuáles son aquellos que, frente a éstos, son relativamente raros por el técnico en la materia; véase por ejemplo Akashi, Curr. Opin. Genet. 30 Dev. 2001, 11(6): 660-666.
Mediante esta modificación se pueden cambiar según la invención todos los codones de la secuencia de tipo salvaje que codifican un ARNt relativamente raro en la célula, por, en cada caso, un codón que codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula que lleva, en cada caso, el mismo aminoácido que el ARNt relativamente raro.
Según la invención tiene especial preferencia vincular el contenido de G/C secuencial, especialmente al 35 máximo, incrementado según la invención en el ARNm modificado con los codones "frecuentes" sin modificar la secuencia del aminoácido del péptido o el polipéptido (uno o varios) codificado por el campo de codificación del ARNm. Esta forma de realización preferente proporciona un ARNm traducido y estabilizado de manera especialmente eficiente, por ejemplo para la composición farmacéutica según la invención.
En las secuencia de ARNm eucariótico existen elementos de secuencia desestabilizadores (DSE) en los que se 40 enlazan proteínas de señal que regulan la desintegración enzimática del ARNm in vivo. Por esta razón, para una mayor estabilización del ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica según ala invención, se realizan, en caso dado, para el campo de codificación de al menos un péptido o un polipéptido, una o varias modificaciones frente al correspondiente campo del ARNm del tipo salvaje de manera que se incluya ningún elemento de secuencia desestabilizadora. Naturalmente, según la invención también es preferente eliminar del ARNm los DSE eventualmente 45 presentes en los campos no traducidos (UTR de 3' y/ó 5').
Tales secuencias desestabilizadoras son, por ejemplo, secuencias ricas en AU ("AURES") presentes en segmentos UTR 3' de múltiples ARNm inestables (Caput y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1986, 83: 1670 a 1674). Las moléculas de ARN incluidas en la composición farmacéutica según la invención, se modifican, por tanto y preferentemente, de tal forma frente al ARNm del tipo salvaje que no contienen ninguna de tales secuencias 50 desestabilizadoras. Esto es aplicable también para tales motivos de secuencia que son reconocidos por posibles endonucleasas, por ejemplo la secuencia GAACAAG incluida en el segmento 3' UTR del gen que codifica el receptor de transferina (Binder y col., EMBO J. 1994, 13: 1969 a 1980). Preferentemente también estos motivos de secuencia se eliminan en el ARNm modificado de la composición farmacéutica según la invención.
El técnico en la materia conoce diferentes procedimientos adecuados para la sustitución de codones en el ARNm modificado según la invención. En el caso de campos de codificación más cortos (que codifican péptidos de efecto biológico o antigénos) se puede sintetizar, por ejemplo, todo el ARNm de forma química utilizando técnicas estándar.
Preferentemente, sin embargo se introducen sustituciones de bases utilizando una matriz de ADN para la 5 producción del ARNm modificado con ayuda de técnicas de mutagénesis precisa usuales; Maniatis y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3ª edición, Cold Spring Harbor, NY, 2001.
Por tanto, en este procedimiento se transcribe in vitro una correspondiente molécula de ADN para la producción del ARNm. Esta matriz de ADN tiene un promotor adecuado, por ejemplo un promotor de T7 ó SP6, para la transcripción in vitro, al que siguen la secuencia de nucleótidos deseada para el ARNm a producir y una señal de parada 10 para la transcripción in vitro. Según la invención, se produce la molécula del ADN que constituye la matriz del constructo del ARN a producir mediante crecimiento fermentativo y sdubsiguiente aislamiento como parte de un plásmido replicable en bacterias. Como plásmidos adecuados para la presente invención se pueden nombrar, por ejemplo, los plásmidos pT7Ts (número de acceso al banco de genes U26404; Lai y col., Development 1995, 121: 2349 a 2360), serie pGEM, por ejemplo pGEM-1 (número de acceso al banco de genes X65300; de Promega) y pSP64 (número de acceso al 15 banco de genes X65327); véase también Mezei y Storts, Purification of PCR Products, en: Griffin und Griffin (Eds.), PCR Technology: Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, FL, 2001.
Así, es posible clonar utilizando oligonucleótidos de ADN sintéticos cortos, que tienen en las intersecciones que se producen transiciones cortas de un solo ramal, o genes producidos por síntesis química según métodos moleculares-biológicos, conocidos por el técnico en la materia, la secuencia deseada de nucleótidos en un plásmido adecuado 20 (véase Maniatis y col., s.o.). Después se recorta la molécula de ADN del plásmido, en el que puede estar presente en copia simple o múltiple, mediante digestión con endonucleasas de restricción.
El ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica según la invención puede tener, además, una estructura "Cap" en 5' (un nucleótido modificado de guanosina). Como ejemplo de estructuras "Cap" pueden nombrarse m7G(5')ppp(5'(A,G(5')ppp(5’)A y G(5')ppp(5')G. 25
Según otra forma de realización preferente de la presente invención, el ARNm modificado contiene una cola poliA de como mínimo 50 nucleótidos, preferentemente de como mínimo 70 nucleótidos, con especial preferencia de como mínimo 100 nucleótidos, en particular de como mínimo 200 nucleótidos.
Para una traducción eficiente del ARNm es necesario, además, un enlace efectivo de los ribosomas en la posición de enlace ribosómica (secuencia Kozak: GCCGCCACCAUGG, con AUG formado por el codón de inicio). En 30 este sentido se ha detectado que un mayor contenido en A/U alrededor de esta posición hace posible un enlace más eficiente de los ribosomas con el ARNm.
Además, es posible incluir en el ARNm modificado uno o más de los llamados "IRES" (ingl. "internal ribosomal entry side" - sitio de entrada ribosomal interno). Un IRES puede actuar así como única posición de enlace para ribosomas, sin embargo, también puede servir para proporcionar un ARNm que codifica varios péptidos o polipéptidos a 35 traducir por separado por los ribosomas ("ARN multicistrónico"). Ejemplos de secuencias IRES que se pueden utilizar según la invención son aquellos de picornavirus (por ejemplo FMDV), virus de la peste (CFFV), virus de la poliomelitis (PV), virus de la encefalo-miocarditis (ECMV), virus de la fiebre aftosa (FMDV), virus de la hepatitis C (HCV), virus clásicos de la fiebre porcina (CSFV), virus de leucoma murino (MLV), virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV) o virus de la parálisis de cricket (CrPV). 40
Según otra forma de realización preferente de la presente invención, el ARNm modificado tiene, en las zonas no traducidas 5' y/o 3', secuencias de estabilización que son capaces de aumentar el período de semidesintegración del ARNm en el citosol.
Estas secuencias de estabilización pueden tener una homología de secuencia del 100% con las secuencias de procedencia natural que se presentan en virus, bacterias y eucariotas; sin embargo, también pueden ser parcial o 45 completamente de naturaleza sintética. Como ejemplo, para secuencias de estabilización que se pueden utilizar en la presente invención se pueden nombrar las secuencias no traducidas (UTR) del gen de globina , por ejemplo de homo sapiens ó xenopus laevis. Otro ejemplo de secuencia de estabilización tiene la fórmula general (C/U)CCANXCCC(U/A)PyxUC(C/U)CC contenida en el UTR 3' del ARNm altamente estable que codifica -globina, -(1)-colágeno, 15-lipoxigenasa o tirosina-hidroxilasa (véase Holcik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 2410 a 2414). 50 Naturalmente, tales secuencias de estabilización pueden utilizarse por separado o en combinación entre sí o también en combinación con otras secuencias de estabilización conocidas por el técnico en la materia.
Para una mayor estabilización del ARNm modificado se prefiere, además, que éste tenga como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural. Esto se debe a que las enzimas que desintegran el ARN y existen en las células reconocen como sustrato preferente los nucleótidos de procedencia natural. Mediante la introducción de 55 análogos de nucleótidos, por tanto, es posible dificultar la desintegración del ARN, donde la acción sobre la eficacia de
traducción al introducir estos análogos, especialmente en la zona de codificación del ARNm, puede tener un efecto positivo o negativo sobre la eficacia de traducción.
Se pueden citar, de modo no limitativo, como ejemplos de análogos de nucleótidos a utilizar según la invención, fosfo-amidatos, fosfo-tioatos, nucleótidos de péptidos, metil-fosfonatos, 7-desazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina. La producción de tales análogos es conocida por el técnico en la materia, por ejemplo de las patentes US 5 4.373.071, 4.401.796, 4.415.732, 4.458.066, 4.500.707, 4.668.777, 4.973.679, 5.047.524, 5.132.418, 5.153.319, 5.262.530 y 5.700.642. Según la invención, tales análogos pueden estar presentes en zonas no traducidas y traducidas del ARNm modificado.
Además, es posible mejorar la transferencia efectiva del ARNm modificado a las células a tratar o al organismo a tratar mediante la asociación del ARNm modificado con una proteína o un péptido catiónico o una unión con los 10 mismos. Aquí es especialmente efectiva la utilización de protamina como proteína policatiónica de enlace del ácido nucleico. Además, también es posible la utilización de otros péptidos o proteínas catiónicos, como poli-L-lisina o histonas. Este método para la estabilización del ARNm modificado se encuentra descrito en la EP-A-1083232.
Otro campo de aplicación de la presente invención es la vacunación, es decir la utilización del ARNm modificado para la vacunación o la utilización de la composición farmacéutica como vacuna o la utilización del ARNm 15 modificado para la producción de la composición farmacéutica para la vacunación. La vacunación se basa en la introducción en el organismo, especialmente en la célula, de un antígeno viral, en el presente caso de la información genética para el antígeno en forma del ARNm modificado que codifica el antígeno. El ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica se traduce en el antígeno, es decir se expresa el polipéptido o el péptido antígeno codificado por el ARNm modificado, debido a lo cual se estimula una reacción inmunológica dirigida contra este polipéptido o 20 péptido antígeno. Con la vacunación contra un germen patológico, por ejemplo un virus, se utiliza por tanto un antígeno de superficie de un germen de este tipo para la vacunación con ayuda de la composición farmacéutica según la invención, que contiene el ARNm modificado que codifica el antígeno de superficie.
La composición farmacéutica según la invención se utiliza, además, contra enfermedades infecciosas virales, como SIDA (VIH), hepatitis A, B ó C, herpes, herpes Zoster (varicelas), rubéola (virus de rubéola), fiebre amarilla, 25 dengue etc. (flavi-virus), gripe (virus de influenza), enfermedades infecciosas hemorrágicas (virus Marburg o Ebola). Preferentemente se codifican por el ARNm modificado, también en el caso de enfermedades infecciosas, los correspondientes antígenos de superficie con el mayor potencial antígeno. En los genes mencionados de gérmenes virales patógenos, esto es típicamente una forma segregada de un antígeno de superficie. Además, preferentemente se utilizan según la invención ARNm que codifican polipéptidos, donde se trata en los polipéptidos de poliepitopes, por 30 ejemplo de los antígenos arriba mencionados, especialmente antígenos de superficie de gérmenes virales patógenos, de preferencia formas de proteína segregadas.
Además, el ARNm modificado según la invención también puede contener, aparte del péptido o el polipéptido antígeno o de efecto genético terapéutico al menos otro segmento funcional que codifica, por ejemplo, una citoquina que promociona la reacción inmunológica (monoquina, linfoquina, interleuquina ó quimioquina, como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-35 5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, INF-, INF-, GM-CFS, LT- o factores de crecimiento como hGH.
Además, para aumentar la inmunogenicidad, la composición farmacéutica según la invención puede contener uno o más adyuvantes. Bajo "adyuvante" se ha de entender aquí cualquier compuesto químico o biológico que favorece una reacción inmunológica específica. Dependiendo de los diferentes tipos de adyuvantes pueden tenerse en cuenta aquí diferentes mecanismos. Por ejemplo, los compuestos que promocionan una endocitosis por células dendríticas 40 (DC) en el ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica forman una primera clase de adyuvantes a utilizar. Otros compuestos que permiten la maduración de las DC, por ejemplo lipopolisacáridos, TNF- ó CD40-Ligando, son otra clase de adyuvantes adecuados. En general, se puede utilizar como adyuvante cualquier agente que actúe sobre el sistema inmunológico del tipo de "señal de peligro" (LPS, GP96, oligonucleótidos con el motivo CpG) o citoquinas, como GM-CFS, que permiten reforzar la reacción inmunológica contra un antígeno codificado por el ARNm modificado y/o 45 ejercer una influencia precisa sobre esta reacción. Son especialmente preferentes las citoquinas arriba mencionadas. Otros adyuvantes conocidos son hidróxido de aluminio, adyuvante de Freund, así como los péptidos o polipéptidos catiónicos de estabilización arriba mencionados, como protamina. Además, son especialmente adecuados lipopéptidos como Pam3Cys, para ser utilizados como adyuvantes en la composición farmacéutica de la presente invención, véase Deres y col., Nature 1989, 342: 561-564. 50
La composición farmacéutica según la invención contiene, además del ARNm modificado, un excipiente farmacéuticamente compatible y/o un vehículo farmacéuticamente compatible. Los correspondientes métodos para la formulación adecuada y para la producción de la composición farmacéutica según la invención se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co, Easton, PA, 1980), cuyo contenido completo forma parte integrante de la descripción de la presente invención. Para la administración parenteral se pueden utilizar como 55 excipientes, por ejemplo, agua esterilizada, soluciones de sal común esterilizadas, polialquilenglicoles, naftaleno hidrogenado y especialmente polímeros lactida biocompatibles, copolímeros de lactida/glicolida o copolímeros polioxietileno/polioxipropileno. Las composiciones según la invención pueden contener sustancias de carga o sustancias como lactosa, manitol, sustancias para la unión covalente de polímeros, por ejemplo de polietilenglicol, en inhibidores según la invención, para la formación de complejos con iones metálicos o para la inclusión de materiales en o sobre 60
preparados especiales de compuestos polímeros, por ejemplo polilactato, ácido poliglicólico, hidrogel o en liposomas, microemulsión, micelas, vesículos unilaminares o multilaminares, fragmentos de eritrocitos o esferoplastos. Las correspondientes formas de realización de las composiciones se seleccionan en función del comportamiento físico, por ejemplo con vistas a la solubilidad, la estabilidad, la biodisponibilidad o la posibilidad de desintegración. Una liberación controlada o constante del componente del principio activo según la invención en la composición incluye formulaciones 5 basadas en depósitos lipofílicos (por ejemplo ácidos grasos, ceras o aceites). Dentro del marco de la presente invención también se describen recubrimientos de sustancias o composiciones según la invención que contienen tales sustancias, es decir recubrimientos con polímeros (por ejemplo poloxámeros o poloxaminas). Además, las sustancias o las composiciones según la invención pueden tener recubrimientos de protección, por ejemplo inhibidores de proteasa o reforzadores de la permeabilidad. Los excipientes preferentes son, típicamente, sustancias acuosas excipientes, 10 utilizándose agua para la inyección (WFI) o agua tamponada con fosfato, citrato o acetato etc., y ajustándose el pH normalmente a 5,0-8,0, preferentemente 6,0-7,0. El excipiente o el vehículo contiene, además y preferentemente, ingredientes salinos, por ejemplo cloruro sódico, cloruro potásico u otros componentes que, por ejemplo, convierten la solución en isotónica. Además, el excipiente o el vehículo puede contener, aparte de los ingredientes arriba indicados, componentes como seroalbúmina humana (HSA), polisorbato 80, azúcares o aminoácidos. 15
La forma de administración y la dosificación de la composición farmacéutica según la invención dependen de la enfermedad a tratar y de su estado de gravedad, así como también del peso corporal, de la edad y del sexo del paciente.
La concentración de ARNm modificado en tales formulaciones puede variar, por tanto, en un amplio rango, de 1 g hasta 100 mg/ml. La composición farmacéutica según la invención se administra al paciente preferentemente de 20 forma parenteral, por ejemplo intravenosa, intra-arterial, subcutánea, intramuscular. También es posible administrar la composición farmacéutica de forma tópica u oral.
Así, también se proporciona según la invención un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades arriba indicadas o un procedimiento de vacunación para prevenir las enfermedades arriba mencionadas, procedimiento que comprende la administración de la composición farmacéutica según la invención a un paciente, en especial a un ser 25 humano.
Además, también se proporciona un procedimiento útil para averiguar la secuencia modificada del ARNm contenido en la composición farmacéutica según la invención. en este caso, según la invención se lleva a cabo la adaptación de las secuencias de ARN con dos metas diferentes de optimización. Por un lado, una con un contenido de G/C lo más alto posible, por otro lado, teniendo en cuenta la frecuencia mejor posible de los ARNt's según Codon 30 Usage. En el primer paso del procedimiento se lleva a cabo una traducción virtual de una secuencia cualquiera de ARN (o ADN) con el fin de generar la correspondiente secuencia de aminoácidos. Partiendo de la secuencia de aminoácidos se realiza una traducción virtual inversa, que proporciona las posibilidades para los correspondientes codones debido al código genético degenerado. Según la optimización o la modificación requerida, se utilizan para la selección del codón apropiado listas correspondientes de selección y algoritmos de optimización. Típicamente la realización de los 35 algoritmos se lleva a cabo con ayuda de un software apropiado en una computadora. Así, se obtiene la secuencia optimizada de ARNm y puede editarse, por ejemplo, con ayuda de un correspondiente dispositivo de visualización, y compararse con la secuencia original (del tipo salvaje). Lo mismo es aplicable también para la frecuencia de los distintos nucleótidos. Las modificaciones frente a la secuencia original de los nucleótidos se destacan aquí de forma preferente. Además, según una forma de realización preferente, se dan entrada por lectura a secuencias estables conocidas en la 40 naturaleza que pueden proporcionar la base para un ARN estabilizado según motivos naturales de secuencias. También se puede prever un análisis de estructura secundario que puede analizar, con ayuda de cálculos de estructura, características de estabilización y de desestabilización o bien campos del ARN.
Las figuras muestran:
Figura 1: secuencias del tipo salvaje y modificadas para la proteína de matriz de la gripe. La figura 1a muestra 45 el gen de tipo salvaje y la figura 1B muestra la secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de una letra). La figura 1C muestra una secuencia del gen que codifica la proteína de matriz de la gripe, secuencia cuyo contenido de G/C está incrementado frente a la secuencia del tipo salvaje. La figura 1D muestra la secuencia de un gen que codifica una forma segregada de la proteína de matriz de la gripe (incluida una secuencia de señal terminal de N) donde el contenido de G/C de la secuencia 50 frente a la secuencia del tipo salvaje está incrementado. La figura 1E muestra un ARNm que codifica la proteína de matriz de la gripe, ARNm que contiene secuencias de estabilización si se compara con el ARNm del tipo salvaje. La figura 1F muestra un ARNm que codifica la proteína de matriz de la gripe, ARNm que tiene, además de las secuencias de estabilización, un mayor contenido de G/C. La figura 1G muestra también un ARNm modificado que codifica la forma segregada de la proteína de matriz de 55 la gripe y tiene, si se compara con el tipo salvaje, secuencias de estabilización y un mayor contenido de G/C. En la figura 1A y las figuras 1C a 1G se destacan en negrilla los codones de inicio y parada. Los nucleótidos modificados frente a la secuencia del tipo salvaje de la figura 1A están representados en las figuras 1C a 1G con mayúsculas.
Figura 2: secuencias del tipo salvaje y secuencias modificadas según la invención que codifican el antígeno del tumor MAGE1. La figura 2A muestra la secuencia del gen del tipo salvaje y la figura 2B la secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de tres letras). La figura 2C muestra un ARNm modificado que codifica el MAGE1, cuyo contenido de G/C está incrementado frente al tipo salvaje. La figura 2D muestra la secuencia de un ARNm modificado que codifica el MAGE1, ARNm en el que se optimizó la 5 utilización del codón en cuanto a la codificación de ARNt que se presentan con la mayor frecuencia posible en la célula. Los codones de inicio y parada están marcados en negrilla.
Los siguientes ejemplos explican más en detalle la presente invención sin limitarla.
Ejemplo 1
Como forma de realización a modo de ejemplo del procedimiento para averiguar la secuencia de un ARNm 10 modificado según la invención se preparó un programa de ordenador que modificaba la secuencia de nucleótidos de un ARNm cualquiera con ayuda del código genético o de su naturaleza degenerativa, de manera que resultara en un contenido máximo de G/C en relación con la utilización de codones que codifican ARNt's que se presentan con la mayor frecuencia posible en la célula, siendo la secuencia de aminoácidos codificada por el ARNm modificado idéntica frente a la secuencia sin modificar. Alternativamente, también se puede modificar solamente el contenido de G/C o solamente la 15 utilización de codones frente a la secuencia original.
El código fuente en Visual Basic 6.0 (entorno de desarrollo utilizado: Microsofot Visual Studio Enterprise, 6.0 con Servicepack 3) está indicado en el anexo.
Ejemplo 2
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se preparó, a partir de E.coli, un constructo de ARN con 20 una secuencia del gen lac-Z optimizada en cuanto a la estabilización y la eficacia de traducción. Así se pudo conseguir un contenido de G/C del 69% (en comparación con la secuencia del tipo salvaje del 51%; véase Kalnins y col., EMBOJ. 1983, 2(4): 593-597). Mediante la síntesis de los oligonucleótidos solapados que tienen la secuencia modificada, se obtuvo la secuencia optimizada según procedimientos conocidos en la técnica. Los oligonucleótidos terminales tenían las siguientes interfaces de restricción: en el extremo 5' una inferfaz EcoRV- así como en el extremo 3' una interfaz 25 Bg/II. Mediante la digestión con EcoRV/Bg/II se transformó la secuencia modificada lacZ en el plásmido pT7Ts (número de acceso del banco de genes U 26404; véase Lai y col., s.o.). pT7Ts contiene como regiones no traducidas secuencias del gen de globina  de Xenopus levis en cada caso en 5' y 3'. El plásmido se cortó antes de introducir la secuencia modificada de lacZ con las enzimas de restricción mencionadas.
El constructo de pT7Ts-lac-Z se multiplicó en bacterias y se purifico por extracción de fenol-cloroformo. Se 30 transcribieron in vitro 2 g del constructo por procedimientos conocidos por el técnico en la materia, con lo que se obtuvo el ARNm modificado.
Ejemplo 3
Con ayuda del programa de ordenador según la invención del Ejemplo 1, se optimizó el gen para la proteína de matriz de la gripe (secuencia de tipo salvaje, véase figura 1A, secuencia de aminoácidos derivada figura 1B). Con ello 35 se obtuvo la variante de secuencia rica en G/C representada en la figura 1C. También se averiguó una secuencia rica en G/C que codificaba la forma segregada de la proteína de matriz de la gripe y codificaba una secuencia de señal terminal de N (véase la figura 1D). La forma segregada de la proteína de matriz de la gripe tiene la ventaja de su mayor inmunogenicidad en comparación con la forma no segregada.
Partiendo de las secuencias optimizadas se diseñaron las moléculas de ARNm correspondientes. El ARNm 40 optimizado en cuanto al contenido de G/C y la utilización de codones para la proteína de matriz de la gripe se equipó adicionalmente con secuencias de estabilización en el sitio 5' y 3' (las secuencias de estabilización provienen de los UTRs 5' o 3' del ARNm de -globina de Xenupus laevis; véase vector pT7Ts en Lai y col., s.o.) (véanse las figuras 1E y 1F). Igualmente también se optimizó la secuencia en la zona traducida del ARNm que codificaba la forma segregada de la proteína de matriz de la gripe y se equipó con las secuencias de estabilización mencionadas (véase la figura 1G). 45
Ejemplo Comparativo 4
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se modificó el ARNm que codificaba el antígeno tumoral MA-GE1. Así se averiguó la secuencia representada en la figura 2C que tiene un contenido en G/C mayor (351 G, 291 C) en un 24% si se compara con la secuencia de tipo salvaje (275 G, 244 G). Además, se mejoró la secuencia de tipo salvaje por utilización alternativa de codones en cuanto a la eficacia de traducción, debido a la codificación de los ARNt 50 que existen con mayor frecuencia en la célula (véase la figura 2D). Mediante la utilización alternativa de codones también se incrementó el contenido de G/C en un 24%.
Anexo: texto fuente de un programa de ordenador según la invención
Curevac_Genetic_Controls con los siguientes módulos
Type=Control
Reference=*\G{00020430-0000-0000-C000-000000000046}#2.0#0#.\.\WINNTSystem32\STB#OLE Automation
Object={0D452EE1-E08F-101A-852E-02608CAD0BB4}#2.0#0; FM20.DLL 5
Object={0D452EE1.E08F-101A-852E.02608C4D0BB4}# 2.0# 0; FM20.DLL
Object={F9O43C88-F6F2-101A-A3C9-08002B2F49FB}# 1.2# 0; COMDLG32.OCX
UserControl=Curevac_Amino.ctl
Startup="(None)"
HelpFile="" 10
Title ="Curevac Genetic Controls"
Command32=" "
Name="Curevac_Genetic_Controls"
HelpContextID="0"
CompatibleMode="1" 15
MajorVer=1
MinorVer=0
RevisionVer=0
AutoIncrementVer=0
ServerSupporFiles =0 20
VersionComments="the RNA people"
VersionCompanyName="CureVac GmbH"
VersionFileDescription-"Controls for Handling of Nucleotids"
VersionLegalCopyright="byChristian Klump"
VersionLegalTrademarls="Guevac Genetic Controls(tm)" 25
VersionProductName="Curevac Genetic Controls"
CompilationType=0
OptimizationType=0
FavorPentiumPro(tm)=0
CodeViewDebugInfo=0 30
NoAliasing=0
BoundsCheck=0
OverflowCheck=0
FlPointCheck=0
FDIVCheck=0 35
UnroundedFP=0
StartMode=1
Unattended=0
Retained=0
ThreadPerObject=0
MaxNumberOfThreads=1
ThreadingModel=1 5
DebugStartupOption=1
DebugStartupComponent=Curevac_Amino
Name: Curevac_Amino.ctl
Code:
VERSION 5.00 10
Object = "{0D452EE1-E08F-101A-852E-02608C4D0BB4}# 2.0# 0"; "FM20.DLL"
Begin VB.UserControl Curevac_Amino
CanGetFocus = 0 Talse
ClientHeight = 690
ClientLeft = 0 15
ClientTop = 0
ClientWidth = 1200
ScaleHeight = 690
ScaleWidth = 1200
Begin VB.Line linLower 20
X1 = 0
X2 = 1080
Y1 = 600
Y2 = 600
End 25
Begin VB.Line linUpper
X1 = 120
X2 = 1080
Y1 = 0
Y2 = 0 30
End
Begin MSForms.Label lblAminoAcid
DragMode = 1 ’Automatic
Height = 255
Left = 120 35
TabIndex = 1
Top = 360
Width = 975
Size - "1720;450"
SpecialEffect = 1
FontName = "Lucida Sans Unicode"
FontEffects = 1073741826 5
FontHeight = 165
FontCharSet = 0
FontPitchAndFamily- 2
ParagraphAlign = 3
End 10
Begin MSForms.Label lblTriplett
DragMode = 1 ’Automatic
Height = 255
Left = 120
TabIndex = 0 15
Top = 120
Width = 975
Size = "1720;450"
SpecialEffect = 1
FontHeight = 165 20
FontChatSet = 0
FontPitchAndFamily= 2
ParagraphAlign = 3
End
End 25
Attribute VB_Name = "Curevac_Amino"
Attribute VB_GlobalNameSpace = False
Attribute VB_Creatable = True
Attribute VB_PredeclaredId = False
Attribute VB_Exposed = True 30
Option Explicit
Private msAAShortcut As String
Private msAAName As String
Private msBestTriplett As String
Private msSecondBest As String 35
Private msThirdBest As String
Private msTriplett As String
Private msBackColor As Long
Private mbShowOriginal As Boolean
Public Enum enuAminoAcid
amaGlycin
amaAlanin 5
amaValin
amaLeucin
amaIsoLeucin
amaPhenylalanin
amaTyrosin 10
amaTryptophan
amaAsparaginAcid
amaAsparagin
armGlutaminAcid
amaGlutamin 15
amaSerin
amaThreonin
amaCystein
amaMethionin
amaProlin 20
amaHistidin
amaLysin
amaStop
amaStart
End Enum 25
Private Sub Main()
Call UserControl_Resize
End Sub
Public Sub Translation(ByVal sTriplett As String)
msTriplett = sTriplett 30
Select Case sTriplett
Case "GGU", "GGC", "GGA", "GGG"
msAAShortcut = "GLY"
Case "GCU", "GCC", "GCA". "GCG"
msAAShortcut = "ALA" 35
Case "GUU", "GUC", "GUA", "GUG"
msAAShortcut = "VAL"
Case "UUC", "UUG", "CUU", "CUA", "CUG", "CUC"
msAAShortcut = "LEU"
Case "AUA", "AUU", "AUC"
msAAShortcut = "ILE"
Case "UUU", "UUC" 5
nwAAShortcut - "PHE"
Case "UAU", "UAC"
msAAShortcut= "TYR"
Case "UGG"
msAAShortcut = "TRP" 10
Case "GAU", "GAC"
msAAShortcut = "ASP"
Case "AAU", "AAC"
msAAShortcut ="ASN"
Case "GAA", "GAG" 15
msAAShoitcut = "GLU"
Case "CAA", "CAG"
msAAshoncut m "GLN"
Case "AGU", "AGC", "UCA", "UCU", "UCG", "UCC"
msAAshortcut - "SER" 20
Case "ACA", "AGU", "ACG", "AOC"
msAAShortcut = "THR"
Case "UGU", "UGC"
msAAShortcut = "CYS"
Case "AUG" 25
msAAShortcut = "MET"
Case "CCU", "COG", "COC"
msAAShortcut = "PRO"
Case "CAU", "CAC"
msAAShortcut = "HIS" 30
Case "AGA", "AGG", "CGA", "CGU", "CGG", "CGC"
msAAShortcut = "ARG"
Case "AAA", "AAG"
msAAShortcut = "LYS"
Case "UAA", "UAG", "UGA" 35
msAAShortcut = "STP"
End Select
Call Synthesis(msAAShortcut)
Call Show
End Sub
Public Sub Synthesis(ByVal sShortCut As String)
msAAShortcut = sShortCut ’sólo dirigida a Sub externo' 5
Select Case msAAshorcut
Case "GLY"
msAAName ="Glycin"
msBestTriplett = "GGC"
msSecondBest = "GGG" 10
msBackColor=8421631
Case "ALA"
msAAName ="Alanin"
msBestTriplett = "GCG"
msSecondBest ="GCC" 15
msBackColor = 8454143
Case "VAL"
msAAName = "Valin"
msBestTriplett = "GUC"
msSecondBest = "GUG" 20
msBackColor = 8454016
Case "LEU"
msAAName = "Leucin"
msBestTriplett = "CUG"
msSecondBest = "CUC" 25
msBackColor = 16777088
Case "ILE"
msAAName ="Isoleucin"
msBestTriplett = "AUC"
msBackColor = 12615935 30
Case "PHE"
msAAName = "Phenylalanin"
msBestTriplett = "UUC"
msBackColor = 255
Case "TYP" 35
msAAName = "Tyrosin"
msBestTriplett = "UAC"
msBackColor = 4210816
Case "TRP"
msAAName = "Tryptophan"
msBestTriplett = "UGG"
msBackColor = 4227327 5
Case "ASP"
msAAName = "Asparaginsþure"
msBestTriplett " "GAC"
msBackColor = 8388863
Case "ASN" 10
msAAName = "Asparagin"
msBestTriplett ="AAC"
msBackColor = 4227200
Case"GLU"
msAAName = "Glutaminsþure" 15
msBestTriplett = "GAG"
msBackColor = 32768
Case "GLN"
msAAName = "Glutamin"
msBestTriplett = "GGC" 20
msBackColor = 8421440
Case "SER"
msAAName = "Serin"
msBestTriplett = "AGC"
msSecondBest = "UCG" 25
msThirdBest = "UCC"
msBackColor= 16512
Case "THR"
msAAName = "Threonin"
msBestTriplett = "ACG" 30
msBackColor =16711680
Case "CYS"
msAAName = "Cystein"
msBestTriplett = "UGC"
msBackColor = 6932960 35
Case "MET"
msAAName = "Methionin"
msBestTriplett= "AUG"
msBackColor = 10417643
Case "PRO"
msAAName = "Prolin"
msBestTriplett= "CCG" 5
msSecondBest = "CCC"
msBackColor = 12898746
Case "HIS"
msAAName ="Histidin"
msBestTriplett = "CAC" 10
msBackColor = 12898746
Case "ARG"
msAAName = "Arginin"
rmBestTriplett = "CGC"
msSecondBest = "CGG" 15
msBackColor = 6174925
Case "LYS"
msAAName = "Lysin"
msBestTriplett = "AAG"
msBackColor =14141641 20
Case "STP"
msAAName = "Stop"
msBestTriplett - "UGA"
msSecondBest = "UAG"
msBackColor =11332093 25
End Select
End Sub
Public Sub Show()
lblAminoAcid.Caption = msAAShortcut
If mbShowOriginal = True Then 30
lblTriplett.Caption = msTriplett
Else
lblTriplett.Caption = msBestTriplett
End If
lblAminoAcid.BackColor = msBackColor 35
lblTriplett.BackColor= msBackColor
End Sub
Public Function ChooseBestGC(sShortCut As String)
Select Case sShortCut
Case "GLY"
msAAName = "Glycin"
msBestTriplett ="GGC" 5
msSecondBest = "GGG"
msBackColor = 8421631
Case "ALA"
msAAName = "Alanin"
msBestTriplett - "GCC" 10
msSecondBest = "GCC"
msBackColor = 8454143
Case "VAL"
msAAName = "Valin"
msBestTriplett = "GUC" 15
msSecondBest = "GUG"
msBackColor = 8454016
Case "LEU"
msAAName = "Leucin"
msBestTriplett = "CUG" 20
msSecondBest = "CUC"
msBackColor = 16777088
Case "ILE"
msAAName= "Isoleucin"
msBestTriplett = "AUC" 25
msBackColor = 12615935
Case "PHE"
msAAName = "Phenylalanin"
msBestTriplett= "UUC"
msBackColor = 255 30
Case "TYR"
msAAName = "TyroSin"
msBestTriplett= "UAC"
msBackColor = 4210816
Case "TRP" 35
msAAName = "tryptophan"
msBestTriplett - "UGG"
msBackColor= 4227327
Case "ASP"
msAAName = "Asparaginsþure"
msBestTriplett = "GAC"
msBackColor = 8388863 5
Case "ASN"
msAAName = "Asparagin"
msBestTriplett = "AAC"
msBackColor = 4227200
Case "GLU" 10
msAAName = "Glutaminsþure"
msBestTriplett = "GAG"
msBackColor = 16711808
Case "GLN"
msAAName = "Glutamin" 15
msBestTriplett= "GGC’
msBackColor = 12632256
Case "SER"
msAAName = "Serin"
msBestTriplett= "AGC" 20
msSecondBest = "UCG"
msThirdBest = "UCC"
msBackColor= 8421504
Case "THR"
msAAName = "Threonin" 25
msBestTriplett= "ACG"
msBackColor = &HD4O0FF
Case "CYS"
msAAName = "Cystein"
msBestTriplett = "UGC" 30
msBackColor = &HD5O0DFF
Case "MET"
msAAName = "Methionin"
msBestTriplett = "AUG"
msBackColor = &HD6O0FF 35
Case "PRO"
msAAName = "Prolin"
msBestTriplett = "CCG"
msSecondBest = "CCC"
msBackColor = &HD7O0FF
Case "HIS"
msAAName = "Histidin" 5
msBestTriplett = "CAC"
msBackColor = &HD8C0FF
Case "ARG"
msAAName ="Argining"
msBestTriplett = "CGC" 10
msSecondBest = "CGG"
nuBackColor = &HD9O0FF
msAAName = "Lysin"
msBestTriplett = "’AAG"
msBackColor =&HE0C0DFF 15
Case "STP"
msAAName = "Stop"
msBestTriplett = "UGA"
msSecondBest = "UAG"
msBackeColor = &HE1C0FF 20
End Select
End Function
Public Property Let ShowOriginal(ByVal bNewValue As Boolean)
mbShowOriginal = bNewValue
End Property 25
Public Property Get ShowOriginal() As Boolean
ShowOriginal = mbShowOriginal
End Property
Public Property Get AAShortcut() As String
AAShortcut = msAAShortcut 30
End Property
Public Property Get AAName() As String
AAName = msAAName
End Property
Public Property Get BestTriplett() As String 35
BestTriplett = msBestTriplett
End Property
Public Property Get SecondBest() As String
SecondBest = msSecondBest
End Property
Public Property Get ThirdBest() As String
ThirdBest =msThirdBest 5
End Property
Public Property Get BackColor() As String
BackColor = msBackColor
End Property
Private Property Get Triplett() As String 10
Triplett - msTriplett
End Property
Private Sub UserControl_Resize()
Dim lOuterWidth As Long
Dim lDistance As Long 15
lDistance =30
lOuterWidth = Scale Widh + lDistance
With lblTriplett.
.Top = 0
.Left= lDistance / 2 20
.Width = ScaleWidth - lDistance
.Height = ScaleHeight / 2 + 30
End With
With lblAminoAcid
.Top = ScaleHeight / 2 - 30 .Left = lDistance / 2 25
.Width = ScaleWidth - lDistance
Height = ScaleHeight / 2
End Witth
With linUpper
.X1 = ScaleLeft 30
.Y1 =0
.X2 = Schale Width
.Y2 =0
End With
With linLower 35
.X1 = ScaleLeft
.Y1= ScaleHeight - 20
.X2 = Scale Width
.Y2 = ScaleHeight - 20
End With
End Sub
Curevac_RNA_Optimizer con los siguientes módulos 5
Name: Curevac_RNA_Optimizer.vbp
Code:
Type=Exe
Reference=*\G{00020430-0000-0000-C000-
000000000046}# 2.0# 0# ..\..\WINNT\System32\STDOLE2.TLB# OLE Automation 10
Object-{F9043C88-F6F2-101A-A3C9-08002B2F49FB}# 1.2#0; COMDLG32.OCX
Module= basMain; basMain.bas
Form=mdiMain.frm
Object=*\ACurevac_Genetic_Controls.vbp
Object={38911DA0-E448-11D0-84A3-00DD01104159}# 1.1#0; COMCT332.OCX 15
Object={3B7C8863-D78F-101B-B9B5-04021C009402}# 1.2#0; RICHTX32.OCX
Form=frmOutPut.frm
Form=frmStatistics.frm
Module =basPublics; basPublics.bas
Form=frmOptions.frm 20
Form-frmInput.frm
Form-frmDisplay.frm
Form=frmAbout.frm
Startup="mdiMain"
HelpFile="" 25
Title="RNA-Optimizer"
Command32=""
Name="RNA_Optimizer"
HelpContextID="0"
CompatibleMode="0" 30
MajorVer=1
MinorVer=0
RevisionVer=0
AutoIncrementVer=0
ServerSupportFiles =0 35
VersionComments="the RNA people"
VersionCompanyName="CureVac GmbH"
VersionFileDescription="Application for Optimization of RNA"
VersionLegalCopyright="by Christian Klump"
VersionLegalTrademarks="Curevac RNA-Optimizer(tm)"
VersionProductName="Curevac RNA-Optimizer"
CompilationType =0 5
OptimizationType =0
FavorPentiumPro(tm) =0
CodeViewDebugInfo=0
NoAliasing=0
BoundsCheck=0 10
OverflowCheck=0
FIPointCheck=0
FDIVCheck=0
UnroundedFP=0
StartMode=0 15
Unattended=0
Retained=0
ThreadPerObject=0
MaxNumberOfTreads=1
DebugStartupOption=0 20
Name: basMain.bas
Code:
Attribute VB_Name = "basMain"
Option Explicit
Private Type udtAminoAcid 25
sShortcut As String
sName As String
sBestTriplett As String
sSecondBest As String
sThirdBest As String 30
End Type
Private mastrAminoAcids() As udtAminoAcid
Public Sub RebuildChain(bShowOriginal As Boolean)
Dim iLoop As Integer
For iLoop =1 To glAminoCounter 35
With frmDisplay.Curevac_Amino1(iLoop)
.ShowOriginal = bShowOriginal
.Show
End With
Next iLoop
End Sub
Public Sub ResetPublics() 5
gsOriginalCode=""
gsFormattedCode =" "
glCodeLenght = ""
End Sub
Public Sub BuildAminoChain(ByVal sTempCode As String, bGraphical As Boolean) 10
Dim lVerticalOffset As Long
Dim.lHorizontalOffset As Long
Dim lTop As Long
Dim asTripletts() As String
Dim sAminoChain As String 15
Dim Loop As Long
If bGraphical = True Then
lTop = frmDisplay.optNucleotids(0).Height + 40
End If
ReDim mastrAminoAcids(glAminoCounter) 20
asTripletts = Split(sTempCode)
For lLoop =0 To glAminoCounter- 1
If bGraphical = True Then
Load frmDisplay.Curevac_Amino1(lLoop +1)
With frmDisplay.Curevac_Amino1(1Loop + 1) 25
Call. Translation(asTripletts(ILoop))
.Left = lLoop* Width - lHorizontalOffset
.Top = lVerticalOffset + lTop
If .Left + 2*.Width > frmDisplay.ScaleWidth Then
IVerticalOffset = lVerticalOffset + .Height + 150 30
lHorizontalOffset - ILoop* With + .Width
End If
sAminoChain = sAminoChain + .aaShortcut + ","
.Visible - True
End With 35
Else
mastrAminoAcids(ILoop) = Translation(asTripletts(lLoop))
sTest = sTest + mastrAminoAcids(iLoop).sName + ";"
End If
Next
If bGraphical = True Then
frmDisplayShow 5
Else
Call frmOutPut.Show
End If
Debug.Print sAminoChain
End Sub 10
Private Function Translation(ByVal sTriplett As String) As udtAminoAcid
Dim stiTemp As udtAminoAcid
If mdiMain.optKindOfOptimize(0) = True Then
’Optimization for Most GC
Select Case sTriplett 15
Case "GGU", "GGC", "GGA", "GGG"
stiTemp.sShortcut = "GLY"
stiTemp.sName = "Glycin"
stiTemp.sBestTriplett = "GGC
stiTemp.sSecondBest = "GGG" 20
Case "GCU", "GCC", "GCA", "GCG"
stiTemp.sShortcut= "ALA"
stiTemp.sName = "Alanin"
stiTemp.sBestTriplett = "GCG"
stiTemp.sSecondBest = "GCC" 25
Case "GUU", "GUC", "GUA" , "GUG"
stiTemp.sShortcut = "VAL"
sitTemp.sName ="Valin"
stiTemp.sBestTriplett = "GUC"
stiTemp.sSecondBest = "GUG" 30
Case "UUA", "UUG"; "CUU", "CUA", "CUG", "CUC"
stiTemp.sShortcut = "LEU"
stiTemp.sName = "Leucin"
stiTemp.sBestTriplett = "CUG"
stiTemp.sSecondBest = "CUC" 35
Case "AUA", "AUU", "AUC"
stiTemp.sShortcut= "ILE"
stiTemp.sName = "Isoleucin"
stiTemp.sBestTriplett = "AUC"
Case "UUU", "UUC’
stiTemp.sShortcut = "PHE"
stiTemp.sName= "Phenylalanin" 5
stiTemp.sBestTriplett = "UUC"
Case "UAU", "UAC"
stiTemp.sShortcut = "TYR"
sti"Temp.sName = "Tyrosin"
stiTemp.sBestTriplett = "UAC" 10
Case "UGG"
stiTemp.Shortcut = "TRP"
stiTemp.sName = "Tryptophan"
stiTemp.sBestTriplett = "UGG"
Case "GAU", "GAC" 15
stiTemp.sShortcut = "ASP"
stiTemp.sName = "Asparaginsþure"
sriTemp.sBestTriplett = "GAC"
Case "AAU", "AAC"
stiTemp.sShortcut = "ASN" 20
stiTemp.sName = "Asparagin"
stiTemp.sBestTriplett = "AAC"
Case "GAA", "GAG"
stiTemp.sShortcut = "GLU"
stiTemp.sName = "Glutaminsþure" 25
stiTemp.sBestTriplett = "GAG"
Case "CAA", "CAG"
stiTemp.sShortcut = "GLN"
stiTemp.sName = "Glutamin"
stiTemp.sBestTriplett = "CAG" 30
Case "AGU", "AGC", "UCA", "UCU", "UCG", "UCC"
stiTemp.sShortcut = "SER"
stiTemp.sName = "Serin"
stiTemp.sBestTriplett = "AGC"
stiTemp.sSecondBest = "UCG" 35
stiTemp.sThirdBest = "UCC"
Case "ACA", "ACU", "ACG", "ACC"
stiTemp.sShortcut = "THR"
stiTemp.sName = "Threonin"
stiTemp.sBestTriplett = "ACG"
Case "UGU", "UGC"
stiTemp.sShortcut = "CYS" 5
stiTemp.sName = "Cystein"
stiTemp.sBestTriplett = "UGC"
Case "AUG"
stiTemp.sShorcut = "MET"
stiTemp.sName = "Methionin" 10
stiTemp.sBestTriplett = "AUG"
Case "CCA", "OCU", "CCG", "CCC"
stiTemp.sShortcut = "PRO"
stiTemp.sName = "Prolin"
stiTemp.sBestTriplett = "CCG" 15
stiTemp.sSecondBest = "CCC"
Case "CAU", "CAC"
stiTemp.Shortcut = "HIS"
stiTemp.sName = "Histidin"
stiTemp.sBestTriplett = "CAC" 20
Case "AGA", "AGG", "CGA", "CGU", "CGG", "CGC"
stiTemp.sShortcut = "ARG"
stiTemp.sName = "Arginin"
stiTemp.sBestTriplett = "CGC"
stiTemp.sSecondBest = "CGG" 25
Case "AAA", "AAG"
stiTemp.sShorccut = "LYS"
stiTemp.sName = "Lysin"
stiTemp.sBestTriplett = "AAG"
Case "UAA", "UAG", "UGA" 30
stiTemp.sShortcut = "STP"
stiTemp.sName = "Stop"
stiTemp.sBestTriplett = "UGA"
stiTemp.sSecondBest = "UAG"
End Select 35
Translation = stiTemp
Else ’Optimization for best frequency
Select Case sTriplett
Case "GGU", "GGC", "GGA", "GGG"
stiTemp.sShortcut = "GLY"
stiTemp.sName = "Glycin"
stiTemp.sBestTriplett = "GGC" 5
stiTemp.sSecondBest = "GGU"
Case "GCU", "GCC", "GCA", "GCG"
stiTemps.Shortcut = "ALA"
stiTemp.sName = "Alanin"
stiTemp.sBestTriplett = "GCC" 10
stiTemp.sSecondBest = "GCU"
Case "GUU", "GUC", "GUA", "GUG"
stiTemp.sShortcut = "VAL"
stiTemp.sName = "Valin"
stiTemp.sBestTriplett = "GUG" 15
stiTemp.sSecondBest = "GUC"
Case "UUA", "UUG", "CUU", "CUA", "CUG", "CUC"
stiTemp.sShortcut = "LEU"
stiTemp.sName = "Leucin"
stiTemp.sBestTriplett = "CUG" 20
stiTemp.sSecondBest = "CUC"
Case "AUA", "AUU", "AUC"
stiTemp.sShortcut = "ILE"
stiTemp.sName = "Isoleucin"
stiTemp.sBestTriplett = "AUC" 25
Case "UUU", "UUC"
stiTemp.sShortcut = "PHE"
sriTemp.sName = "Phenylalanin"
stiTemp.sBestTriplett = "UUC"
Case "UAU", "UAC" 30
stiTemp.sShortcut = "TYR"
stiTemp.sName = "Tyrosin"
stiTemp.sBestTriplett = "UAC"
Case "UGG"
stiTemp.sShortcut = "TRP" 35
stiTemp.sName = "Tryptophan"
stiTemp.sBestTriplett = "UGG"
Case "GAU", "GAC"
stiTemp.sShortcut = "ASP"
stiTemp.sName = "Asparaginsþure"
stiTemp.sBestTriplett = "GAC"
Case "AAU", "AAC" 5
stiTemp.sShortcut = "ASN"
stiTemp.sName = "Asparagin"
stiTemp.sBestTriplett = "AAC"
Case "GAA", "GAG"
stiTemp.sShortcut = "GLU" 10
stiTemp.sName = "Glutaminsþure"
stiTemp.sBestTriplett = "GAG"
Case "CAA", "CAG"
stiTemp.sShortcut = "GLN"
stiTemp.sName = "Glutamin" 15
stiTemp.sBestTriplett = "CAG"
Case "AGU", "AGC", "UCA", "UCU", "UCG", "UCC"
stiTemp.sShortcut = "SER"
stiTemp.sName = "Serin"
stiTemp.sBestTriplett = "AGC" 20
stiTemp.sSecondBest = "UCC"
stiTemp.sThirdBest = "UCU"
Case "ACA", "ACU", "ACG", "ACC"
stiTemp.sShortcut = "THR"
stiTemp.sName = "Threonin" 25
stiTemp.sBestTriplett = "ACC"
Case "UGU", "UGC"
stiTemp.sShortcut = "CYS"
stiTemp.sName = "Cystein"
stiTemp.sBestTriplett = "UGC" 30
Case "AUG"
stiTemp.sShortcut = "MET"
stiTemp.sName = "Methionin"
stiTemp.sBestTriplett = "AUG"
Case "CCA", "CCU", "CCG", "CCC" 35
stiTemp.sShortcut = "PRO"
stiTemp.sName = "Prolin"
stiTemp.sBestTriplett = "CCC"
stiTemp.sSecondBest = "CCU"
Case "CAU", "CAC"
stiTemp.sShortcut = "HIS
stiTemp.sName = "Histidin" 5
stiTemp.sBestTriplett = "CAC’
Case "AGA", "AGG", "CGA", "CGU", "CGG", "CGC"
stiTemp.sShorcut = "ARG"
stiTemp.sName = "Arginin"
stiTemp.sBestTriplett = "CGC" 10
stiTemp.sSecondBest = "AGG"
Case "AAA", "AAG"
stiTemp.sShortcut = "LYS"
stiTemp.sName = "Lysin"
stiTemp.sBestTriplett - "AAG" 15
Case "UAA", "UAG", "UGA"
stiTemp.sShortcut = "STP"
stiTemp.sName = "Stop"
stiTemp.sBestTriplett = "UGA"
stiTemp.sSecondBest = "UAG" 20
End Select
Translation = stiTemp
End If
End Function
Public Function ReverseTranscription() As String 25
Dim sTempCode As String
Dim iLoop As Integer
For iLoop = 0 To glAminoCounter - 1
sTempCode = sTempCode + mastrAminoAcids(iLoop).sBestTriplett
Next 30
ReverseTranscription = sTempCode
End Function
Public Sub CountBases(ByVal sTempCode As String)
Dim lLoop As Long
Dim sFormattedCode As String 35
Dim sActualBase As String
Dim lCodeLength As Long
lCodeLength = Len(sTempCode)
For lLoop =1 To CLng(lCodeLength)
sActualBase = Mid(sTempCode, lLoop, 1)
Select Case sActualBase
Case "A", "a" 5
glOptAdenin = glOptAdenin + 1
Case "U", "u", "T", "t"
glOptThymin = glOptThymin + 1
Case "G", "g"
glOptGuanin = glOptGuanin + 1 10
Case "C", "c"
glOptCytosin = glOptCytosin + 1
End Select
Next lLoop
End Sub 15
Name: basPublics.bas
Code:
Attribute VB_Name = "basPublics"
Option Explicit
Public gsOriginalCode As String 20
Public gsFormattedCode As String
Public glCodeLength As Long
Public glAaminoCounter As Long
Public glAdenin As Long
Public glThymin As Long 25
Public glGuanin As Long
Public glCytosin As Long
Public glOptAdenin As Long
Public glOptThymin As Long
Public glOptGuanin As Long 30
Public glOptCytosin As Long
Public gbSequenceChanged As Boolean
Name: mdiMain.frm
Code:
VERSION 5.00 35
Object = "{38911DA0-E448-11D0-84A3-00DD01104159}# 1.1#0"; "COMCT332.OCX"
Begin VB.MDIForm mdiMain
BackColor = &H00FFFFFF&
Caption = "Curevac_RNA_Analyzer"
ClientHeight = 8745
ClientLeft = 165
ClientTop = 735 5
ClientWidth = 12255
Icon = "mdiMain.frx":0000
LinkTopic = "MDIForm1"
Picture = "mdiMain.frx":058A
StartUpPosition = 3 ’Windows Default 10
WindowState = 2 ’Maximized
Begin ComCrl3.CoolBar cbarMain
Align = 1 ’Align Top
Height = 885
Left = 0 15
TabIndex = 0
Top = 0
Width = 12255
_ExtentX = 21616
_ExtentY = 1561 20
BandCount = 1
BandBorders = 0 ’False
_CBWidth = 12255
_CBHeight = 885
_Version = "6.7.8988" 25
MinHeight1 = 825
Width1 = 4995
FixedBackgound1= 0 ’False
NewRow1 = 0 ’False
Begin VB.OptionButton optKindOfOptimize 30
Caption = "Best Frequency"
Height = 255
Index = 1
Left = 4920
TabIndex = 7 35
Top = 480
Value = -1 True
Width = 1575
End
Begin VB.OptionButton optKindOfOptimize
Caption = "Best GC"
Height = 255 5
Index = 0
Left = 4920
TabIndex = 6
Top = 120
Width = 1575 10
End
Begin VB.CommandButton cmdShowInput
Caption = "Input"
Height = 765
Left = 0 15
Picture = "mdiMain.frx":0C2A
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 5
Top = 0
Width = 840 20
End
Begin VB.CommandButton cmdShowOptions
Caption = "Option"
Enabled = 0 ’False
Height = 760 25
Left = 3480
Picture = "mdiMain.frx":0F34
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 4
Top = 0 30
Width = 735
End
Begin VB.CommandButton cmdShowStatistics
Caption = "Statistics"
Enabled = 0 ’False 35
Height = 760
Left = 2640
Picture = "mdiMain.fx":131E
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 3
Top = 0
Width = 735 5
End
Begin VB.CommandButton cmdShowDisplay
Caption = "Display"
Enabled = 0 ’False
Height = 760 10
Left = 1800
Picture = "mdiMain.frx":1628
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 2
Top = 0 15
Width = 735
End
Begin VB.CommandButton cmdShowOutput
Caption = "Output"
Enabled = 0 ’False 20
Height = 760
Left = 960
Picture = "mdiMain.frx":20E2
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 1 25
Top = 0
Width = 735
End
End
Begin VB.Menu mnuMain 30
Caption = "&Input..."
Index = 0
End
Begin VB.Menu mnuMain
Caption = "&Results" 35
Index = 1
Begin VB.Menu mnuResults
Caption = "&Output..."
Enabled = 0 ’False
Index = 0
End
Begin VB.Menu mnuResults 5
Caption = "&Display..."
Enabled = 0 ’False
Index = 1
End
Begin VB.Menu mnuResults 10
Caption = "&Statistics..."
Enabled = 0 ’False
Index = 2
End
End 15
Begin VB.Menu mnuMain
Caption = "E&xtras"
Index = 4
Begin VB.Menu mnuExtras
Caption = "&Language" 20
Index = 0
Begin VB.Menu mnuLanguage
Caption = "English"
Checked = -1 True
Index = 0 25
End
Begin VB.Menu mnuLanguage
Caption = "&German"
Enabled = 0 ’False
Index = 1 30
End
Begin VB.Menu mnuLanguage
Caption = "&French"
Enabled = 0 ’False
Index = 2 35
End
End
Begin VB.Menu mnuExtras
Caption = "&Options..."
Enabled = 0 ’False
Index = 1
End 5
Begin VB.Menu mnuExtras
Caption = "-"
Index = 2
End
Begin VB.Menu mnuExtras 10
Caption = "&About"
Index = 3
End
End
Begin VB.Menu mnuMain 15
Caption = "&Windows"
Index = 5
WindowList = -1 True
Begin VB.Menu mnuWindows
Caption = "Tile &Horizontally" 20
Index = 0
End
Begin VB.Menu nmuWindows
Caption = "Tile &Vertically"
Index = 1 25
End
Begin VB.Menu mnuWindows
Caption = "&Cascade"
Index = 2
End 30
End
Begin VB.Menu mnuMain
Caption = "&Exit"
Index = 6
End 35
End
Attribute VB_Name = "mdiMain"
Attribute VB_GlobalNameSpace = False
Attribute VB_Creatable = False
Attribute VB_PredeclaredId = True
Attribute VB_Exposed = False
Option Explicit 5
Private Sub cmdShowDisplay_Click()
Call frmDisplay.Show
End Sub
Private Sub cmdShowInput_Click()
Call frmInput.Show 10
End Sub
Private Sub cmdShowOptions_Click()
Call frmOptions.Show
End Sub
Private Sub cmdShowOutput_Click() 15
Call frmOutPut.Show
End Sub
Private Sub cmdShowStatistics_Click()
Call frmStatistics.Show
End Sub 20
Private Sub MDIForm_Load()
Call InitControls
Call frmInput.Show
End Sub
Private Sub InitControls() 25
Dim lNextLeft As Long
Const lSpace As Long = 60
Const lButtonWidth As = 850
Const lButtonHeight As Long = 770
lNextLeft = lSpace + lButtonWidth 30
With cmdShowInput
.Top = lSpace
.Left = lSpace
.Width = lButtonWidth
.Height = lButtonHeight 35
End With
With cmdShowOutput
.Top = lSpace
.Left = lNextLeft + lSpace
.Width = lButtonWidth
.Height = lButtonHeight
End With 5
With cmdShowDisplay
.Top = lSpace
.Left = lNextLeft * 2 + lSpace
.Width = lButtonWidth
.Height = lButtonHeight 10
End With
With cmdShowStatistics
.Top = lSpace
.Left = lNextLeft * 3 + lSpace
.Width = IButtonWidth 15
.Height = IButtonHight
End With
With cmdShowOptions
.Top = ISpace
.Left = INextLeft * 4 + lSpace 20
.Width = IButtonWidth
.Height = IButtonHight
End With
cbarMain.Height = IButtonHeight + 2 * Ispace
End Sub 25
Private Sub mnuMain_Click(Index As Integer)
Select Case Index
Case 0
Call frmInput.Show
Case 6 30
Unload Me
End Select
End Sub
Private Sub mnuResults_Click(Index As Integer)
Select Case Index 35
Case 0 ’Output
Call frmOutPut.Show
Case 1
Call frmDisplay.Show
Case 2 ’Statistische Auswertung
Call frmStatistics.Show
End Select 5
End Sub
Private Sub mnuExtras_Click(Index As Integer)
Select Case Index
Case 0 ’Output
Case 1 10
Call frmDisplay.Show
Case 3
Call frmAbout.Show(vbModal)
End Select
End Sub 15
Private Sub mnuWindows_Click(Index As Integer)
Select Case Index
Case 0 ’Horizontal
Me.Arrange (vbTileHorizontal)
Case 1 ’Vertikal 20
Me.Arrange (vbTileVertical)
Case 2 ’Kaskadieren
Me.Arrange (vbCascade)
End Select
End Sub 25
Name: frmInput.frm
Code:
VERSION 5.00
Object = "{F9043C88-F6F2-101A-A3C9-08002B2F49FB}# 1.2# 0"; "COMDLG32.OCX"
Object = "{3B7C8863-D78F-101B-B9B5-04021C009402}# 1.2#0"; "RICHTX32.OCX" 30
Begin VB.Form frmInput
Caption = "Input"
ClientHeight = 5730
ClientLeft = 60
ClientTop = 345 35
ClientWidth = 13200
Icon = "frmInput.frx":0000
LinkTopic = "Form1"
MDIChild = -1 True
ScaleHeight = 5730
ScaleWidth = 13200
WindowState = 2 ’Maximized 5
Begin RichTextLib.RichTextBox txtFormatted
Height = 1815
Left = 120
TabIndex = 3
Top = 360 10
With = 12735
_ExtentX = 22463
_ExtentY = 3201
_Version = 393217
Bordetstyle = 0 15
Enabled = -1 True
ScrollBars = 2
DisableNoScroll = -1 True
TextRTF = $"frmInput.frx":030A
BeginPropertyFont {0BE35203-8F91-11CE-9DE3-00AA004BB851} 20
Name = "Fixedsys"
Size = 9
Charset = 0
Weight = 400
Underline = 0 ’FaLse 25
Italic = 0 ’False
Strikethrough = 0 ’False
EndProperty
End
Begin VB.OptionButton optSequence 30
Caption = "Formatted"
Height = 255
Index = 1
Left = 2760
Style = 1 ’Graphical 35
TabIndex = 2
Top = 0
Value = -1 True
Width = 855
End
Begin VB.OptionButton optSequence
Caption = "Original" 5
Height = 255
Index = 0
Left = 1920
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 1 10
Top = 0
Width = 855
End
Begin VB.CommandButton cmdLoad
Caption = "Load Sequence" 15
Height = 285
Left = 0
TabIndex = 0
Top = 0
Width = 1695 20
End
Begin MSComDlg.CommonDialog CommonDialog1
Left = 3840
Top = -120
_ExtentX = 847 25
_ExtentY = 847
_Version = 393216
End
End
Attribute VB_Name = "frmInput" 30
Attribute VB_GlobalNameSpace = False
Attribute VB_Creatable = False
Attribute VB_PredeclaredId = True
Attribute VB_Exposed = False
Option Explicit 35
Private Sub Form_Activate()
Me.ZOrder
Call InitControls
End Sub
Public Sub LoadSequence()
Dim sFile As String
Dim sTempCode As String 5
On Error Go To Errorhandler
With CommonDialog1
.FileName = App.Path & "\SampleRNA.txt"
.CancelError = True
Call.ShowOpen 10
End With
If Len(CommonDialog1.FileName) >0. Then
gbSequenceChanged = True
gsFormattedCbde=""
gsOriginalCode = "" 15
sFile = CommonDialog1.FileName
Open sFile For Input As # 1
Input # 1, gsOriginalCode
Close # 1
Call FormatText 20
Call FillSequence
mdiMain.cmdShowDisplay.Enabled = True
mdiMain.cmdShowOutput.Enabled = True
mdiMain.cmdShowStacistics.Enabled = True
End If 25
Exit Sub
Errorhanler:
Dim IAnswer As Long
If ErrNumber <>cdlCancel Then
lAnswer = MsgBox("Datei konnte nicht geladen werden", vbRetryCancel, "Dateiproblem") 30
If IAnswer = vbRetry Then
Resume
End If
End If
End Sub 35
If IAnswer = vbRetry Then
Resume
End If
End If
End Sub
Private Sub FormatText()
Dim iLoop As Integer 5
Dim sActualBase As String
glCodeLength = Len(gsOriginalCode)
For iLoop = 0 To glCodeLength - 1
sActualBase = Mid(gsOriginalCode, iLoop +1,1)
If iLoop Mod 3 = 0 Then 10
gsFormattedCode = gsFormattedCode + " "
glAminoCounter = glAminoCounter + 1
End If
Select Case sActualBase
Case "A", "a" 15
gsformattedCode = gsFormattedCode + "A"
glAdenin = glAdenin + 1
Case "U", "u", "T", "t"
gsformattedCode = gsformattedCode + "U"
glThymin = glThymin + 1 20
Case "G", "g"
gsFormattedCode = gsFormattedCode + "G"
glGuanin = glGuanin + 1
Case "C", "c"
gsFormattedCode = gsFormattedCode + "C" 25
glCytosin = glCytosin + 1
End Select
Next iLoop
gsFormattedCode = Trim(gsFormattedCode)
End Sub 30
Private Sub FillSequence()
If optSequence(0).Value = True Then
txtFormatted.Text = gsOriginalCode
Else
txtFormatted.Text = gsFormattedCode 35
End If
End Sub
Private Sub cmdShowOutput_Click()
Call frmOutPut.Show
End Sub
Private Sub cmdLoad_Click()
Call LoadSequence 5
End Sub
Private Sub InkControls()
ConstISpace As Long = 40
Const IButtonHeight As Long = 285
With cmdLoad 10
.Top = ISpace
.Height = IButtonHight
.Left = Ispace
End With
With optSequence(0) 15
.Top = ISpace
.Height = IButtonHeight
.Left = cmdLoad.Left + cmdLoad.Width + ISpace + 200
End With
With optSequence(1) 20
.Top = ISpace
.Height = IButtonHight
.Left = optSequence(0).Left + optSequence(0).Width
End With
With txtFormatted 25
.Top = cmdLoad.Height + 2 * ISpace
.Left = lSpace
.Width = Me.ScaleWidth
.Height = Me.ScaleHeight - txtFomatted.Top
End With 30
End Sub
Private Sub optSequence_Click(Index As Integer)
Call FillSequence
End Sub
Name: frmOutPut.frm 35
Code:
VERSION 5.00
Object = "{3B7C8863-D78F-101B-B9B5-04021C009402}# 1.2# 0"; "RICHTX32.OCX"
Begin VB.Form frmOutPut
Caption = "OutPut"
ClientHeight = 9120
ClientLeft = 60 5
ClientTop = 345
ClientWidth = 10215
Icon = "frmOutPut.frx":0000
LinkTopic = "Form1"
MDIChild = -1 True 10
ScaleHeight = 9120
ScaleWidth = 10215
Begin RichTextLib.RichTextBox txtOptimized
Height = 2655
Left = 0 15
TabIndex = 0
Top = 480
Width = 9855
_ExtemX = 17383
_ExtentY = 4683 20
_Version = 393217
Enabled = -1 True
ScrollBars = 2
DisableNoScroll = -1 True
TextRTF = $"frmOutPut.frx":0442 25
BeginPropertyFont {0BE35203-8F91-11CE-9DE3-00AA004BB851}
Name = "Fixedsys"
Size = 9
Charset = 0
Weight = 400 30
Underline = 0 ’False
Italic = 0 ’False
Strikethrough = 0 ’False.
EndProperty
End 35
End
Attribute VB_Name = "frmOutPut"
Attribute VB_GlobalNameSpace = False
Attribute VB_Creatable = False
Attribute VB_Predeclaredld = True
Attribute VB_Exposed = False
Option Explicit 5
Private Sub Form_Activate()
Me.ZOrder
Call InitControls
If gbSequenceChanged = True Then
Call BuildAminoChain(gsFormattedCode, Falte) 10
End If
gbSequenceChanged = False
txtOptimized.Text = LCase(ReverseTranscription)
End Sub
Private Sub InitControls() 15
Const ISpace As Long = 40
With txtOptimized
.Top = ISpace
.Left = ISpace
.Width = Me.ScaleWidth + ISpace 20
.Height = Me.ScaleHeight + Ispace
End With
End Sub
Name: frmDisplay.frm
Code: 25
VERSION 5.00
Object = "*\ACurevac_Genetic_Controls.vbp"
Begin VB.Form frmDisplay
Caption = "Display"
ClientHeight = 8205 30
ClientLeft = 60
ClientTop = 345
ClientWidth = 8745
Icon = "frmDisplay.frx":0000
LinkTopic = "Form1" 35
MDIChild = -1 True
ScaleHeight = 8205
ScaleWidth = 8745
ShowInTaskbar = 0 ’False
Begin VB.OptionButton optNucleotids
Caption = "Original"
Height = 255 5
Index = 0
Left = 0
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 1
Top = 0 10
Width = 855
End
Begin VB.OptionButton optNucleotids
Caption = "Optimized"
Height = 255 15
Index = 1
Left = 840
Style = 1 ’Graphical
TabIndex = 0
Top = 0 20
Value = -1 True
Width = 855
End
Begin Curevac_Genetic_Controls.Curevac_Amino Curevac_Amino1
Height = 495 25
Index = 0
Left = 240
Top = 360
Visible = 0 ’False
Width 735 30
_ExtentX = 1296
_ExtentY = 873
End
End
Attribute VB_Name = "frmDisplay" 35
Attribute VB_GlobalNameSpace = False
Attribute VB_Creatable = False
Attribute VB_PredeclaredId = True
Attribute VB_Exposed = False
Option Explicit
Private Sub Form_Activate()
Me.ZOrder 5
If gbSequenceChanged = True Then
Call BuildAminoChain(gsFormattedCode, True)
End If
gbSequenceChanged = False
End Sub 10
Private Sub optNucleotids_Click(Index As Integer)
Dirn bShowOriginal As Boolean
If Index = 0 Then ’Original Clicked
bShowOriginal = True
Else ’Optimized Clicked 15
bShowOriginal = False
End If
Call RebuildChain(bShowOriginal)
End Sub
Name: frmStatistics.frm 20
Code:
VERSION 5.00
Begin VB.Form frmStatistics
Caption = "Statistics"
ClientHeight = 6450 25
ClientLeft = 60
ClientTop = 345
ClientWidth = 8595
Icon = "frmStatistics.frx":0000
LinkTopic = "formy1" 30
MDIChild = -1 True
ScaleHeight = 6450
ScaleWidth = 8595
Begin VB.Frame Frame1
Caption = original" 35
Height = 2655
Left = 120
TabIndex = 9
Top = 720
Width = 2175
Begia VB.Label lblAdenin
BorderStyle = 1 ’Fixed Single 5
Height = 495
Left = 840
TabIndex = 17
Top = 240
Width = 1215 10
End
Begin VB.Label lblCytosin
BorderStyle = 1 ’Fixed Single
Height = 495
Left = 840 15
TabIndex = 16
Top = 2040
Width = 1215
End
Begin VB.Label lblGuanin 20
BorderStyle = 1 ’Fixed Single
Height = 495
Left = 840
TabIndex = 15
Top = 1440 25
Width = 1215
End
Begin VB.Label lblThymin
BorderStyle = 1 ’Fixed Single
Height = 495 30
Left = 840
TabIndex = 14
Top = 840
Width = 1215
End 35
Begin VB.Label Label14
Caption = "Cytosin"
Height = 255
Left = 120
TabIndex = 13
Top = 2160
Width = 615 5
End
Begin VB.label Label2
Caption = "Thymin"
Height = 255
Left = 120 10
TabIndex = 12
Top = 960
Width = 615
End
Begin VB.Label Label3 15
Caption = "Guanin"
Height = 255
Left = 120
TabIndex = 11
Top = 1560 20
Width = 615
End
Begin VB.Label Label1
Caption = "Adenin"
Height = 255 25
Left = 120
TabIndex = 10
Top = 360
Width = 615 End
End 30
Begin VB.Frame Frame2
Caption = "optimized"
Height = 2655
Left = 2520
TabIndex = 0 35
Top = 720
Width = 2175
Begin VB.Label Label4
Caption = "adenin"
Height = 255
Left = 120
TabIndex = 8 5
Top = 360
Width = 615
End
Begin VB.Label Label6
Caption = "Cytosin" 10
Height = 255
Left = 120
TabIndex = 7
Top = 2160
Width = 615 15
End
Begin VB.Label Label8
Caption = "Guanin"
Height = 255
Left = 120 20
TabIndex = 6
Top = 1560
Width = 615
End
Begin VB.Label Label12 25
Caption = "Thymin"
Height = 255
Left = 120
TabIndex = 5
Top = 960 30
Width = 615
End
Begin VB.Label lblOptAdenin
BorderStyle = 1 ’Fixed Single
Height = 495 35
Left = 840
TabIndex = 4
Top = 240
Width = 1215
End
Begin VB.Label lblOptThymin
BorderStyle = 1 ’Fixed Single 5
Height = 495
Left = 840
TabIndex = 3
Top = 840
Width = 1215 10
End
Begin VB.Label lblOptGuanin
BodetSty4e = 1 ’Fixed Single
Height = 495
Left = 840 15
TabIndex = 2
Top = 1440
Width = 1215
End
Begin VB.Label lblOptCytosin 20
BorderStyle = 1 ’Fixed Single
Height = 495
Left = 840
TabIndex = 1
Top = 2040 25
Width = 1215
End
End
Begin VB.Label IblBases
BordetStyle = 1 ’Fixed Single 30
Height = 495
Left = 1320
TabIndex = 19
Top = 120
Width = 1215 35
End
Begin VB.Label Label5
Caption = "Sum of bases"
Height = 255
Left = 120
Tablndex = 18
Top = 240 5
Width = 1095
End
End
Attribute VB_Name = "frmStatistics"
Attribute VB_GlobalNameSpace = False 10
Attribute VB_CReatable = False
Attribute VB_PredeclaredId = True
Attribute VB_Exposed = False
Option Explicit
Private Sub Form_Activate() 15
Me.ZOrder
lblBases.Caption = CStr(glAminoCounter * 3)
lblAdenin.Caption = CStr(glAdenin)
lblThymin.Caption = CStr(glThymin)
IblGuanin.Caption = CStr(glGuanin) 20
lblCytosin.Caption = CStr(glCyrosin)
Call CountBases(frmOutPut.txtOptimized.Text)
lblCptAdeninoCaption = CStr(glOptAdenin)
lblOptThymin.Caption = CStr(glOptThymin)
lblOptGuanin.Caption = CStr(glOptGuanin) 25
lblOptCytosin.Caption = CStr(glOptCytosin)
End Sub
Name: frmOptions.frm
Code:
VERSION 5.00 30
Begin VB.Form frmOptions
Caption = "Options"
ClientHeight = 3915
ClientLeft = 60
ClientTop = 345 35
ClientWidth = 5760
Icon = "frmOptions.frx":0000
LinkTopic = "Form1"
MDIChild = -1 True
ScaleHeight = 3915
ScaleWidth = 5760
End 5
Attribute VB_Name = "frmOptions"
Attribute VB_GlobalNameSpace = False
Attribute VB_Creatable = False
Attribute VB_PredeclaredId = True
Attribute VB_Exposed = False 10
Option Explicit
Name: frmAbout.frm
Code:
VERSION 5.00
Begin VB.Form frmAbout 15
BorderStyle = 3 ’Fixed Dialog
Caption = "About Curevac RNA-Analyzer"
ClientHeight = 2490
ClientLeft = 2340
ClientTop = 1935 20
ClientWidth = 6195
ClipControls = 0 ’False
LinkTopic = "Form2"
MaxButton = 0 False
MmButton = 0 ’False 25
ScaleHeight = 1718.642
ScaleMode = 0 ’User
ScaleWidth = 5817.425
ShowInTaskbar = 0 ’False
Begin VB.PictureBox picIcon 30
AutoSize = -1 True
ClipControls = 0 False
Height = 1215
Left = 120
Picture = "fmtAbout.frx":0000 35
ScaleHeight = 811.195
ScaleMode = 0 ’User
ScaleWidth = 2401.98
TabIndex = 1
Top = 120
Width = 3480
End 5
Begin VB.CommandButton cmdOK
Cancel = -1 True
Caption = "OK"
Default = -1 True
Height = 345 10
Left = 2520
TabIndex = 0
Top = 2040
’Width = 1260
End 15
Begin VB.Label lblCompany
Caption = "lblCompany"
Height = 255
Left = 3720
TabIndex = 5 20
Top = 1200
Width = 2295
End
Begin VB.Line Line1
BorderColor = &H00808080& 25
BorderStyle = 6 ’Inside Solid
Index = 1
X1 = 112.686
X2 = 5746.996
Y1 = 1325218 30
Y2 = 1325218
End
Begin VB.Label lblDescription
Caption = "App Description"
ForeColor = &H00000000& 35
Height = 330
Left - 120
TabIndex = 2
Top = 1560
Width = 5925
End
Begin VB.Label lblTitle 5
Caption = "Application Title"
ForeColor = &H00000000&
Height = 360
Left = 3720
TabIndex = 3 10
Top = 240
Width = 2325
End
Begin VB.Line Line1
BorderColor = &H00FFFFFF& 15
BorderWidth = 2
Index = 0
X1 = 112.686
X2 = 5746.996
Y1 = 1325218 20
Y2 = 1325218
End
Begin VB.Label lblVersion
Caption = "Version"
Height = 225 25
Left = 3720
TabIndex = 4
Top = 720
Width = 2325
End 30
End
Attribute VB_Name = "frmAbout"
Attribute VB_GlobalNameSpace = False
Attribute VB_Creatable = False
Attribute VB_PredeclaredId = True 35
Attribute VB_Exposed = False
Option Explicit
Private Sub cmdOK_Click()
Unload Me
End Sub
Private Sub Form_Load()
Me.Caption = "About " & App.Title 5
lblVersion.Caption = Version " & App.Major & "." & App.Minor & "." & App.Revision
lblTitle.Caption = App.Title
lblDescription.Caption = App.FileDescnption
lblCompany.Caption = App.CompanyName
End Sub 10
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> CureVac GmbH
<120> Composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado y optimizado para la traducción en sus campos de codificación.
<130> CU01P003WOEPT4 15
<140> PCT/EP02/06180
<141> 2002-06-05
<160> 13
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1 20
<211> 774
<212> ADN
<213> Influenza virus
<220>
<223> Influenza-Matrix: Gen del tipo salvaje (para comparación) 25
<220>
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 767 a 769)
<210> 2
<211> 252 30
<212> PRT
<213> virus de la gripe
>400> 2
5
<210> 3
<211> 775
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: Gripe-Matrix: Gen con un mayor contenido de G/C
<220>
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tag (Nucleótidos 767 a 769)
<400> 3 5
<210> 4
<211> 844
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial 10
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: Gripe-Matrix: Gen para forma segregada (con secuencia de señal N-terminal) con un mayor contenido de G/C
<220>
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada tga (Nucleótidos 836 a 838) 15
<400> 4
<210> 5
<211> 942
<212> ARN 20
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: Gripe-Matrix: ARNm con secuencias de estabilización
<220>
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' del ARNm de -globina de Xenopus laevis
<220>
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814) 5
<400> 5
<210> 6
<211> 942 10
<212> ARN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: Gripe-Matrix: ARNm con un mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización 15
<220>
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' del ARNm de -globina de Xenopus laevis
<220>
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
<400> 6 20
<210> 7
<211> 1011
<212> ARN
<213> Secuencia Artificial
<220> 5
<223> Descripción de Secuencia Artificial: Gripe-Matrix: para ARNm con mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización que codifican la forma segregada
<220>
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 881 a 883)
<400> 7 10
<210> 8
<211> 940
<212> ADN 15
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> MAGE1: Gen de tipo salvaje (para comparación)
<220>
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 5 a 7), Codón de parada: tga (Nucleótidos 932 a 934) 20
<400> 8
<210> 9
<211> 308
<212> PRT
<213> Homo Sapiens 5
<220>
<223> Antígeno de tumor MAGE1: secuencia de proteínas
<400> 9
<210> 10
<211> 939
<212> ARN
<213> Secuencia Artificial 5
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: MAGE1: ARNm con un mayor contenido de G/C
<220>
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
<400> 10
<210> 11 5
<211> 939
<212> ARN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: MAGE1: ARNm con utilización alternativa de codón. 10
<220>
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
<400> 11
<210> 12 15
<211> 7
<212> ARN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: Un motivo de secuencia reconocible para una endonucleasa, motivo de secuencia que está contenido en el segmento UTR 3' del gen que codifica el receptor de transferina (p. 10 de la descripción)
<400> 12
gaacaag 7 5
<210> 13
<211> 13
<212> ARN
<213> Secuencia Artificial
<220> 10
<223> Descripción de Secuencia Artificial: Secuencia Kozak, sitio de enlace de ribosomas (p. 12 de la descripción)
<400> 13
gccgccacca ugg 13

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido viral antígeno, caracterizado porque el contenido de G/C del campo del ARNm modificado que codifica el péptido o polipéptido es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o polipéptido, y la secuencia del aminoácido codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje. 5
  2. 2. ARNm modificado según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido de G/C del campo del ARNm modificado que codifica el péptido o polipéptido es como mínimo un 7%, preferentemente como mínimo un 15%, mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o polipéptido.
  3. 3. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el ARNm modificado presenta 10 una estructura cap en 5’ y/o una cola poliA de como mínimo 70 nucleótidos y/o un IRES y/o una secuencia de estabilización de 5' y/o una secuencia de estabilización de 3'.
  4. 4. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ARNm modificado tiene como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural.
  5. 5. ARNm modificado según la reivindicación 4, caracterizado porque el análogo se selecciona de entre el grupo 15 compuesto por fosfotioatos, fosfoamidatos, nucleótidos peptídicos, metilfosfonatos, 7-deazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina.
  6. 6. ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antígeno viral proviene de la forma segregada de un antígeno de superficie.
  7. 7. ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ARNm codifica un 20 antígeno de superficie de gérmenes virales patógenos.
  8. 8. ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el ARNm está asociado o unido a una proteína o un péptido catiónico.
  9. 9. ARNm modificado según la reivindicación 8, caracterizado porque la proteína o el péptido catiónico se selecciona de entre el grupo consistente en protamina, poli-L-lisina e histonas. 25
  10. 10. ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el polipéptido es un poliepitope de antígenos virales.
  11. 11. ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el ARNm modificado es un ARNm multicistrónico.
  12. 12. ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el ARNm codifica 30 además al menos una citoquina.
  13. 13. ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el ARN multicistrónico presenta más de una secuencia IRES, seleccionándose las secuencias IRES en especial entre picornavirus (por ejemplo FMDV), virus de la peste (CFFV), virus de la poliomelitis (PV), virus de encefalo-miocarditis (ECMV), virus de la fiebre aftosa (FMDV), virus de la hepatitis C (HCV), virus clásicos de la fiebre porcina (CSFV), virus de 35 leucoma murino (MLV), virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV) o virus de la parálisis de cricket (CrPV).
  14. 14. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene el ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 junto con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible.
  15. 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque contiene como mínimo un adyuvante que estimula la reacción inmunológica. 40
  16. 16. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, que contiene como mínimo además una citoquina.
  17. 17. Utilización de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 o de un ARNm modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de una vacuna para la vacunación contra enfermedades infecciosas virales. 45
  18. 18. Utilización de una composición farmacéutica según la reivindicación 17 para la preparación de una vacuna para la vacunación contra SIDA, hepatitis A, B ó C, herpes, herpes Zoster, rubéola, dengue, enfermedades infecciosas hemorrágicas, fiebre amarilla y gripe.
ES07015835T 2001-06-05 2002-06-05 ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL. Expired - Lifetime ES2356934T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10127283 2001-06-05
DE10127283 2001-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2356934T3 true ES2356934T3 (es) 2011-04-14

Family

ID=7687266

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07000343T Expired - Lifetime ES2344078T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm estabilizado con un contenido de g/c aumentado para la terapia genetica.
ES07002195T Expired - Lifetime ES2340532T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo.
ES05004938T Expired - Lifetime ES2340499T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado.
ES02732752T Expired - Lifetime ES2240745T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Composicion farmaceutica que contiene un arnm estabilizado y optimizado para la traduccion, adecuada como vacuna y como regenerante de tejidos.
ES07015835T Expired - Lifetime ES2356934T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL.

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07000343T Expired - Lifetime ES2344078T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm estabilizado con un contenido de g/c aumentado para la terapia genetica.
ES07002195T Expired - Lifetime ES2340532T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo.
ES05004938T Expired - Lifetime ES2340499T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado.
ES02732752T Expired - Lifetime ES2240745T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Composicion farmaceutica que contiene un arnm estabilizado y optimizado para la traduccion, adecuada como vacuna y como regenerante de tejidos.

Country Status (11)

Country Link
US (14) US10188748B2 (es)
EP (8) EP1857122B1 (es)
AT (5) ATE490267T1 (es)
AU (2) AU2007203181B2 (es)
CA (2) CA2830887C (es)
DE (5) DE50214201D1 (es)
DK (1) DK1857122T3 (es)
ES (5) ES2344078T3 (es)
FR (2) FR21C1008I1 (es)
PT (1) PT1857122E (es)
WO (1) WO2002098443A2 (es)

Families Citing this family (403)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1857122T3 (da) 2001-06-05 2011-03-21 Curevac Gmbh Stabiliseret mRNA med forøget G/C-indhold, kodende for et viralt antigen
DE10162480A1 (de) 2001-12-19 2003-08-07 Ingmar Hoerr Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen
FR2845918A1 (fr) * 2002-10-16 2004-04-23 Pasteur Institut Preparations immunogenes et vaccinantes a base d'arn
AU2003235707A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-30 Curevac Gmbh Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna
EP2823809B1 (en) 2002-06-28 2016-11-02 Protiva Biotherapeutics Inc. Method and apparatus for producing liposomes
DE10229872A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
AU2002953015A0 (en) * 2002-12-02 2002-12-12 Women's And Children's Hospital Modified lacz gene
DE10335833A1 (de) * 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
CA2572151A1 (en) * 2004-06-30 2006-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
DE102004035227A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Curevac Gmbh mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen
DE102004042546A1 (de) * 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
EP1799823B9 (en) * 2004-09-17 2010-09-15 Institut Pasteur Method for modulating the evolution of a polypeptide encoded by a nucleic acid sequence
DE102005023170A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Curevac Gmbh Optimierte Formulierung für mRNA
LT2578685T (lt) 2005-08-23 2019-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rnr, apimančios modifikuotus nukleozidus ir jų panaudojimo būdai
WO2007031333A2 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Novosom Ag Improvements in or relating to amphoteric liposomes
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
DE102006035618A1 (de) * 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
EP2046954A2 (en) 2006-07-31 2009-04-15 Curevac GmbH NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT
WO2008105814A2 (en) * 2006-08-22 2008-09-04 Los Alamos National Security, Llc Miniturized lateral flow device for rapid and sensitive detection of proteins or nucleic acids
US8980561B1 (en) * 2006-08-22 2015-03-17 Los Alamos National Security, Llc. Nucleic acid detection system and method for detecting influenza
AU2007306556B2 (en) 2006-10-13 2014-04-10 Marina Biotech, Inc. Improvements in or relating to amphoteric liposomes
DE102006051516A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins
DE102007001370A1 (de) * 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
DE102007029471A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Novosom Ag Neue fakultativ kationische Sterole
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
US20110086904A1 (en) * 2007-09-17 2011-04-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania GENERATION OF HYPERSTABLE mRNAs
EP2195015B1 (en) 2007-10-09 2017-04-12 CureVac AG COMPOSITION FOR TREATING PROSTATE CANCER (PCa)
WO2009046739A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating prostate cancer (pca)
WO2009046738A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc)
US20110038937A1 (en) * 2007-12-05 2011-02-17 Eyegate Pharma S.A.S. Methods for delivering siRNA via Ionthophoresis
WO2009095226A2 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Curevac Gmbh Nucleic acids of formula (i) (nuglxmgnnv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agent/adjuvant
WO2009127230A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
CN102084238B (zh) 2008-05-05 2016-06-01 洛斯阿拉莫斯国家安全有限责任公司 基于高度简化的侧向流动的核酸样品制备和被动流体流动控制
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
CN201397956Y (zh) * 2009-03-23 2010-02-03 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电连接器组件
CN102481256B (zh) 2009-07-09 2015-02-25 玛瑞纳生物技术有限公司 包含亚氨基脂质的两性脂质体
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
PT3338765T (pt) 2009-12-01 2019-03-18 Translate Bio Inc Derivado de esteróide adequado para a administração de arnm em doenças genéticas humanas
WO2011069529A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Curevac Gmbh Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids
WO2011069528A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Curevac Gmbh Lyophilization of nucleic acids in lactate-containing solutions
WO2012006369A2 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Immunisation of large mammals with low doses of rna
ES2557382T3 (es) 2010-07-06 2016-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Liposomas con lípidos que tienen un valor de pKa ventajoso para el suministro de ARN
HUE047796T2 (hu) 2010-07-06 2020-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNS bevitele több immunútvonal bekapcsolására
BR112013000392B8 (pt) 2010-07-06 2022-10-04 Novartis Ag Composição farmacêutica contendo partícula de distribuição semelhante a vírion para moléculas de rna autorreplicantes e seu uso
US8968746B2 (en) 2010-07-30 2015-03-03 Curevac Gmbh Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
WO2012019630A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein
DK4066855T3 (da) 2010-08-31 2023-02-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pegylerede liposomer til forsyning af RNA, der koder for immunogen
HRP20220796T1 (hr) 2010-10-01 2022-10-14 ModernaTX, Inc. Ribonukleinske kiseline koje sadrže n1-metil-pseudouracil i njihove uporabe
TR201903651T4 (tr) 2010-10-11 2019-04-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antijen uygulama platformları.
US8853377B2 (en) 2010-11-30 2014-10-07 Shire Human Genetic Therapies, Inc. mRNA for use in treatment of human genetic diseases
WO2012089225A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Curevac Gmbh Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation
WO2012116715A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in newborns and infants
WO2012113413A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Curevac Gmbh Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates
WO2012116714A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in elderly patients
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
AU2012234259A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Libera-Korner, Jeanette Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids
KR20140044323A (ko) 2011-04-20 2014-04-14 메사 테크 인터내셔널, 인코포레이티드 핵산의 왕복 증폭 반응
DK2714071T3 (da) 2011-05-24 2019-09-16 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Individualiserede vacciner mod cancer
PL2714071T3 (pl) 2011-05-24 2019-12-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Zindywidualizowane szczepionki przeciwrakowe
AU2012267531B2 (en) 2011-06-08 2017-06-22 Translate Bio, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods for mRNA delivery
US11896636B2 (en) 2011-07-06 2024-02-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic combination compositions and uses thereof
SG10201605537XA (en) * 2011-07-06 2016-09-29 Novartis Ag Liposomes having useful n:p ratio for delivery of rna molecules
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3492109B1 (en) 2011-10-03 2020-03-04 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
PL2814962T3 (pl) 2012-02-15 2018-11-30 Curevac Ag Kwas nukleinowy zawierający lub kodujący histonowy trzonek-pętlę i sekwencję poli(A) lub sygnał poliadenylacji do zwiększania ekspresji zakodowanego antygenu patogennego
WO2013120500A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen
DK3178488T3 (da) 2012-02-15 2019-06-24 Curevac Ag Nukleinsyre omfattende eller kodende for en histonhårnålestruktur og en poly(A)-sekvens eller et polyadenyleringssignal til forøgelse af ekspressionen af et kodet tumorantigen
EP2814964B1 (en) 2012-02-15 2019-01-09 CureVac AG Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
WO2013120499A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen
WO2013120498A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
WO2013120497A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
BR112014023800A2 (pt) 2012-03-27 2017-07-18 Curevac Gmbh moléculas de ácidos nucleicos artificiais
EP3260541B1 (en) 2012-03-27 2019-05-15 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression
CA2866945C (en) 2012-03-27 2021-05-04 Curevac Gmbh Artificial nucleic acid molecules comprising a 5'top utr
RU2658490C2 (ru) 2012-03-27 2018-06-21 Кьюрвак Аг Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
US10501513B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of oncology-related proteins and peptides
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US8998977B2 (en) 2012-04-13 2015-04-07 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
US9649208B2 (en) 2012-04-13 2017-05-16 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
EP3536787A1 (en) 2012-06-08 2019-09-11 Translate Bio, Inc. Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof
WO2014028429A2 (en) 2012-08-14 2014-02-20 Moderna Therapeutics, Inc. Enzymes and polymerases for the synthesis of rna
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
AU2013351542B2 (en) 2012-11-28 2018-08-09 BioNTech SE Individualized vaccines for cancer
EP3434774A1 (en) 2013-01-17 2019-01-30 ModernaTX, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
EP2765137A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 Sanofi Pasteur Induction of cross-reactive cellular response against rhinovirus antigens
EP3578200A1 (en) 2013-02-22 2019-12-11 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
SG10201710473VA (en) 2013-02-22 2018-02-27 Curevac Ag Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
JP6586075B2 (ja) 2013-03-14 2019-10-02 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａの精製方法
HUE042640T2 (hu) 2013-03-14 2019-07-29 Translate Bio Inc CFTR-mRNS-készítmények, valamint kapcsolódó eljárások és alkalmazások
US20160032316A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Purification and Purity Assessment of RNA Molecules Synthesized with Modified Nucleosides
WO2014152030A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Removal of dna fragments in mrna production process
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US11377470B2 (en) 2013-03-15 2022-07-05 Modernatx, Inc. Ribonucleic acid purification
US10590161B2 (en) 2013-03-15 2020-03-17 Modernatx, Inc. Ion exchange purification of mRNA
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
EP3008191A2 (en) 2013-06-13 2016-04-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Messenger rna based viral production
EP3019619B1 (en) 2013-07-11 2021-08-25 ModernaTX, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
EP3035955B1 (en) 2013-08-21 2019-09-11 CureVac AG Composition and vaccine for treating lung cancer
BR112016001192A2 (pt) 2013-08-21 2017-08-29 Curevac Ag Vacina contra a raiva
CN105473157A (zh) 2013-08-21 2016-04-06 库瑞瓦格股份公司 组合疫苗
KR20160044566A (ko) 2013-08-21 2016-04-25 큐어백 아게 호흡기 세포융합 바이러스
CA2915724C (en) * 2013-08-21 2023-09-26 Patrick Baumhof Method for increasing expression of rna-encoded proteins
EP3450561A1 (en) * 2013-08-21 2019-03-06 CureVac AG Method for increasing expression of rna-encoded proteins
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
WO2015051169A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
SG11201602503TA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Moderna Therapeutics Inc Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
EP3060258A1 (en) 2013-10-22 2016-08-31 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for phenylketonuria
ES2707966T3 (es) 2013-10-22 2019-04-08 Translate Bio Inc Terapia de ARNm para la deficiencia en síntesis de argininosuccinato
KR102006527B1 (ko) 2013-11-01 2019-08-02 화이자 인코포레이티드 전립선-연관 항원의 발현을 위한 벡터
EP3062798B1 (en) 2013-11-01 2020-05-06 CureVac AG Modified rna with decreased immunostimulatory properties
CA2925021A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Curevac Ag Modified rna with decreased immunostimulatory properties
JP6584414B2 (ja) 2013-12-30 2019-10-02 キュアバック アーゲー 人工核酸分子
EP3415629A1 (en) * 2013-12-30 2018-12-19 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules
US11254951B2 (en) 2014-12-30 2022-02-22 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
EP3495486B1 (en) 2013-12-30 2020-12-16 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules
CA2927862C (en) 2013-12-30 2024-01-23 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
SG10201805660WA (en) 2013-12-30 2018-08-30 Curevac Ag Methods for rna analysis
ES2754239T3 (es) 2014-03-12 2020-04-16 Curevac Ag Combinación de vacunación y agonistas de OX40
EP3129050A2 (en) 2014-04-01 2017-02-15 CureVac AG Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant
BR112016024644A2 (pt) 2014-04-23 2017-10-10 Modernatx Inc vacinas de ácido nucleico
KR20220158867A (ko) 2014-04-25 2022-12-01 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 메신저 rna 의 정제 방법
WO2015184466A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for altering polypeptide expression
AU2015273933B2 (en) 2014-06-10 2021-02-11 CureVac Manufacturing GmbH Methods and means for enhancing RNA production
EP3157573A4 (en) 2014-06-19 2018-02-21 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
JP2017522028A (ja) 2014-07-16 2017-08-10 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 環状ポリヌクレオチド
EP3169693B1 (en) 2014-07-16 2022-03-09 ModernaTX, Inc. Chimeric polynucleotides
JP6824594B2 (ja) 2014-09-11 2021-02-03 Jnc株式会社 合成遺伝子の設計方法
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
WO2016077125A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof
EP3218508A4 (en) 2014-11-10 2018-04-18 Modernatx, Inc. Multiparametric nucleic acid optimization
WO2016086988A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Wageningen Universiteit Optimisation of coding sequence for functional protein expression
EP3230458B1 (en) 2014-12-12 2020-02-19 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules for improved protein expression
AU2015373404B2 (en) 2014-12-30 2021-09-09 CureVac SE Artificial nucleic acid molecules
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
US10653768B2 (en) 2015-04-13 2020-05-19 Curevac Real Estate Gmbh Method for producing RNA compositions
WO2016165831A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Curevac Ag Lyophilization of rna
EP3603661A3 (en) 2015-04-22 2020-04-01 CureVac AG Rna containing composition for treatment of tumor diseases
CN118788410A (zh) 2015-04-24 2024-10-18 美飒生物技术公司 流体检测盒
EP3289101B1 (en) 2015-04-30 2021-06-23 CureVac AG Immobilized poly(n)polymerase
DK3294885T3 (da) 2015-05-08 2020-08-10 Curevac Real Estate Gmbh Fremgangsmåde til at fremstille rna
SG11201708652YA (en) 2015-05-15 2017-11-29 Curevac Ag Prime-boost regimens involving administration of at least one mrna construct
US20200317764A1 (en) * 2015-05-19 2020-10-08 Morphogenesis, Inc. Modified mrna for multicell transformation
SG11201708541QA (en) 2015-05-20 2017-12-28 Curevac Ag Dry powder composition comprising long-chain rna
EP3916091A3 (en) 2015-05-20 2022-03-30 CureVac AG Dry powder composition comprising long-chain rna
PT3303583T (pt) 2015-05-29 2020-07-07 Curevac Ag Um método para produção e purificação de rna, compreendendendo pelo menos um passo de filtração por fluxo tangencial
US11608513B2 (en) 2015-05-29 2023-03-21 CureVac SE Method for adding cap structures to RNA using immobilized enzymes
US10501768B2 (en) 2015-07-13 2019-12-10 Curevac Ag Method of producing RNA from circular DNA and corresponding template DNA
US11364292B2 (en) 2015-07-21 2022-06-21 Modernatx, Inc. CHIKV RNA vaccines
EP3324979B1 (en) 2015-07-21 2022-10-12 ModernaTX, Inc. Infectious disease vaccines
CA2992801A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
WO2017036889A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Method for reducing immunogenicity of rna
AU2016324463B2 (en) 2015-09-17 2022-10-27 Modernatx, Inc. Polynucleotides containing a stabilizing tail region
RS63030B1 (sr) 2015-09-17 2022-04-29 Modernatx Inc Jedinjenja i kompozicije za intracelularno isporučivanje terapeutskih sredstava
WO2017049286A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides containing a morpholino linker
CA3001003A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Modernatx, Inc. Methods for therapeutic administration of messenger ribonucleic acid drugs
WO2017059902A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
WO2017064146A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Curevac Ag Automated method for isolation, selection and/or detection of microorganisms or cells comprised in a solution
WO2017066791A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Sugar substituted mrna cap analogs
ES2914225T3 (es) 2015-10-16 2022-06-08 Modernatx Inc Análogos de cap de ARNm con enlace de fosfato modificado
WO2017066789A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Mrna cap analogs with modified sugar
EP3362460A1 (en) * 2015-10-16 2018-08-22 Modernatx, Inc. Mrna cap analogs and methods of mrna capping
WO2017066797A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Trinucleotide mrna cap analogs
WO2017066782A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Hydrophobic mrna cap analogs
AU2016342045A1 (en) 2015-10-22 2018-06-07 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
CA3002912A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv)
WO2017070624A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Tropical disease vaccines
CN108472354A (zh) 2015-10-22 2018-08-31 摩登纳特斯有限公司 呼吸道合胞病毒疫苗
BR112018008090A2 (pt) 2015-10-22 2018-11-13 Modernatx Inc vacina de vírus do herpes simplex.
MA45209A (fr) 2015-10-22 2019-04-17 Modernatx Inc Vaccins contre les maladies sexuellement transmissibles
WO2017070620A2 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
EP4349405A3 (en) 2015-10-22 2024-06-19 ModernaTX, Inc. Respiratory virus vaccines
WO2017081082A2 (en) * 2015-11-09 2017-05-18 Curevac Ag Optimized nucleic acid molecules
WO2017081110A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Curevac Ag Rotavirus vaccines
LT3394030T (lt) 2015-12-22 2022-04-11 Modernatx, Inc. Junginiai ir kompozicijos terapinei medžiagai teikti intraceliuliniu būdu
AU2016375021B2 (en) 2015-12-22 2022-02-03 CureVac SE Method for producing RNA molecule compositions
WO2017109161A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Curevac Ag Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof
JP2019511255A (ja) 2016-01-11 2019-04-25 バーンダリ，インク． マイクロニードル組成物およびそれを使用する方法
EP3405579A1 (en) 2016-01-22 2018-11-28 Modernatx, Inc. Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof
EP3414340B1 (en) 2016-02-12 2023-08-09 CureVac SE Method for analyzing rna
WO2017140905A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Curevac Ag Zika virus vaccine
EP3423595A1 (en) 2016-03-03 2019-01-09 CureVac AG Rna analysis by total hydrolysis
US11446398B2 (en) 2016-04-11 2022-09-20 Obsidian Therapeutics, Inc. Regulated biocircuit systems
EP3445392A1 (en) 2016-04-22 2019-02-27 CureVac AG Rna encoding a tumor antigen
EP3448427A1 (en) 2016-04-29 2019-03-06 CureVac AG Rna encoding an antibody
WO2017191264A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Curevac Ag Nucleic acid molecules and uses thereof
WO2017191274A2 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Curevac Ag Rna encoding a therapeutic protein
EP4233898A3 (en) 2016-05-04 2023-11-01 CureVac SE Influenza mrna vaccines
KR102482867B1 (ko) 2016-05-18 2023-01-02 모더나티엑스, 인크. 면역 조정 폴리펩타이드를 암호화하는 mRNA의 조합물 및 이의 용도
MA45036A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour la citrine pour le traitement de la citrullinémie de type 2
ES2973443T3 (es) 2016-05-18 2024-06-20 Modernatx Inc Polinucleótidos que codifican galactosa-1-fosfato uridililtransferasa para el tratamiento de galactosemia de tipo 1
EP3896164A1 (en) 2016-05-18 2021-10-20 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding alpha-galactosidase a for the treatment of fabry disease
EP3458104A1 (en) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding porphobilinogen deaminase for the treatment of acute intermittent porphyria
MA45052A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour jagged1 pour le traitement du syndrome d'alagille
MA45051A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polynucléotides codant la relaxine
PT3458083T (pt) 2016-05-18 2023-03-06 Modernatx Inc Polinucleotídeos que codificam interleucina-12 (il12) e seus usos
WO2017201332A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding acyl-coa dehydrogenase, very long-chain for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
EP3468609A1 (en) 2016-06-09 2019-04-17 CureVac AG Cationic carriers for nucleic acid delivery
AU2017277731B2 (en) 2016-06-09 2021-02-18 CureVac SE Hybrid carriers for nucleic acid cargo
WO2017212006A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Curevac Ag Hybrid carriers for nucleic acid cargo
JP2019525901A (ja) 2016-06-14 2019-09-12 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 脂質ナノ粒子の安定化製剤
WO2018033254A2 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Curevac Ag Rna for cancer therapy
WO2018041921A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Curevac Ag Mixing device for the production of a liquid nucleic acid composition
EP3528821A4 (en) 2016-10-21 2020-07-01 ModernaTX, Inc. VACCINE AGAINST THE HUMANE CYTOMEGALOVIRUS
IL266194B2 (en) 2016-10-26 2023-09-01 Curevac Ag mRNA vaccines with lipid nanoparticles
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018087276A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Or10h1 modulators and uses thereof
WO2018089851A2 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Modernatx, Inc. Influenza vaccine
WO2018096179A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Curevac Ag Method for purifying rna
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
EP3808380A1 (en) 2016-12-08 2021-04-21 CureVac AG Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
US11103578B2 (en) 2016-12-08 2021-08-31 Modernatx, Inc. Respiratory virus nucleic acid vaccines
US11141476B2 (en) 2016-12-23 2021-10-12 Curevac Ag MERS coronavirus vaccine
WO2018115507A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Henipavirus vaccine
EP3558354A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 CureVac AG Lassa virus vaccine
MA47438A (fr) 2017-02-01 2019-12-11 Modernatx Inc Structure secondaire de polynucléotide
US20190351039A1 (en) 2017-02-01 2019-11-21 Modernatx, Inc. Immunomodulatory therapeutic mrna compositions encoding activating oncogene mutation peptides
EP3582790A4 (en) 2017-02-16 2020-11-25 ModernaTX, Inc. VERY POWERFUL IMMUNOGENIC COMPOSITIONS
EP3585417B1 (en) 2017-02-27 2023-02-22 Translate Bio, Inc. Method of making a codon-optimized cftr mrna
JP2020510426A (ja) 2017-02-28 2020-04-09 アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｒｃｔｕｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 翻訳可能分子およびその合成
CR20190444A (es) 2017-02-28 2019-12-17 Sanofi Sa Arn terapéutico
WO2018170336A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
WO2018170270A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Varicella zoster virus (vzv) vaccine
EP3609534A4 (en) 2017-03-15 2021-01-13 ModernaTX, Inc. BROAD SPECTRUM VACCINE AGAINST THE INFLUENZA VIRUS
MX2019011004A (es) 2017-03-15 2020-08-10 Modernatx Inc Compuestos y composiciones para la administracion intracelular de agentes terapeuticos.
WO2018170256A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus vaccine
MA47787A (fr) 2017-03-15 2020-01-22 Modernatx Inc Vaccin contre le virus respiratoire syncytial
WO2018170347A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Modernatx, Inc. Zoonotic disease rna vaccines
WO2018167320A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Curevac Ag Rna vaccine and immune checkpoint inhibitors for combined anticancer therapy
BR112019015244A2 (pt) 2017-03-24 2020-04-14 Curevac Ag ácidos nucleicos codificando proteínas associadas a crispr e usos dos mesmos
AU2018246292A1 (en) 2017-03-31 2019-10-10 Accanis Biotech F&E Gmbh & Co Kg Prevention and treatment of non-melanoma skin cancer (NMSC)
MA48047A (fr) 2017-04-05 2020-02-12 Modernatx Inc Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée
US11357856B2 (en) 2017-04-13 2022-06-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
CA3061326A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-modified mrna-lipid nanoparticle lineage vaccine for hepatitis c virus
WO2018213476A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mrna encoding cftr
JP7285220B2 (ja) 2017-05-18 2023-06-01 モデルナティエックス インコーポレイテッド 連結したインターロイキン－１２（ｉｌ１２）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
JP7284101B2 (ja) 2017-05-31 2023-05-30 ウルトラジェニクス ファーマシューティカル インク． 糖原病ｉｉｉ型のための治療薬
US12077501B2 (en) 2017-06-14 2024-09-03 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
RU2020103379A (ru) 2017-07-04 2021-08-04 Куревак Аг Новые молекулы нуклеиновых кислот
US20200362382A1 (en) 2017-08-18 2020-11-19 Modernatx, Inc. Methods of preparing modified rna
US11602557B2 (en) 2017-08-22 2023-03-14 Cure Vac SE Bunyavirales vaccine
AU2018326799A1 (en) 2017-08-31 2020-02-27 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
US10653767B2 (en) 2017-09-14 2020-05-19 Modernatx, Inc. Zika virus MRNA vaccines
RU2020115287A (ru) 2017-10-19 2021-11-19 Куревак Аг Новые молекулы искусственных нуклеиновых кислот
US11692002B2 (en) 2017-11-08 2023-07-04 CureVac SE RNA sequence adaptation
WO2019115635A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Curevac Ag Flavivirus vaccine
US11525158B2 (en) 2017-12-21 2022-12-13 CureVac SE Linear double stranded DNA coupled to a single support or a tag and methods for producing said linear double stranded DNA
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
WO2019148101A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Modernatx, Inc. Rsv rna vaccines
CN108363904B (zh) * 2018-02-07 2019-06-28 南京林业大学 一种用于木本植物遗传密码子优化的CodonNX系统及其优化方法
US20210361761A1 (en) 2018-04-05 2021-11-25 Curevac Ag Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination
BR112020020933A2 (pt) 2018-04-17 2021-04-06 Curevac Ag Moléculas de rna de rsv inovadoras e composições para vacinação
US20220403001A1 (en) 2018-06-12 2022-12-22 Obsidian Therapeutics, Inc. Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy
US20210260178A1 (en) 2018-06-27 2021-08-26 Curevac Ag Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination
CA3108544A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger rna
US20220031631A1 (en) 2018-09-19 2022-02-03 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
EP3852732A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 ModernaTX, Inc. Peg lipids and uses thereof
WO2020061367A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
CN113271926A (zh) 2018-09-20 2021-08-17 摩登纳特斯有限公司 脂质纳米颗粒的制备及其施用方法
WO2020086742A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Obsidian Therapeutics, Inc. Er tunable protein regulation
CA3122080A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ornithine transcarbamylase deficiency
MA54503A (fr) 2018-12-19 2021-10-27 Versameb Ag Arn codant pour une protéine
EP3897702A2 (en) 2018-12-21 2021-10-27 CureVac AG Rna for malaria vaccines
JP7545395B2 (ja) 2019-01-31 2024-09-04 モデルナティエックス インコーポレイテッド ボルテックスミキサならびにその関連する方法、システム、及び装置
KR20210135494A (ko) 2019-01-31 2021-11-15 모더나티엑스, 인크. 지질 나노입자의 제조 방법
EP3920950A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 CureVac AG Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophtalmic diseases
US11351242B1 (en) 2019-02-12 2022-06-07 Modernatx, Inc. HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition
WO2020190750A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Modernatx, Inc. Hiv rna vaccines
US20220313813A1 (en) 2019-06-18 2022-10-06 Curevac Ag Rotavirus mrna vaccine
US20220251577A1 (en) * 2019-06-24 2022-08-11 Modernatx, Inc. Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof
EP3994171A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igc2 of igsf11 (vsig3) and uses thereof
AU2020328855A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 CureVac SE RNA combinations and compositions with decreased immunostimulatory properties
CA3158491A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Novago Therapeutics Ag Novel anti-nogo-a antibodies
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
MX2022007680A (es) 2019-12-20 2022-09-26 Curevac Ag Nanoparticulas lipidicas para administracion de acidos nucleicos.
WO2021154763A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Modernatx, Inc. Coronavirus rna vaccines
US11241493B2 (en) 2020-02-04 2022-02-08 Curevac Ag Coronavirus vaccine
DE202021003575U1 (de) 2020-02-04 2022-01-17 Curevac Ag Coronavirus-Vakzine
US20240277830A1 (en) 2020-02-04 2024-08-22 CureVac SE Coronavirus vaccine
CN115551545A (zh) 2020-02-07 2022-12-30 摩登纳特斯有限公司 SARS-COV-2 mRNA结构域疫苗
TW202204309A (zh) 2020-04-09 2022-02-01 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 脂質奈米粒子組成物
WO2021204179A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Nucleic acid vaccines for coronavirus
CA3174215A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Ugur Sahin Coronavirus vaccine
WO2021222304A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 rna vaccines
WO2021159130A2 (en) 2020-05-15 2021-08-12 Modernatx, Inc. Coronavirus rna vaccines and methods of use
AU2021279312A1 (en) 2020-05-29 2022-12-15 CureVac SE Nucleic acid based combination vaccines
US20230242624A1 (en) 2020-06-02 2023-08-03 Neurimmune Ag HUMAN ANTIBODIES AGAINST SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS-2 (SARS-CoV-2)
US20220331414A1 (en) 2020-06-30 2022-10-20 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
WO2022023559A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Curevac Ag Nucleic acid encoded antibody mixtures
AU2021328980A1 (en) 2020-08-20 2023-03-09 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
US11406703B2 (en) 2020-08-25 2022-08-09 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
US20240066114A1 (en) 2020-08-31 2024-02-29 CureVac SE Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines
WO2022067010A1 (en) 2020-09-25 2022-03-31 Modernatx, Inc. Multi-proline-substituted coronavirus spike protein vaccines
WO2022090752A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 Pécsi Tudományegyetem Vaccine platform
JP2023547507A (ja) 2020-11-03 2023-11-10 ドイチェス クレブスフォルシュンクスツェントルム スチフトゥング デス エッフェントリヒェン レヒツ 標的細胞限定的で共刺激性の二重特異性かつ２価の抗ｃｄ２８抗体
EP3992205A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Sars coronavirus-2 spike protein binding compounds
WO2022106205A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Corona virus spike protein binding compounds
WO2022106860A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Pécsi Tudományegyetem Recombinant peptides for use in therapy
WO2022137133A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Rna vaccine against sars-cov-2 variants
KR20230164648A (ko) 2020-12-22 2023-12-04 큐어백 에스이 SARS-CoV-2 변이체에 대한 RNA 백신
WO2022135993A2 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration
US20230000970A1 (en) 2021-01-11 2023-01-05 Modernatx, Inc. Seasonal rna influenza virus vaccines
CN116615472A (zh) 2021-01-14 2023-08-18 苏州艾博生物科技有限公司 聚合物缀合的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2022152109A2 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
AU2022207495A1 (en) 2021-01-15 2023-08-03 Modernatx, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines
WO2022155524A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Modernatx, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines
CN112735525B (zh) * 2021-01-18 2023-12-26 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 一种基于分治法的mRNA序列优化的方法与装置
US20240102065A1 (en) 2021-01-27 2024-03-28 CureVac SE Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna
US20240226337A9 (en) * 2021-02-16 2024-07-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and Methods to Enhance RNA Stability and Translation and Uses Thereof
BR112023017035A2 (pt) 2021-03-01 2024-02-06 New York Soc For The Relief Of The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surger Anticorpos humanizados contra irhom2, ácido nucleico, uso do anticorpo, composição farmacêutica, composição, método de tratamento e kit terapêutico
US20240174768A1 (en) 2021-03-03 2024-05-30 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Bispecific antibodies enhancing cell mediated immune responses
EP4313152A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
WO2022207652A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Scirhom Gmbh Methods of treatment using protein binders to irhom2 epitopes
WO2022207862A2 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Curevac Ag Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna
KR20230165276A (ko) 2021-03-31 2023-12-05 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 타노트랜스미션 폴리펩티드 및 암의 치료에서의 이의 용도
WO2022214664A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Philogen S.P.A. Improved interferon-gamma mutant
WO2022221335A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Modernatx, Inc. Respiratory virus combination vaccines
JP2024513999A (ja) 2021-04-14 2024-03-27 モデルナティエックス インコーポレイテッド インフルエンザ－コロナウイルス組み合わせワクチン
EP4334446A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 CureVac SE Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression
WO2022245888A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Modernatx, Inc. Seasonal flu rna vaccines and methods of use
CA3211623A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Bo YING Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
WO2023006999A2 (en) 2021-07-30 2023-02-02 CureVac SE Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
AU2021461416A1 (en) 2021-08-24 2024-02-22 BioNTech SE In vitro transcription technologies
EP4396358A1 (en) * 2021-08-31 2024-07-10 New York University Compositions and methods for switching antibiotic resistance markers progressively for integration (mswap-in)
CN117940158A (zh) 2021-09-03 2024-04-26 库瑞瓦格欧洲公司 用于核酸递送的包含磷脂酰丝氨酸的新型脂质纳米颗粒
EP4395748A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
TW202328067A (zh) 2021-09-14 2023-07-16 美商雷納嘉德醫療管理公司 環狀脂質及其使用方法
CA3231523A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Acyclic lipids and methods of use thereof
US20230190807A1 (en) 2021-10-06 2023-06-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Tcr compounds, compositions, and methods of treating
KR20240090186A (ko) 2021-10-08 2024-06-21 쑤저우 아보젠 바이오사이언시스 컴퍼니 리미티드 지질 화합물 및 지질 나노 입자 조성물
CN116064598B (zh) 2021-10-08 2024-03-12 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
AR127312A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas
WO2023064612A2 (en) 2021-10-15 2023-04-20 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of viral antigens and related methods
EP4419081A1 (en) 2021-10-22 2024-08-28 Sail Biomedicines, Inc. Mrna vaccine composition
EP4422698A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
WO2023092069A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 mrna domain vaccines and methods of use
CA3238764A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Siddharth Patel A bacteria-derived lipid composition and use thereof
WO2023107999A2 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus mrna vaccines
WO2023122080A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Senda Biosciences, Inc. Compositions comprising mrna and lipid reconstructed plant messenger packs
WO2023122752A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Renagade Therapeutics Management Inc. Constrained lipids and methods of use thereof
WO2023116804A1 (zh) 2021-12-23 2023-06-29 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023147090A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods
WO2023144330A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023196931A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Renagade Therapeutics Management Inc. Cyclic lipids and lipid nanoparticles (lnp) for the delivery of nucleic acids or peptides for use in vaccinating against infectious agents
WO2023196914A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Modernatx, Inc. Influenza nucleic acid compositions and uses thereof
TW202406929A (zh) 2022-05-05 2024-02-16 比利時商ｅＴｈｅＲＮＡ免疫治療公司 多表位構築體
WO2023218431A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2023230481A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Modernatx, Inc. Orthopoxvirus vaccines
WO2023227608A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide
WO2023230295A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 BioNTech SE Rna compositions for delivery of monkeypox antigens and related methods
WO2023249934A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of genetically modifying cells for altered codon-anti-codon interactions
US11878055B1 (en) 2022-06-26 2024-01-23 BioNTech SE Coronavirus vaccine
WO2024015890A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Modernatx, Inc. Norovirus mrna vaccines
WO2024020346A2 (en) 2022-07-18 2024-01-25 Renagade Therapeutics Management Inc. Gene editing components, systems, and methods of use
WO2024023246A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Philogen S.P.A. Antibody binding to pd1
WO2024033362A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Atb Therapeutics Humanized antibodies against cd79b
WO2024037578A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Composition of lipid nanoparticles
WO2024050483A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Modernatx, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines and uses thereof
WO2024064934A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium csp antigens and related methods
WO2024063788A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024063789A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024064931A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of liver stage antigens and related methods
WO2024068545A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024083345A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 BioNTech SE Methods and uses associated with liquid compositions
WO2024089229A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 CureVac SE Improved formulations comprising lipid-based carriers encapsulating rna
US20240156949A1 (en) 2022-10-28 2024-05-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic Acid Based Vaccine
WO2024097874A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Modernatx, Inc. Chemical stability of mrna
GB202216449D0 (en) 2022-11-04 2022-12-21 Io Biotech Aps TGF-BETA1 vaccine
WO2024102434A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Senda Biosciences, Inc. Rna compositions comprising lipid nanoparticles or lipid reconstructed natural messenger packs
DE102022213056A1 (de) * 2022-12-05 2024-06-06 Universität Rostock, Körperschaft des öffentlichen Rechts Innovative antimikrobielle Therapie gegen Streptococcus pneumoniae mittels mRNA kodierter Bakteriophagen-Endolysine/Autolysine
WO2024133940A2 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Iomx Therapeutics Ag Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
WO2024141955A1 (en) 2022-12-28 2024-07-04 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2024151685A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Recombinant nucleic acid molecules and their use in wound healing
US20240269251A1 (en) 2023-01-09 2024-08-15 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
US20240238473A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Recombinant nucleic acid molecules and their use in wound healing
WO2024151811A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Modernatx, Inc. Personalized cancer vaccines
WO2024159172A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Senda Biosciences, Inc. A modified lipid composition and uses thereof
WO2024157221A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus glycoprotein c, glycoprotein d, and glycoprotein e antigens and related methods
WO2024163465A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Modernatx, Inc. Epstein-barr virus mrna vaccines
WO2024160936A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rna formulation
GB202302092D0 (en) 2023-02-14 2023-03-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Analytical method
WO2024184500A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 CureVac SE Novel lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
WO2024192277A2 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Renagade Therapeutics Management Inc. Lipid nanoparticles comprising coding rna molecules for use in gene editing and as vaccines and therapeutic agents
WO2024192291A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Renagade Therapeutics Management Inc. Delivery of gene editing systems and methods of use thereof
WO2024189146A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Versameb Ag Rna encoding a protein
WO2024206835A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Modernatx, Inc. Circular mrna and production thereof
GB202404607D0 (en) 2024-03-29 2024-05-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNA formulation

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3906092A (en) * 1971-11-26 1975-09-16 Merck & Co Inc Stimulation of antibody response
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4401796A (en) 1981-04-30 1983-08-30 City Of Hope Research Institute Solid-phase synthesis of polynucleotides
US4373071A (en) 1981-04-30 1983-02-08 City Of Hope Research Institute Solid-phase synthesis of polynucleotides
US4588585A (en) * 1982-10-19 1986-05-13 Cetus Corporation Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins
US4737462A (en) * 1982-10-19 1988-04-12 Cetus Corporation Structural genes, plasmids and transformed cells for producing cysteine depleted muteins of interferon-β
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6173986A (ja) * 1984-09-19 1986-04-16 塩野義製薬株式会社 遺伝子コドン配列教習具
US4959314A (en) * 1984-11-09 1990-09-25 Cetus Corporation Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins
US5116943A (en) * 1985-01-18 1992-05-26 Cetus Corporation Oxidation-resistant muteins of Il-2 and other protein
US5017691A (en) * 1986-07-03 1991-05-21 Schering Corporation Mammalian interleukin-4
US5091309A (en) 1986-01-16 1992-02-25 Washington University Sindbis virus vectors
US5153319A (en) 1986-03-31 1992-10-06 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4879111A (en) * 1986-04-17 1989-11-07 Cetus Corporation Treatment of infections with lymphokines
US5262530A (en) 1988-12-21 1993-11-16 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5047524A (en) 1988-12-21 1991-09-10 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5082767A (en) * 1989-02-27 1992-01-21 Hatfield G Wesley Codon pair utilization
US6214804B1 (en) * 1989-03-21 2001-04-10 Vical Incorporated Induction of a protective immune response in a mammal by injecting a DNA sequence
US6673776B1 (en) 1989-03-21 2004-01-06 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human
DE69034078T2 (de) 1989-03-21 2004-04-01 Vical, Inc., San Diego Expression von exogenen Polynukleotidsequenzen in Wirbeltieren
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
SE9003978D0 (sv) 1990-12-13 1990-12-13 Henrik Garoff Dna expressionssystem baserade paa ett virus replikon
CA2128616A1 (en) 1992-01-23 1993-08-05 Gary H. Rhodes Ex vivo gene transfer
US6174666B1 (en) * 1992-03-27 2001-01-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of eliminating inhibitory/instability regions from mRNA
EP0609739A1 (en) 1993-02-02 1994-08-10 American Cyanamid Company Method of reversing immunosuppression in vaccines
DE69533295T3 (de) * 1994-02-16 2009-07-16 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, The Department Of Health And Human Services Melanoma-assoziierte Antigene, Epitope davon und Impstoffe gegen Melanoma
IL112820A0 (en) 1994-03-07 1995-05-26 Merck & Co Inc Coordinate in vivo gene expression
JP3482209B2 (ja) * 1994-03-18 2003-12-22 ジェロン・コーポレーション オリゴヌクレオチドｎ３’→ｐ５’ホスホルアミデート：合成および化合物；ハイブリダイゼーションおよびヌクレアーゼ耐性特性
WO1995026204A1 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
GB9406498D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5786464C1 (en) * 1994-09-19 2012-04-24 Gen Hospital Corp Overexpression of mammalian and viral proteins
US5795737A (en) * 1994-09-19 1998-08-18 The General Hospital Corporation High level expression of proteins
US5700642A (en) 1995-05-22 1997-12-23 Sri International Oligonucleotide sizing using immobilized cleavable primers
US6051429A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Life Technologies, Inc. Peptide-enhanced cationic lipid transfections
US6265387B1 (en) * 1995-10-11 2001-07-24 Mirus, Inc. Process of delivering naked DNA into a hepatocyte via bile duct
US20030143204A1 (en) * 2001-07-27 2003-07-31 Lewis David L. Inhibition of RNA function by delivery of inhibitors to animal cells
US6534312B1 (en) * 1996-02-22 2003-03-18 Merck & Co., Inc. Vaccines comprising synthetic genes
US6090391A (en) * 1996-02-23 2000-07-18 Aviron Recombinant tryptophan mutants of influenza
US5853719A (en) 1996-04-30 1998-12-29 Duke University Methods for treating cancers and pathogen infections using antigen-presenting cells loaded with RNA
CA2258568A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-24 Merck & Co., Inc. Vaccines comprising synthetic genes
US6114148C1 (en) * 1996-09-20 2012-05-01 Gen Hospital Corp High level expression of proteins
ES2241042T3 (es) * 1996-10-11 2005-10-16 The Regents Of The University Of California Conjugados de polinucleotido inmunoestimulador/ molecula inmunomoduladora.
EP0839912A1 (en) 1996-10-30 1998-05-06 Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof
US6204250B1 (en) * 1996-11-22 2001-03-20 The Mount Sinai Medical Center Of The City Of New York Immunization of infants
EP0855184A1 (en) * 1997-01-23 1998-07-29 Grayson B. Dr. Lipford Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination
IL131131A0 (en) * 1997-02-07 2001-01-28 Merck & Co Inc Synthetic hiv gag genes
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6589940B1 (en) * 1997-06-06 2003-07-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
PT1003850E (pt) 1997-06-06 2009-08-13 Dynavax Tech Corp Inibidores da actividade de sequências de adn imunoestimulantes
WO1999002694A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 The University Of Queensland Nucleic acid sequence and method for selectively expressing a protein in a target cell or tissue
AU9319398A (en) 1997-09-19 1999-04-05 Sequitur, Inc. Sense mrna therapy
OA11520A (en) * 1997-10-20 2004-02-09 Genzyme Transgenics Corp Novel modified MSP-1 nucleic acid sequences and methods for increasing mRNA levels and protein expression in cell systems.
CA2309766C (en) * 1997-11-20 2008-09-30 Vical Incorporated Treatment of cancer using cytokine-expressing polynucleotides and compositions therefor
US6432925B1 (en) 1998-04-16 2002-08-13 John Wayne Cancer Institute RNA cancer vaccine and methods for its use
IL125608A0 (en) * 1998-07-30 1999-03-12 Yeda Res & Dev Tumor associated antigen peptides and use of same as anti-tumor vaccines
US20090017533A1 (en) * 1998-09-29 2009-01-15 Shire Human Genetic Therapies, Inc., A Delaware Corporation Optimized messenger rna
US6924365B1 (en) * 1998-09-29 2005-08-02 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger RNA
US6734172B2 (en) * 1998-11-18 2004-05-11 Pacific Northwest Research Institute Surface receptor antigen vaccines
CA2360347C (en) * 1998-12-31 2013-05-07 Chiron Corporation Improved expression of hiv polypeptides and production of virus-like particles
JP2003523721A (ja) 1998-12-31 2003-08-12 カイロン コーポレイション 抗原性ｈｉｖｃ型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド、およびそれらの使用
AU4040400A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Walter Reed Army Institute Of Research Attenuated dengue-4 virus vaccine
CA2369119A1 (en) * 1999-03-29 2000-05-25 Statens Serum Institut Nucleotide construct with optimised codons for an hiv genetic vaccine based on a primary, early hiv isolate and synthetic envelope
CA2376634A1 (en) 1999-06-08 2000-12-14 Aventis Pasteur Immunostimulant oligonucleotide
US6514948B1 (en) * 1999-07-02 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Method for enhancing an immune response
CN1360631A (zh) * 1999-07-09 2002-07-24 美国家用产品公司 在质粒序列转录过程中防止畸变rna形成的方法和组合物
JP4799789B2 (ja) * 1999-08-25 2011-10-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒト細胞中での発現用に最適化された合成ヒトパピローマウイルス遺伝子
US20050112141A1 (en) * 2000-08-30 2005-05-26 Terman David S. Compositions and methods for treatment of neoplastic disease
US20040106567A1 (en) * 1999-09-07 2004-06-03 Hagstrom James E. Intravascular delivery of non-viral nucleic acid
EP1818409A1 (en) * 1999-09-09 2007-08-15 CureVac GmbH Transfer of mRNAusing polycationic compounds
WO2001021810A1 (en) 1999-09-17 2001-03-29 Aventis Pasteur Limited Chlamydia antigens and corresponding dna fragments and uses thereof
WO2002064799A2 (en) 1999-09-28 2002-08-22 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger rna
US6552006B2 (en) * 2000-01-31 2003-04-22 The Regents Of The University Of California Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen
EP1278550A4 (en) * 2000-04-07 2004-05-12 Univ California SYNERGISTIC IMPROVEMENTS OF POLYNUCLEOTIDE VACCINE
EP1292331A2 (en) 2000-06-07 2003-03-19 Biosynexus Incorporated Immunostimulatory rna/dna hybrid molecules
MXPA02012256A (es) * 2000-06-23 2003-04-25 American Cyanamid Co Proteinas v de morbillivirus modificados.
CA2414884A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-10 Chiron S.P.A. Immunisation against chlamydia pneumoniae
BR0112637A (pt) * 2000-07-21 2003-06-10 Glaxo Group Ltd Sequências do vìrus do papiloma códon-otimizadas
GB0017990D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Glaxo Group Ltd Papilloma virus sequences
US20030092145A1 (en) * 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
US6733994B2 (en) * 2000-10-04 2004-05-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Highly expressible genes
ES2437815T3 (es) 2000-10-11 2014-01-14 Shire Human Genetic Therapies, Inc. ARN mensajero optimizado
US20030077604A1 (en) * 2000-10-27 2003-04-24 Yongming Sun Compositions and methods relating to breast specific genes and proteins
US20020132788A1 (en) * 2000-11-06 2002-09-19 David Lewis Inhibition of gene expression by delivery of small interfering RNA to post-embryonic animal cells in vivo
DE02708018T1 (de) 2001-03-09 2004-09-30 Gene Stream Pty. Ltd. Neue expressionsvektoren
AUPR446801A0 (en) * 2001-04-18 2001-05-17 University Of Queensland, The Novel compositions and uses therefor
DE10119005A1 (de) 2001-04-18 2002-10-24 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Proteinexpression ausgehend von stabilisierter linearer kurzer DNA in zellfreien in vitro-Transkription/Translations-Systemen mit Exonuklease-haltigen Lysaten oder in einem zellulären System enthaltend Exonukleasen
CN1302115C (zh) * 2001-04-23 2007-02-28 埃麦克萨有限公司 电穿孔用缓冲溶液及上述溶液的使用方法
WO2002087341A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Genetix Pharmaceuticals, Inc. Novel self-inactivating (sin) lentiviral vectors
ES2345876T3 (es) * 2001-05-31 2010-10-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Particulas de replicones de alfavirus quimericos.
US20030232324A1 (en) * 2001-05-31 2003-12-18 Chiron Corporation Chimeric alphavirus replicon particles
DK1857122T3 (da) 2001-06-05 2011-03-21 Curevac Gmbh Stabiliseret mRNA med forøget G/C-indhold, kodende for et viralt antigen
US7547551B2 (en) * 2001-06-21 2009-06-16 University Of Antwerp. Transfection of eukaryontic cells with linear polynucleotides by electroporation
US7785610B2 (en) * 2001-06-21 2010-08-31 Dynavax Technologies Corporation Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III
AR045702A1 (es) * 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
DE10148886A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-30 Avontec Gmbh Inhibition von STAT-1
US7276489B2 (en) * 2002-10-24 2007-10-02 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends
DE10162480A1 (de) 2001-12-19 2003-08-07 Ingmar Hoerr Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen
AU2003235707A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 Curevac Gmbh Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna
GB0202569D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Oxford Biomedica Ltd Delivery means
JP2005526497A (ja) 2002-02-04 2005-09-08 ビオミラ，インコーポレーテッド 免疫刺激性、共有結合性脂質化オリゴヌクレオチド
WO2003102166A2 (en) 2002-02-26 2003-12-11 Maxygen, Inc. Novel flavivirus antigens
ES2734652T3 (es) 2002-04-04 2019-12-11 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
KR101229202B1 (ko) 2002-04-26 2013-02-01 메디뮨 엘엘씨 인플루엔자 바이러스의 생산을 위한 다중 플라스미드 시스템
DE10229872A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
US7316925B2 (en) * 2002-07-16 2008-01-08 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Codon optimized synthetic plasmids
EP1393745A1 (en) 2002-07-29 2004-03-03 Hybridon, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5'ends
US6943015B2 (en) * 2002-12-12 2005-09-13 Ilya Frolov Large scale production of packaged alphavirus replicons
EP1625140A4 (en) 2002-12-23 2008-06-18 Dynavax Tech Corp BRANCHED IMMUNOMODULAR COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF
US20040242502A1 (en) 2003-04-08 2004-12-02 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Semi-synthetic saponin analogs with carrier and immune stimulatory activities for DNA and RNA vaccines
DK176326B1 (da) 2003-05-14 2007-08-13 Smidth As F L Indretning til at opdele en ström af partikel- eller pulverformet materiale i delströmme
DE10335833A1 (de) * 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
DE102004035227A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Curevac Gmbh mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen
DE102004042546A1 (de) * 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
AU2006241149A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
LT2578685T (lt) 2005-08-23 2019-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rnr, apimančios modifikuotus nukleozidus ir jų panaudojimo būdai
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2340499T3 (es) 2010-06-04
US11369691B2 (en) 2022-06-28
ES2240745T3 (es) 2005-10-16
EP1903054A3 (de) 2008-07-23
US20160136301A1 (en) 2016-05-19
EP1832603A3 (de) 2007-10-31
EP1800697B1 (de) 2010-04-14
US20110077287A1 (en) 2011-03-31
US10188748B2 (en) 2019-01-29
US20230181765A2 (en) 2023-06-15
ES2344078T3 (es) 2010-08-17
US20160129105A1 (en) 2016-05-12
EP2305699A1 (de) 2011-04-06
EP1832603B1 (de) 2010-02-03
ES2340532T3 (es) 2010-06-04
DK1857122T3 (da) 2011-03-21
WO2002098443A2 (de) 2002-12-12
DE50214200D1 (de) 2010-03-25
US20190134222A1 (en) 2019-05-09
CA2830887C (en) 2016-11-29
DE50214801D1 (de) 2011-01-13
US20050032730A1 (en) 2005-02-10
ATE456959T1 (de) 2010-02-15
ATE291925T1 (de) 2005-04-15
US11135312B2 (en) 2021-10-05
EP1392341A2 (de) 2004-03-03
US20100239608A1 (en) 2010-09-23
ATE457029T1 (de) 2010-02-15
WO2002098443A3 (de) 2003-11-13
EP1903054A2 (de) 2008-03-26
EP1604688A1 (de) 2005-12-14
DE50214201D1 (de) 2010-03-25
US20160136258A1 (en) 2016-05-19
US20160136259A1 (en) 2016-05-19
US20160361438A1 (en) 2016-12-15
PT1857122E (pt) 2011-03-07
EP1604688B1 (de) 2010-02-03
AU2009202873A8 (en) 2009-08-13
US20160136247A1 (en) 2016-05-19
US10568972B2 (en) 2020-02-25
DE50214379D1 (de) 2010-05-27
DE50202634D1 (de) 2005-05-04
EP1857122B1 (de) 2010-12-01
EP2842964A1 (de) 2015-03-04
US20150104476A1 (en) 2015-04-16
FR21C1008I1 (fr) 2021-03-26
EP1857122A3 (de) 2008-11-19
US20160136263A1 (en) 2016-05-19
AU2009202873A1 (en) 2009-08-06
AU2007203181A1 (en) 2007-07-26
EP1800697A2 (de) 2007-06-27
EP1392341B1 (de) 2005-03-30
ATE490267T1 (de) 2010-12-15
US20160136243A1 (en) 2016-05-19
US20110269950A1 (en) 2011-11-03
AU2007203181B2 (en) 2011-01-06
CA2830887A1 (en) 2002-12-12
EP2305699B1 (de) 2014-08-13
FR21C1007I1 (fr) 2021-03-26
ATE464317T1 (de) 2010-04-15
EP1800697A3 (de) 2007-10-31
CA2457959C (en) 2014-10-28
AU2009202873B2 (en) 2012-08-16
CA2457959A1 (en) 2002-12-12
EP1857122A2 (de) 2007-11-21
EP1832603A2 (de) 2007-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2356934T3 (es) ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL.
AU717542B2 (en) Synthetic hepatitis C genes
US6831169B2 (en) Hepatitis C virus vaccine
CN107614515B (zh) 用于抗hiv(人免疫缺陷病毒)疗法和/或疫苗的t20构建体
HUT56881A (en) Process for expressing human nerve growth factor in arthropoda frugiperda cells infected with recombinant baculovirus
WO2023043901A1 (en) Mrna vaccines against hantavirus
KR20030086429A (ko) 최적의 진핵 세포 발현 벡터
MXPA04003867A (es) Uso de la timosina para aumentar la inmunizacion genetica y composiciones farmaceuticas inmunologicas a base de timosina.
US20050074752A1 (en) Synthetic hepatitis C genes