JP7326395B2 - 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本開示の第1の態様は、式(I):
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)
の化合物またはその塩もしくは異性体に関する。
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、C3~6炭素環、N、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員ヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、およびオキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ、およびC1~3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される化合物、またはその塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、C3~6炭素環、N、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(=NR9)N(R) 2 から選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;Qが5員~14員複素環であり、(i)R4が-(CH2)nQであり、ここで、nが、1または2であるか、または(ii)R4が-(CH2)nCHQRであり、ここで、nが1であるか、または(iii)R4が、-CHQR、および-CQ(R)2である場合、Qは、5員~14員ヘテロアリールまたは8員~14員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される化合物、またはその塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、C3~6炭素環、N、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員ヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(=NR9)N(R) 2 から選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される化合物、またはその塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C2~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qが-N(R)2であり、nが、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される化合物、
またはその塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qが-N(R)2であり、nが、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される化合物、
またはその塩もしくは異性体を含む。
特定の実施形態において、式(I)の化合物のサブセットは、式(IId):
本開示は、中心のアミン部分および少なくとも1つの生分解性基を含む脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および/または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)のいずれかの脂質化合物は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され;ここで、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4または5である場合、Qは-N(R)2ではなく、または(ii)nが1または2である場合、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない)
の化合物またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、M1がM’である。
ある実施形態において、MおよびM’の少なくとも1つが、-C(O)O-または-OC(O)-である。
ある実施形態において、MおよびM’の少なくとも1つが、-S-Sである。
ある実施形態において、MおよびM’の一方が、-C(O)O-または-OC(O)-であり、他方が-S-S-である。例えば、Mが、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M’が-S-S-であるか、またはM’が、-C(O)O-または-OC(O)-であり、Mが-S-S-である。
ある実施形態において、R4が、非置換メチルまたは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
ある実施形態において、Qが-NHC(S)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-NHC(O)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-N(R)S(O)2Rである。
ある実施形態において、Qが-O(CH2)nN(R)2である。
ある実施形態において、Qが-N(R)R8である。
ある実施形態において、Qが-NHC(=NR9)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-OC(O)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-N(R)C(O)ORである。
ある実施形態において、nが3である。
ある実施形態において、nが4である。
ある実施形態において、R’が、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、または-YR”である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIa)
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIb)
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIc)または(IIe):
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、式(IId)
特定の実施形態において、本開示は、式(I)(式中、R4が、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qが-N(R)2であり、nが、3、4、および5から選択される)で表される化合物を提供する。
他の実施形態において、R1が、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択される。
ある実施形態において、R1がC5~20アルケニルである。特定の実施形態において、R1がC18アルケニルである。ある実施形態において、R1がリノレイルである。
特定の実施形態において、R1が、非置換C5~20アルキルまたはC5~20アルケニルである。特定の実施形態において、R’が、置換C5~20アルキルまたはC5~20アルケニル(例えば、1-シクロプロピルノニルなどのC3~6炭素環で置換されるか、またはOHまたはアルコキシで置換される)である。例えば、R1が
他の実施形態において、R1が-R”M’R’である。
ある実施形態において、R’が、-R*YR”および-YR”から選択される。ある実施形態において、YがC3~8シクロアルキルである。ある実施形態において、YがC6~10アリールである。ある実施形態において、Yがシクロプロピル基である。ある実施形態において、Yがシクロヘキシル基である。特定の実施形態において、R*がC1アルキルである。
特定の実施形態において、R’が非置換C1~18アルキルである。特定の実施形態において、R’が置換C1~18アルキル(例えば、例えば、メトキシなどのアルコキシ、または1-シクロプロピルノニルなどのC3~6炭素環、またはC(O)OCH3もしくはOC(O)CH3などのC(O)O-アルキルもしくはOC(O)-アルキルで置換されたC1~15アルキル)である。例えば、R’が
ある実施形態において、R”が、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、R”が、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C7アルキル、またはC8アルキルである。ある実施形態において、R”が、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、またはC14アルキルである。
他の実施形態において、M’が、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、M’が、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる群から選択され得る。
ある実施形態において、MがM’と同じである。他の実施形態において、MがM’と異なる。
ある実施形態において、R7がHである。他の実施形態において、R7がC1~3アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。
ある実施形態において、R2およびR3が同じである。ある実施形態において、R2およびR3がC8アルキルである。特定の実施形態において、R2およびR3がC2アルキルである。他の実施形態において、R2およびR3がC3アルキルである。ある実施形態において、R2およびR3がC4アルキルである。特定の実施形態において、R2およびR3がC5アルキルである。他の実施形態において、R2およびR3がC6アルキルである。ある実施形態において、R2およびR3がC7アルキルである。
特定の実施形態において、R2がHである。
ある実施形態において、mが、5、7、または9である。
ある実施形態において、Qが、-OR、-OH、-O(CH2)nN(R)2、-OC(O)R、-CX3、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(H)(R)、-C(R)N(R)2C(O)OR、炭素環、および複素環からなる群から選択される。
特定の実施形態において、Qが、-C(=NR9)N(R)2である。例えば、Qが-C(=NR9)N(R)2である場合、nが、4または5である。例えば、R9が-S(O)2N(R)2である。
特定の実施形態において、Qが、置換または非置換5員~10員ヘテロアリールであり、例えば、Qが、トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、プリン、2-アミノ-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-9-イル(またはグアニン-9-イル)、アデニン-9-イル、シトシン-1-イル、またはウラシル-1-イルであり、これらのそれぞれは、アルキル、OH、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-O-アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、置換基はさらに置換され得る。特定の実施形態において、Qが、例えば、オキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ、およびC1~3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、置換5員~14員ヘテロシクロアルキルである。例えば、Qが、4-メチルピペラジニル、4-(4-メトキシベンジル)ピペラジニル、イソインドリン-2-イル-1,3-ジオン、ピロリジン-1-イル-2,5-ジオン、またはイミダゾリジン-3-イル-2,4-ジオンである。
ある実施形態において、nが1である。他の実施形態において、nが2である。さらなる実施形態において、nが3である。いくつかの他の実施形態において、nが4である。例えば、R4が-(CH2)2OHであり得る。例えば、R4が-(CH2)3OHであり得る。例えば、R4が-(CH2)4OHであり得る。例えば、R4がベンジルであり得る。例えば、R4が4-メトキシベンジルであり得る。
ある実施形態において、Rが、非置換C1~3アルキルまたは非置換C2~3アルケニルである。例えば、R4が、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH、または-CH2CH(OH)CH2CH3であり得る。
ある実施形態において、R4が、以下の基:
ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、N、O、S、およびPから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員芳香族または非芳香族複素環を形成する。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、芳香族または非芳香族のいずれかの、任意に置換されるC3~20炭素環(例えば、C3~18炭素環、C3~15炭素環、C3~12炭素環、またはC3~10炭素環)を形成する。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、C3~6炭素環を形成する。他の実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、C6炭素環、例えば、シクロヘキシルまたはフェニル基を形成する。特定の実施形態において、複素環またはC3~6炭素環は、(例えば、同じ環原子または隣接または非隣接環原子において)1つ以上のアルキル基で置換される。例えば、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、1つ以上のC5アルキル置換を有するシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。特定の実施形態において、R2およびR3によって形成される複素環またはC3~6炭素環は、炭素環基で置換される。例えば、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、シクロヘキシルで置換されるシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、C7~15炭素環、例えば、シクロヘプチル、シクロペンタデカニル、またはナフチル基を形成する。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、
ある実施形態において、式(I)の化合物は、
式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される脂質の中心のアミン部分は、生理学的pHでプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン性(アミノ)脂質と呼ばれ得る。脂質はまた、両性イオン性、すなわち、正電荷および負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
本明細書において使用される際、「エクスビボ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織)の外部で起こる事象を指す。エクスビボ事象は、天然(例えば、インビボ)環境から最小限に変化された環境内で起こり得る。
本明細書において使用される際、「患者」は、治療を求めるまたは治療が必要となり得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または病態について専門家による医療を受けている対象を指す。
「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために用いられる。
packing arrangement)で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、1つの結晶形態が優位になり得る。化合物の結晶多形は、様々な条件下で結晶化によって調製され得る。
本明細書において使用される際、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然でまたは合成で生成(例えば、単離または精製)され得るペプチド結合によって典型的に結合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一単位用量または1日総用量を2つ以上の用量に分割することである。
本明細書において使用される際、ナノ粒子組成物に関して「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載される式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される脂質に加えて、1つ以上のカチオン性および/またはイオン性脂質(例えば、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性および/またはイオン性脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、PEG化脂質と呼ばれる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。ある実施形態において、構造脂質としては、コレステロールおよびコルチコステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど)、またはそれらの組合せが挙げられる。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の(ポリ)不飽和脂質などの1つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して1つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(III):
ある実施形態において、1つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、およびPam3CSK4をさらに含み得る。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および/または治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
ある実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および/または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーmRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、そのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が挙げられる。ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なRNAは、限定はされないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴマー(antagomir)、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、転移RNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、RNAは、mRNAである。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、30ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、35ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも50ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも4000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも5000ヌクレオチド、または5000ヌクレオチド超である。
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換;1つ以上の縮合環または開環;酸化;および/または還元を含む1つ以上の置換または修飾を含み得る。
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基(例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または1つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
mおよびnのそれぞれが、独立して、0~5の整数であり、
UおよびU’のそれぞれが、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、ここで、nuが、0~2の整数であり、各RUが、独立して、H、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず;ここで、R3と、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR3の組合せ、R1”およびR3の組合せ、R2’およびR3の組合せ、R2”およびR3の組合せ、またはR5およびR3の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R5と、R1’、R1”、R2’、またはR2”の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR5の組合せ、R1”およびR5の組合せ、R2’およびR5の組合せ、またはR2”およびR5の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R4と、R1’、R1”、R2’、R2”、R3、またはR5の1つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’およびm”のそれぞれが、独立して、0~3(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれが、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、RN1が、H、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず;
各Y4が、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり;
各Y5が、独立して、O、S、Se、任意に置換されるアルキレン(例えば、メチレン)、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり;
Bが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。ある実施形態において、2’-ヒドロキシ基(OH)は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。2’-位における例示的な置換としては、限定はされないが、H、アジド、ハロ(例えば、フルオロ)、任意に置換されるC1~6アルキル(例えば、メチル);任意に置換されるC1~6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ);任意に置換されるC6~10アリールオキシ;任意に置換されるC3~8シクロアルキル;任意に置換されるC6~10アリール-C1~6アルコキシ、任意に置換されるC1~12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR(ここで、Rが、Hまたは任意に置換されるアルキルであり、nが、0~20(例えば、0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、および4~20)の整数である);「ロックド」核酸(LNA)(ここで、2’-ヒドロキシが、C1~6アルキレンまたはC1~6ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の4’-炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた);本明細書に定義されるアミノアルキル;本明細書に定義されるアミノアルコキシ;本明細書に定義されるアミノ;および本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。 一般に、RNAは、酸素を有する5員環である糖基リボースを含む。例示的な非限定的な改変ヌクレオチドとしては、リボース中の酸素の置換(例えば、S、Se、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンによる);二重結合の付加(例えば、リボースを、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置換するために);リボースの環縮小(例えば、シクロブタンまたはオキセタンの4員環を形成するために);リボースの環拡大(例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、およびモルホリノ(ホスホロアミデート骨格も有する)などの、さらなる炭素またはヘテロ原子を有する6員または7員環を形成するために);多環式形態(例えば、トリシクロおよび「ロックされていない(unlocked)」形態、例えば、グリコール核酸(GNA)(例えば、R-GNAまたはS-GNA、ここで、リボースは、ホスホジエステル結合に結合されたグリコール単位で置換される)、トレオース核酸(TNA、ここで、リボースは、α-L-トレオフラノシル-(3’→2’)で置換される)、およびペプチド核酸(PNA、ここで、2-アミノ-エチル-グリシン結合が、リボースおよびホスホジエステル骨格を置換する)が挙げられる。
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の1つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
内部リボソーム侵入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位(IRES:internal ribosome entry site)を含有し得る。IRESは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして作用し得る。2つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESを備えている場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るIRES配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV:picornavirus)、ペストウイルス(CFFV:pest virus)、ポリオウイルス(PV:polio virus)、脳心筋炎ウイルス(ECMV:encephalomyocarditis virus)、口蹄疫ウイルス(FMDV:foot-and-mouth disease virus)、C型肝炎ウイルス(HCV:hepatitis C virus)、ブタコレラウイルス(CSFV:classical
swine fever virus)、マウス白血病ウイルス(MLV:murine leukemia virus)、サル免疫不全ウイルス(SIV:simian immune deficiency virus)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV:cricket paralysis virus)に由来するものが挙げられる。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP:Cap Binding Protein)に結合し、これは、CBPとポリ-A結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去の除去を補助する。
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)とのフランキング領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の5’-UTRが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分(皆無を含む)は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および/または後に、1つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。5’-UTRにおける少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレット(その配列番号7~17は、参照により本明細書に援用される)に記載される配列番号7~17であり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’側に(例えば、コード領域の3’末端に)位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの3’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第2012/019780号パンフレットおよび国際公開第201502667号パンフレット(これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号5)を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号6)を含む。
ある場合には、miR配列および/またはTEE配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および/または減少させ得る(例えば、カデ(Kedde)ら著、「p27-3’UTRにおけるプミリオ誘導のRNA構造スイッチは、miR-221およびmiR-22接近性を制御する(A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility)」.ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology).2010(全体が参照により本明細書に援用される)を参照)。
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
一般に、本開示のポリ-A領域の長さは、少なくとも30ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ-A領域は、少なくとも35ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも70ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。
他の場合には、ポリ-A領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、20、40、80、100、120、140または160ヌクレオチド長であり得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリA-Gカルテット(Quartet)を含み得る。G-カルテットは、DNAおよびRNAの両方においてGリッチ配列によって形成され得る4つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態において、G-カルテットは、ポリ-A領域の末端に組み込まれている。得られたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、様々な時点で、安定性、タンパク質産生および半減期を含む他のパラメータについてアッセイされ得る。ポリA-Gカルテットが、120ヌクレオチドのポリ-A領域のみを用いて見られるタンパク質産生の少なくとも75%に相当するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の2’および/または3’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、および2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、および2’,3’-ジデオキシチミンが挙げられる。
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、1つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の疎水性小分子を含み得る。
ナノ粒子組成物は、脂質成分および1つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および/または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および/または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または1つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro);リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams & Wilkins)、メリーランド州バルチモア(Baltimore,MD)、2006において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の1つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、mRNAは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および/または予防薬の送達は、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えば、mRNAなど)は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および/または予防薬がmRNAである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なmRNAは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なmRNAも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、および/または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離(sequester)し得る。
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。mRNAのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および/または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
of)」および「からなる(consisting of)」という用語も、包含され、開示される。本明細書全体にわたって、組成物が、特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物はまた、記載される成分から本質的になるか、またはからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるか、またはからなることが考えられる。さらに、工程の順序または特定の動作を行う順序が、本発明が動作可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
Wiley and Sons)(1995)などの古典的なテキストが、有用であり、当該技術分野において公知の有機合成の認識された参考テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を、限定するのではなく、例示するように設計される。
Synthesis)」、第3版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons):ニューヨーク(New York)、1999に見出される。
ヒドロキシル部分については:TBS、ベンジル、THP、Ac;
カルボン酸については:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル;
アミンについては:Fmoc、Cbz、BOC、DMB、Ac、Bn、Tr、Ts、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン;
ジオールについては:Ac(×2)TBS(×2)、または一緒になる場合、アセトニド;
チオールについては:Ac;
ベンズイミダゾールについては:SEM、ベンジル、PMB、DMB;
アルデヒドについては:ジ-アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
特定の態様において、本開示は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)のいずれかの化合物を合成する方法およびこの化合物を合成するための中間体も含む。
ある実施形態において、中間体は、式(X1)および(X2):
実施例1:式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物の合成
A.一般的な考慮事項
使用される全ての溶媒および試薬は、市販品として入手され、特に記載されない限り、そのまま使用された。1H NMRスペクトルは、ブルカー・ウルトラシールド(Bruker Ultrashield)300MHz機器を用いて、300Kで、CDCl3中で記録した。化学シフトが、1HについてのTMS(0.00)に対する百万分率(ppm)として報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、ISCO RediSep
Rfゴールド・フラッシュ・カートリッジ(ISCO RediSep Rf Gold Flash Cartridges)(粒径:20~40μm)を用いて、ISCOコンビフラッシュRf+ルーメン・インスツルメンツ(ISCO CombiFlash
Rf+ Lumen Instruments)において行った。逆相クロマトグラフィーは、RediSep RfゴールドC18ハイ・パフォーマンス(RediSep Rf Gold C18 High Performance)カラムを用いて、ISCOコンビフラッシュRf+ルーメン・インスツルメンツ(ISCO CombiFlash Rf+ Lumen Instruments)において行った。DADおよびELSDを備えたウォーターズ・アクイティUPLC(Waters Acquity UPLC)機器ならびにZORBAXラピッド・レゾリューション・ハイ・デフィニション(ZORBAX Rapid Resolution High Definition)(RRHD)SB-C18 LCカラム、2.1mm、50mm、1.8μm、および1.2mL/分で5分間にわたって0.1%のTFAを含む水中65~100%のアセトニトリルの勾配を用いた、逆相UPLC-MS(保持時間、RT、分)による分析によって、全ての最終化合物は、85%超純粋であることが測定された。注入量は5μLであり、カラム温度は80℃であった。検出は、ウォーターズSQD(Waters SQD)質量分析計(米国マサチューセッツ州ミルフォード(Milford,MA,USA))および蒸発光散乱検出器を用いて、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)に基づいて行った。
以下の略語が本明細書において用いられる:
THF:テトラヒドロフラン
MeCN:アセトニトリル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
rt:室温
DME:1,2-ジメトキシエタン
n-BuLi:n-ブチルリチウム
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
i-Pr2EtN:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
B.化合物2:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート
代表的手順1
4.89(m,1H);3.42(m,2H);2.31(m,2H);1.89(m,2H);1.73-1.18(br.m,36H);0.88(m,6H).
ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(方法B)
ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート(方法C)
中間体の合成:
中間体A:2-オクチルデカン酸
中間体B:7-ブロモヘプチル2-オクチルデカノエート
中間体C:(2-ヘキシルシクロプロピル)メタノール
C.化合物1:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(オクタデシル)アミノ)オクタノエート
D.化合物3:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
E.化合物4:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(オクチル)アミノ)オクタノエート
F.化合物5:ヘプタデカン-9-イル8-(ヘキシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
G.化合物6:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
H.化合物7:ヘプタデカン-9-イル8-((3-ヒドロキシプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
I.化合物8:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル8-((3-クロロプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程2:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
J.化合物9:ヘプタデカン-9-イル8-((2-アセトキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
K.化合物10:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
L.化合物11:ヘプタデカン-9-イル(R)-8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
M.化合物12:ヘプタデカン-9-イル(S)-8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
N.化合物13:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
O.化合物14:ヘプタデカン-9-イル8-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
P.化合物15:ヘプタデカン-9-イル8-((2-メトキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
Q.化合物16:ヘプタデカン-9-イル8-((3-メトキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
R.化合物17:ヘプタデカン-9-イル8-((2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
S.化合物18:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
T.化合物19:ヘプタデカン-9-イル8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
U.化合物20:ヘプタデカン-9-イル8-((4-ヒドロキシブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
V.化合物21:ヘプタデカン-9-イル8-((2-シアノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
W.化合物22:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
X.化合物23:ヘプタデカン-9-イル10-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)デカノエート
Y.化合物24:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8_((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
Z.化合物25:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
AA.化合物26:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(4-(ノニルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)オクタノエート
AB.化合物27:ノニル8-((6-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AC.化合物28:ヘプタデカン-9-イル8-((8-((2-ヘキシルシクロプロピル)メトキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AD.化合物29:ジ(ヘプタデカン-9-イル)8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
AE.化合物30:7-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル2-オクチルデカノエート
AF.化合物31:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
AG.化合物32:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ペンタデカン-7-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AH.化合物33:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(テトラデカン-6-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AI.化合物34:ドデカン-4-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AJ.化合物35:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AK.化合物36:デカン-2-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AL.化合物47:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(2-オクチルシクロプロピル)オクチル)アミノ)オクタノエート
AM.化合物48:デカン-2-イル8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AN.化合物49:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AO.化合物50:ドデカン-4-イル8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AP.化合物51:ヘプタデカン-9-イル8-((4-ブトキシ-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AQ.化合物52:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
AR.化合物53:ヘプタデカン-9-イル8-((4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AS.化合物54:ヘプタデカン-9-イル8-((4-(ヘプチルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AT.化合物55:ヘプタデカン-9-イル8-((4-((2-ヘキシルシクロプロピル)メトキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AU.化合物56:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(トリデカン-7-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AV.化合物57:ノナン-5-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AW.化合物58:ヘプタン-4-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AX.化合物59:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ペンタン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AY.化合物60:(5Z,12Z)-ヘキサデカ-5,12-ジエン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(5Z,12Z)-ヘキサデカ-5,12-ジエン-9-オール
(5Z,12Z)-ヘキサデカ-5,12-ジエン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AZ.化合物61:(5Z,12Z)-ヘプタデカ-5,12-ジエン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
X1.化合物65:1-シクロプロピルノニル8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
X2.化合物66:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
X3.化合物67:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
X4.化合物68:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
XX1.化合物69:ヘプタデカン-9-イル8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX2.化合物70:ヘプタデカン-9-イル8-((4-(デカン-2-イルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
X5.化合物71:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(テトラデカン-6-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
XX3.化合物72:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ウンデカン-3-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
X6.化合物73:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ペンタデカン-7-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
X7.化合物74:ヘプタデカン-9-イル8-((4-(ドデカン-4-イルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX4.化合物75:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
XX5.化合物79:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
XX6.化合物80:[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX7.化合物81:シクロペンタデシル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX8.化合物94:ヘプタデカン-9-イル)8-(ベンジル(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-(ベンジルアミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-(ベンジル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
X8.化合物96:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチルデカノエート
X9.化合物98:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタン-2-イルデカノエート
オクタン-1,7-ジオール
8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-オール
8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-イルデカノエート
8-ヒドロキシオクタン-2-イルデカノエート
8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタン-2-イルデカノエート
X10.化合物101:ヘプタデカン-9-イル8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
X11.化合物103:ヘプタデカン-9-イル8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((2-モルホリノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX9.化合物108:ヘプタデカン-9-イル8-((3-アセトアミドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX10.化合物109:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(メチルスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX11.化合物110:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(3,3-ジメチルウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX12.化合物111:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX13.化合物112:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(3-メチルウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX14.化合物113:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(3-メチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX15.化合物114:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX16.化合物115:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX17.化合物116:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 8.36(s,1H);7.80(s,1H);5.51(bs,2H);4.85(p,1H、J=6.0Hz);4.24(t,2H、J=7.0Hz);4.04(t,2H、J=6.6Hz);2.45-2.24(m,10H);2.01(p,2H、J=6.9Hz);1.68-1.17(m,62H);0.86(m,9H).
XX18.化合物118:3,4-ジペンチルフェニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5-メトキシ-2-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド(例えば、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013、23、1365を参照)
4-メトキシ-2-(ペンタ-1-エン-1-イル)-1-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンゼン
4-メトキシ-1,2-ジペンチルベンゼン
3,4-ジペンチルフェノール
3,4-ジペンチルフェニル8-ブロモオクタノエート
ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
3,4-ジペンチルフェニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX19.化合物119:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(4-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
4-ペンチルフェニル8-ブロモオクタノエート
ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(4-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
XX20.化合物120:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(3-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
3-ペンチルフェノール(参照:テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron
Lett).2013、54、52)
3-ペンチルフェニル8-ブロモオクタノエート
ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(3-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
XX21.化合物121:ヘプタデカン-9-イル8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートヘプタデカン-9-イル8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((3-アジドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX22.化合物122:ヘプタデカン-9-イル8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX23.化合物123:ヘプタデカン-9-イル)8-(メチル(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX24.化合物124:ジ(ヘプタデカン-9-イル)8,8’-(メチルアザンジイル)ジオクタノエート
XX25.化合物125:3-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)プロパン酸
ヘプタデカン-9-イル8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)プロパン酸
XX26.化合物126:ヘプタデカン-9-イル8-(メチル(4-(ノニルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)オクタノエート
XX27.化合物127:ノニル8-((9-((ビス(ノニルオキシ)ホスホリル)オキシ)ノニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX28.化合物128:ヘプタデカン-9-イル8-((6-((1-シクロプロピルノニル)オキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX29.化合物129:ウンデシル6-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
XX30.化合物130:デカン-2-イル8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX31.化合物131:ノニル8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
7-ブロモヘプチルジオクチルホスフェート
ノニル8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX32.化合物132:デカン-2-イル8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX33.化合物133:((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ビス(ノナン-9,1-ジイル)ビス(2-ヘキシルデカノエート)
XX34.化合物134:9-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ノニル2-ヘキシルデカノエート
XX35.化合物135:7-((8-(デカン-2-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル2-オクチルデカノエート
BA.化合物136:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
代表的手順2:
ノニル8-ブロモオクタノエート(方法A)
ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.65(t,2H);2.78(t,2H);2.63(t,2H);2.32-2.19(m,4H);1.73-1.20(m,24H);0.89(m,3H)
ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 10.71(br.、1H);5.36(br.m,4H);4.04(m,4H);3.22-2.96(br.m,5H);2.77(m,2H);2.29(m,2H);2.04(br.m,4H);1.86(br.m,4H);1.66-1.17(br.m,40H);0.89(m,6H)
BB.化合物137:メチル12-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.61(t,2H);2.68(t,2H);2.54(t,4H);2.32(t,2H);1.64(m,2H);1.50(br.m,4H);1.28(br.m,32H);0.90(t,3H).
BC.化合物138:ジノニル8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
代表的手順3:
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(m,4H);3.57(br.m,2H);2.71-2.38(br.m,6H);2.29(m,4H)、1.71-1.01(br.m,49H)、0.88(m,6H).
BD.化合物139:ジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
代表的手順3にしたがって、化合物139を合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.60(m,2H);5.50(m,2H);4.59(m,4H);3.96(br.m,2H);3.20-2.94(br.m,5H);2.28(m,4H);2.07(m,4H);1.80(br.m 4H);1.59(br.m,6H);1.43-1.14(br.m,28H)、0.85(m,6H).
BE.化合物140:ジ((Z)-ウンデカ-2-エン-1-イル)6,6’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
代表的手順3にしたがって、化合物140を合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.73-5.44(m,4H);4.62(m,4H);3.55(m,2H);2.73-2.39(br.m,6H);2.39(m,4H);2.09(m,4H);1.64(m,4H);1.55-1.14(br.m,33H);0.88(m,6H).
BF.化合物141:ジウンデシル6,6’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
代表的手順3にしたがって、化合物141を合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(m,4H);3.53(m,2H);2.95(br.m,1H);2.65-2.35(m,6H);2.30(m,4H);1.73-1.54(m,8H);1.54-1.15(m,40H);0.88(m,6H).
BG.化合物142:12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,6H);3.59(br.m,2H);2.75-2.40(br.m,6H);2.32(t,4H);1.64(m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br.m,28H).
BH.化合物143:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(7-((2-オクチルデシル)オキシ)-7-オキソヘプチル)アミノ)オクタノエート
2-オクチルデカン酸
2-オクチルデカン-1-オール
2-オクチルデシル7-ブロモヘプタノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.96(d,2H);3.40(t,2H);2.31(t,2H);1.86(m,2H);1.71-1.19(m,35H);0.88(m,6H).
代表的手順2を用いて、ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(7-((2-オクチルデシル)オキシ)-7-オキソヘプチル)アミノ)オクタノエートを合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(t,2H);3.96(d,2H);3.58(br.m,2H);2.79-2.36(br.m,5H);2.30(m,4H);1.72-1.01(br.m,63H);0.88(m,9H).
BI.化合物144:ノニル8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
8-ブロモ-N,N-ジオクチルオクタンアミド
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.55(t,0.6H);3.42(t,1.4H);3.36-3.15(m,4H);2.31(t,2H);1.96-1.18(m,34H);0.91(m,6H).
代表的手順2を用いて、ノニル8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエートを合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(t,2H);3.57(br.m,2H);3.35-3.14(m,4H);2.80-.2.20(m,10H);1.74-1.00(br.m,59H);0.88(m,9H).
XX45.化合物145:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(メチル(オクチル)アミノ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX46.化合物146:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(6-(メチル(オクチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
XX47.化合物147:トリデカン-7-イル10-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)デカノエート
XX48.化合物148:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メトキシノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ノナン-2-オール
2-メトキシノニル8-ブロモオクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メトキシノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX49.化合物149:ヘプチル10-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)デカノエート
XX50.化合物150:ペンチル12-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)ドデカノエート
XX51.化合物151:7-((7-(デカノイルオキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル2-オクチルデカノエート
XX52.化合物152:ノニル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
N-メトキシ-N-メチル-2-オクチルデカンアミド
2-オクチルデカナール
(Z)-10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-オール
(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エン
ノニル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
XX53.化合物153:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデシル)アミノ)オクタノエート
XX54.化合物154:ヘプタデカン-9-イル8-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX55.化合物155:tert-ブチル8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
tert-ブチル8-ブロモオクタノエート
tert-ブチル8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX56.化合物156:ヘプタデカン-9-イル8-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX57.化合物157:ヘプタデカン-9-イル8-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX58.化合物158:tert-ブチル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX59.化合物159:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(2-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
XX60.化合物160:1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2-(2-ブチルシクロプロピル)エタン-1-オール
1-(2-ブロモエチル)-2-ブチルシクロプロパン
1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-オール
1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX61.化合物161:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)オクタノエート
10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オール
9-ヒドロキシデシルオクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)オクタノエート
XX62.化合物162:7-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)ヘプチル2-オクチルデカノエート
XX63.化合物163:7-((2-ヒドロキシエチル)(7-メチル-8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル2-オクチルデカノエート
8-メトキシオクタン酸
8-メトキシ-2-メチルオクタン酸
8-ヒドロキシ-2-メチルオクタン酸
ノニル8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート
7-((2-ヒドロキシエチル)(7-メチル-8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル2-オクチルデカノエート
XX64.化合物164:ノニル8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-メチルオクタノエート
XX65.化合物165:7-((7-(デカノイルオキシ)オクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル2-オクチルデカノエート
XX66.化合物166:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタン酸
XX67.化合物167:8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタン酸
XX68.化合物168:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX69.化合物169:ヘプタデカン-9-イル8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-(ジメチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
4.28(s,3H);3.21(s,3H);3.05(s,3H).
ヘプタデカン-9-イル8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX70.化合物170:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX71.化合物171:ヘプタデカン-9-イル8-((9-ヒドロキシ-9-メチルオクタデシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
((デカ-9-エン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼン
10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オン
7.36(m,5H);4.52(s,2H);3.48(t,2H);2.43(t,2H);2.15(s,3H);1.61(m,4H);1.45-1.24(br.m,8H).
1-(ベンジルオキシ)-9-メチルオクタデカン-9-オール
1-ブロモ-9-メチルオクタデカン-9-オール
ヘプタデカン-9-イル8-((9-ヒドロキシ-9-メチルオクタデシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX72.化合物172:(R)-デカン-2-イル8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
XX73.化合物173:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX74.化合物174:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.27(br.s,1H);4.86(quint.,1H、J=6Hz);4.05(t,2H、J=6Hz);3.95(s,2H);3.55(t,2H、J=7.5Hz);2.50-2.34(br.m,5H);2.26(m,4H);1.77(br.s,2H);1.64-1.49(m,15H);1.26(br.m,48H);0.88(t,9H、J=7.5Hz).
XX75.化合物175:ヘプタデカン-9-イル8-((3-((メチルカルバモイル)オキシ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX76.化合物176:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX77.化合物177:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(4-(tert-ブトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX78.化合物178:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX79.化合物179:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX81.化合物181:ヘプタデカン-9-イル8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX82.化合物182:ヘプタデカン-9-イル8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
ヘプタデカン-9-イル8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX83.化合物183:1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(((1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
ol)のスラリーに、2-(ベンジルオキシ)プロパン-1,3-ジオール(2g、10.98mmol)を加え、混合物は、40℃で2時間撹拌させた。この後、DMF(2ml)中の1-ブロモヘキサン(4.35g、26.34mmol)および触媒量のKIを加えた。反応物は、16時間還流させた。溶媒は、減圧下で蒸発させた。残渣は、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて塩水で洗浄した。有機層は、分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(((1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1.7g、4.75mmol、43%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm
7.34(m,5H);4.73(s,2H);3.75(m,1H);3.61-3.40(m,8H);1.59(m,4H);1.32(m,12H);0.91(m,6H).
1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-オール
1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX84.化合物184:ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2-メチルノニル8-ブロモオクタノエート
ヘプタデカン-9-イル8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX85.化合物185:ヘンイコサン-11-イル6-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)ヘキサノエート
XX86.化合物186:ヘプチル10-((2-ヒドロキシエチル)(10-オキソ-10-(トリデカン-7-イルオキシ)デシル)アミノ)デカノエート
XX89.化合物189:ヘプチル10-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)デカノエート
XX94.化合物194:ヘプタデカン-9-イル8-((3-イソブチルアミドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX97.化合物197:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(2-(ベンジルオキシ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX98.化合物198:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(2-ヒドロキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX100.化合物200:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(3-メチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
メチル(E/Z)-N-メチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート(ニトロカルバムイミドチオエート(nitrocarbamimidothioate))
XX107.化合物207:ヘプタデカン-9-イル8-((3-グアニジノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-6-エン-19-オエート
XX118.化合物218:ヘプタデカン-9-イル8-((3-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
XX132.化合物232:ノニル8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
実施例2:ナノ粒子組成物の生成
A.ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬および/または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素および比率が最適化される。
B.ナノ粒子組成物の特性決定
ゼータサイザーナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK))が、粒径の決定の際には1×PBS中で、およびゼータ電位の決定の際には15mMのPBS中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数(PDI)およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
様々なナノ粒子組成物が、治療薬および/または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬および/または予防薬(例えば、mRNAなどの修飾または天然RNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、実施例3において提供されるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であってもよく、ここで、10mg/kgは、マウスの体重各1kg当たりナノ粒子組成物中の10mgの治療薬および/または予防薬を含む用量を表す。PBSを含む対照組成物も用いられ得る。
治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、本明細書に記載されるように、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物の選択、さらなる脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、および治療薬および/または予防薬に対する脂質成分のwt:wt比にしたがって最適化され得る。
表1Aに示されるナノ粒子組成物の有効性は、生物発光試験で評価した。製剤は、0.5mg/kg(mpk)の投与量で、マウス(n=6)に静脈内投与し、生物発光を、3、6、および24時間の時点で測定した。標準MC3製剤および、場合によっては、対照(例えば、PBS対照)を比較のために評価した。3時間の時点で、表2において明らかであるように、全光束は、化合物4、28、32、48、66、128および135を含む組成物について最も高く、3時間の時点での全光束は、化合物2、3、18、19、20、24、26、25、27、31、33、47、49、50、53~55、60、61、65~68、70、72、74、75、96、111、122、130、133、134、143、147、148、150、151および153について、MC3製剤のものより高いかまたは同等であった。これらの組成物はまた、6および24時間の時点で、より高い全光束を示した。化合物9、17、57、58、59、121、125、137、140、141および158を含む組成物は、測定される全ての時点で著しく低い光束を有していた。一般に、光束は、時間の経過とともに、初期光束の10%に減少した。これらの結果は、本明細書に記載される化合物が、トランスフェクション用途に有用であり得ることを示唆する。
表1Aに示されるナノ粒子組成物の有効性は、所与の組成物の投与後の肝臓、肺、脾臓、および大腿骨における修飾ルシフェラーゼの発現を測定することによってさらに評価した。製剤は、0.5mpkの投与量でマウス(n=3)に静脈内投与し、生物発光を6時間後に測定した。標準MC3製剤およびPBS対照も試験した。表4において明らかであるように、ほぼ全ての種の光束は、他の組織と比較して、肝臓においてより高かった。肝臓中の光束は、3、28、33、48、96および135を含む組成物について最も高く、化合物2、4、6、7、18、20、24~27、30~32、34、47、49、50、53~56、60、65、67、68、74、75、111、113、122、128、130、133、134、143、147~151、153および157を含む組成物について、MC3製剤のものと同等であった。肝臓中の光束は、化合物58、59、137、および141を含む組成物について最も低かった。脾臓中の光束は、化合物4、7、33、34、48、53、108、129、130、および148を含む組成物について最も高く、化合物9、59、124、および141を含む組成物について最も低かった。同様の結果が、肺および大腿骨において観察された。
修飾ルシフェラーゼ(Luc)mRNAおよびH10 mRNAの両方を含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現および免疫原性を同時に評価した。式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物を含む製剤を調製し、0.001および0.01mpkの用量で投与した(例えば、0.0005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤およびH10 mRNAを含む製剤、または0.005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤およびH10 mRNAを含む製剤)。表5Aに示されるように、化合物20が、両方の用量レベルで最も高い発現を示した。低用量の化合物20は、高用量のMC3と同等の発現を示した。他の化合物を含む製剤も、MC3と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
修飾ルシフェラーゼ(Luc)mRNAを含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現および免疫原性を同時に評価した。式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物を含む製剤を調製し、0.01mpkの用量で投与した。表5Bに示されるように、化合物108が、最も高い発現を示した。他の化合物を含む製剤も、MC3と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
哺乳動物の身体内への異物の導入は、自然免疫応答を誘導し、これが、サイトカイン生成を促進する。例えば、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物に対するこのような免疫応答は望ましくない。したがって、ナノ粒子組成物の有効性を評価するために、特定のサイトカインの誘導を測定する。0.5mpkの投与量での表1Aに示されるナノ粒子組成物の静脈内投与後のマウスにおける様々なサイトカインの濃度を、6時間の時点で測定した。標準MC3製剤およびPBS対照も試験した。表7において明らかであるように、IL-6誘導が、化合物1、3、9、19、および26を含む組成物について最も高かった一方、IP-10誘導は、化合物3、4、7、20、および26を含む組成物について最も高かった。IL-6誘導は、化合物4、11、12、および28を含む組成物について最も低かった。IP-10誘導は、化合物10、11、12、13、15、17、および18を含む組成物について最も低かった。
補体活性化は、生物からの病原体のクリアランスを助ける。対象の身体が、ナノ粒子組成物を異物の侵入として認識することが望ましくないため、このような組成物の投与時の低い補体系活性化が好ましい。複合体sC5b-9は、補体系の活性化のマーカである。したがって、ヒト細胞は、表1Aに表されるナノ粒子組成物とインビトロで接触させ、sC5b-9レベルについて評価した。表8は、化合物1、6、9、18、24、25、29、および30を含むナノ粒子組成物についての、生理食塩水と比べたsC5b-9レベルの増加倍数を示す。化合物6および18を含む組成物は、生理食塩水と比べてsC5b-9レベルを若干増加させる一方、化合物1、9、24、29、および30を含む組成物は、生理食塩水と比べてsC5b-9レベルをわずかに低下させる。
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、2mpkの用量でラットに静脈内投与した。様々な臨床マーカの発現は、投与の48時間後に評価し、MC3製剤またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の投与によって誘導されるものと比較した。
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、一般に、まず、インビボでのLuc発現にしたがって評価する。いくつかのこのような組成物の活性は、hEPOをコードするmRNAを用いてさらに評価した。化合物6、18、25、30、108~112、60、および122、またはMC3を含むナノ粒子組成物は、実施例2にしたがって調製した。表10および上記の1Bに示されるように、各組成物は、類似の粒径および封入効率を有していた。
2.0mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるhEPOの発現およびサイトカイン誘導を、6時間の時点で測定した。
様々な用量のナノ粒子組成物のラットへの静脈内投与によって誘導されるhEPOの発現は、2、4、6、8、24、および48時間の時点で測定した。図3~6はそれぞれ、様々な用量の化合物26、18、25、およびMC3を含む製剤のラットへの静脈内投与後に測定されたhEPO発現をまとめている。48時間後の肝臓における化合物26の脂質レベルは、約19%であった。
0.2mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるhEPOの発現および肝臓および脾臓における脂質レベルは、様々な時点で測定した。化合物18および25は、MC3との比較のために選択した。脂質は上記の標準MC3製剤にしたがって製剤化した。ラットに、単回0.2mpk用量を静脈内投与し、投与の0.25、0.5、1、2、4、8、24、および48時間後に発現を監視した。
ナノ粒子組成物における脂質成分および治療薬および/または予防薬の相対量は、有効性および忍容性(tolerability)の考慮によって最適化され得る。治療薬および/または予防薬としてRNAを含む組成物については、N:P比が、有用な測定基準として用いられ得る。
より高い封入効率を有するより小さい粒子が一般に望ましいため、ナノ粒子組成物の脂質成分中の様々な要素の相対量は、これらのパラメータに応じて最適化される。
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるリン脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、DOPEおよびDSPCは、リン脂質として選択される。さらなるリン脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~30mol%で変化する相対リン脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
ナノ粒子組成物の脂質成分における構造脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、コレステロールは、構造脂質として選択される。さらなる構造脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、18.5mol%~48.5mol%で変化する相対構造脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるPEG脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、PEG-DMGは、PEG脂質として選択される。さらなるPEG脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~10mol%で変化する相対PEG脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
様々な身体器官の開窓サイズは様々であることが多く;例えば、腎臓は、肝臓より小さい開窓サイズを有することが知られている。したがって、特定の器官または器官の群への治療薬および/または予防薬の標的送達(例えば、特異的な送達)は、様々な粒径を有するナノ粒子組成物の投与を必要とし得る。この影響を調べるために、表23に含まれるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物は、ナノアセンブラ(Nanoassemblr)機器を用いて様々な粒径で調製される。ナノ粒子組成物は、LucをコードするRNAを含む。続いて、各異なるサイズのナノ粒子組成物は、送達選択性に対する粒径の影響を評価するために、マウスに投与される。2つ以上の器官または器官の群におけるLuc発現は、各器官における相対的な発現を評価するために、生物発光を用いて測定され得る。
対象へのナノ粒子組成物の投与は、炎症、注入に関連する反応、および低い忍容性を示す他の望ましくない作用をもたらすことがある。これらの作用は、望ましくない免疫活性に起因し得る。
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性および有効性は、カニクイザルにおいて評価した。サルに、4週間にわたって週1回、hEPOをコードするmRNAを含む最適化されたナノ粒子組成物を投与した。hEPOタンパク質、mRNA、およびサイトカインプロファイルのレベルは、各投与の前ならびに2、6、12、24、48、72、および120時間後に、ELISAに基づく技術を用いて測定した。
mRNAを含んでいた。霊長類に、60分間にわたって静脈内注射によって単回用量の0.05(群1)、0.3(群2)、または1.0(群3)mpkを投与した。3匹の霊長類に各用量を投与した。hEPOの発現は、投与前ならびに投与の2、6、24、48、および96時間後に測定した(表26)。Tmax、Cmax、およびAUCを含む薬物動態パラメータも決定し、表27に示す。表28は、補体活性化の指標のレベルを含む一方、表29は、サイトカイン誘導データを含む。
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性および有効性も、化合物18、25、26、および48およびMC3を含むサンプル製剤を用いて調べて、これらの化合物が、タンパク質発現について差があるかどうかを決定した。製剤は、上記の標準MC3製剤にしたがって調製し、hEPO mRNAを含んでいた。表30は、試験される組成物の詳細を含む一方、表31は、マウスおよびラットにおけるLucおよびhEPO mRNAの相対的な発現をまとめている。発現は、投与の6時間後に測定した。
hEPO発現試験の結果は、標準MC3製剤、および抗赤血球凝集素(抗HA)抗体をコードするmRNAを含む化合物18を含有するナノ粒子組成物を用いて確認した。カニクイザルに、60分間にわたって静脈内注射によって、抗HA抗体をコードするmRNAを含む化合物18(表33を参照;実施例2にしたがって調製される)を含有する、0.1mpkまたは0.3mpkの単回用量のナノ粒子組成物を投与した。
高い忍容性(例えば、低い免疫応答を誘発する)および有効性(例えば、治療薬および/または予防薬の効率的かつ有効な封入および所望の標的への薬剤の送達を促進する)を有するナノ粒子組成物製剤が、使用のために選択される。ナノ粒子組成物を含む製剤のための治療薬および/または予防薬は、対象の状態に基づいて使用するために選択される。例えば、血管内皮成長因子A(VEGF-A)をコードするmRNAが、アテローム性腎血管疾患を治療するために血管新生を促進するために選択され得る一方、アポリポタンパク質B(apoB)をノックダウンすることが可能なsiRNAが、脂質異常症などの代謝性疾患または障害を治療するために選択され得る。
本開示が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変が、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (26)
-
、並びにその塩および異性体から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、リン脂質をさらに含む、請求項2に記載のナノ粒子組成物。
- 前記リン脂質が、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン,1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項3に記載のナノ粒子組成物。
- 前記リン脂質が、DSPCまたはDOPEである、請求項4に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、構造脂質をさらに含む、請求項2~5のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載のナノ粒子組成物。
- 前記構造脂質が、コレステロールである、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、PEG脂質をさらに含む、請求項2~8のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質が、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項9に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、カチオン性/イオン性脂質をさらに含む、請求項2~10のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記カチオン性/イオン性脂質が、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる群から選択される、請求項11に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、30mol%~60mol%の前記化合物、0mol%~30mol%のリン脂質、18.5mol%~48.5mol%の構造脂質、および0mol%~10mol%のPEG脂質を含む、請求項2~12のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、50mol%の前記化合物、10mol%のリン脂質、38.5mol%の構造脂質、および1.5mol%のPEG脂質を含む、請求項13に記載のナノ粒子組成物。
- 治療薬および/または予防薬をさらに含む、請求項2~14のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬が核酸である、請求項15に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬がリボ核酸(RNA)である、請求項16に記載のナノ粒子組成物。
- 前記RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項17に記載のナノ粒子組成物。
- 前記RNAがmRNAである、請求項18に記載のナノ粒子組成物。
- 前記mRNAが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、および/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、請求項19に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬の封入効率が、少なくとも80%、または少なくとも90%である、請求項15~20のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬に対する前記脂質成分のwt/wt比が、10:1~60:1である、請求項15~21のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬に対する前記脂質成分のwt/wt比が、20:1である、請求項15~22のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 請求項15~23のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 治療薬および/または予防薬の哺乳動物細胞への送達に使用するための、請求項15~23のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物または請求項24に記載の医薬組成物であって、
前記組成物が対象に投与されるものであり、前記細胞が前記投与により前記ナノ粒子組成物に接触することにより、前記治療薬および/または予防薬が前記細胞に送達される、ナノ粒子組成物または医薬組成物。 - 哺乳動物細胞内での目的のポリペプチドの生成に使用するための、請求項15~23のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物または請求項24に記載の医薬組成物であって、
前記組成物が前記細胞に接触するものであり、前記治療薬および/または予防薬がmRNAであり、前記mRNAが前記目的のポリペプチドをコードしており、それにより、前記mRNAが前記細胞内で翻訳されて前記目的のポリペプチドを生成することが可能である、ナノ粒子組成物または医薬組成物。
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