CN113387825A - 长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物及其公斤级制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物及其公斤级制备方法，该方法在第一部分卤代长链烷基酯和卤代多氟烷基长链酯的合成中以较高的产率得到产物，并且在公斤级的制备过程中均以90%产率得到产物。在此过程中无需通过柱层析，直接通过蒸馏或者减压蒸馏就可以得到产物，在生产路线和合成成本上都有明显的优势。第二部分的逐步胺化中通过反应条件控制，避免了副产物的产生，两步都以90%以上产率得到最终目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物的公斤级制备方法。
背景技术
长链烷基酯胺类化合物由于具有长链烷基的酯质基团和胺基团两种功能基团，所以该类化合物在药品、生物治疗剂和辅剂、化妆品、保健品、润滑剂、涂料等化学工业中有着广泛应用。近些年研究表明，长链烷基酯胺类化合物可以作为生物治疗剂和辅剂在生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸的有效靶向递送至细胞或细胞内，从而保护生物活性物质不被水解，安全准确地递送到细胞靶点。因此，发展长链酯胺类化合物大量合成方法尤为重要。
因为向有机分子中引入氟原子或者含氟基团能够极大程度地改变母体分子的理化性质和生物学活性，故近来含氟药物广泛存在于许多市售及候选药物以及农用化学品中。考虑到含氟结构种种优势和广阔的运用前景，我们首次合成了含有多氟烷基的长链酯胺类化合物。引入多氟烷基的长链酯胺类化合物，和普通的长链酯胺类化合物相比较，其功能(如药代动力学、药效动力学、疏水相互作用、细胞膜通透性、代谢敏感性等)得到很大程度的优化和提高，因而在作为生物治疗剂和辅剂等领域有着更为广泛地应用。同时，多氟烷基的长链酯胺类化合物也是首次大量合成，为大量生产提供可能。
长链烷基酯胺类化合物合成分为两大部分，第一部分是卤代长链烷基酯的合成，第二部分是逐步取代胺化。目前此类化合物只有美国摩登纳特斯有限公司申请专利分别是CN110520409A，WO 2017/049245 Al，WO 2018/170306 Al，WO 2020/072605 Al，WO 2020/061367 Al，这些专利合成这类化合物方法都是相同方法，是实验室制备的克级规模，不合适大批量生产。并且每一步反应产率较低，副产物较多，不适合放大生产。同时，在这些专利中也未曾涉及多氟烷基长链酯胺类化合物合成。
鉴于此类长链烷基酯胺类化合物重要的用途以及潜在研究价值。而我国却缺乏此类化合物合适放大生产的路线专利。我们研究出一种合适公斤级的生产路线的方法。该方法在第一部分卤代长链烷基酯和卤代多氟烷基长链酯的合成中以较高的产率得到产物，并且在公斤级的制备过程中均以90％产率得到产物。在此过程中无需通过柱层析，直接通过蒸馏或者减压蒸馏就可以得到产物，在生产路线和合成成本上都有明显的优势。第二部分的逐步胺化中通过反应条件控制，避免了副产物的产生，两步都以90％以上产率得到最终目标产物。
发明内容
本发明公开一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物结构和该化合物的合成方法。
化合物结构如下所示：
或其盐或异构体，其中
R1选自以下基团：C2-C30多氟烷基、C2-C30烷基、C5-C20烯基；
R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2-C30多氟烷基，烃基选自C2-C30烷基、C5-C20烯基；
I选自1～10；
II选自1～10；
M1和M独立地选自-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-S-S-、芳基基团；其中M1和M中的至少一个是-OC(O)-、-C(O)O-；
R4是氢、未被取代的C1-C6烷基、C1-C6多氟烷基、(CH2)1-8-OH，-(CH2)0-mQ，m选自1～8；其中Q是OH、-OC(O)R、-(O)COR、-OC(O)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)R、-N(H)C(O)OR、芳基、杂芳基或杂环烷基，R选自C1-C6烷基、咪唑基、吗啉基或苄基。
具体的，所述化合物列举有如下结构式，不视为全部结构，其中少一个，或多一个CH2或CF2，少几个，或多几个CH2或CF2，视为本发明化合物内包含结构：
A.一般考虑
除非另外指出，否则使用的所有溶剂和试剂都是商购得到并且以原样使用，所有溶剂都经过氢化钙除水操作。1H-NMR，19F-NMR谱是在室温下使用JEOL500MHz仪器测试，化学位移是关于1H位移相对于TMS(0.00)的百万分率(ppm)报导。注射体积是5μL并且柱温度是80℃。检测是使用WatersSQD质谱仪(Milford,MA,USA)和蒸发光散射检测器，基于电喷雾电离(ESI)以正离子模式进行。
一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物的合成方法，其合成反应通式为：
具体制备方法包括以下步骤：
步骤1：在化合物A和化合物B中加入等量的离子液体，加热反应20h，得化合物C，TLC检测反应，反应完全后，冷却至室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液体层，上层有机相减压蒸馏即得化合物C；
步骤2：将化合物C与胺R4-NH2溶于有机溶剂中，加热反应得到化合物D，经过多次萃取水洗，干燥后无需进一步处理直接投入下一步；
步骤3：将化合物D与化合物E溶于反应溶剂中，在碱和催化剂作用下加热反应得到化合物F；
其中，化合物A为
化合物B为
化合物C为
化合物D为
化合物E为
化合物F为
R1选自以下基团：C2-C30多氟烷基、C2-C30烷基、C5-C20烯基；
R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2-C30多氟烷基，烃基选自C2-C30烷基、C5-C20烯基；
n1选自1-10；
n选自1-10；
M1和M独立地选自-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-S-S-、芳基基团；其中M1和M中的至少一个是-OC(O)-、-C(O)O-；
R4是氢、未被取代的C1-C6烷基、C1-C6多氟烷基、(CH2)1-8-OH，-(CH2)0-mQ，m选自1～8；其中Q是OH、-OC(O)R、-(O)COR、-OC(O)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)R、-N(H)C(O)OR、芳基、杂芳基或杂环烷基，R选自C1-C6烷基、咪唑基、吗啉基或苄基；
X独立地选自由以下基团：Cl、Br和I。
进一步的，步骤1中，化合物A和化合物B的摩尔比例为1:1～1:2；
步骤1中所用催化剂为离子液体，同时也做为反应溶剂，反应无需另外加入溶剂；
步骤1中反应温度为30℃～150℃，反应生成化合物C的产率为92％以上。
进一步的，所述离子液体的阳离子包括咪唑阳离子，所述咪唑阳离子的结构如式I所示；所述离子液体的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸根离子、硫酸氢根离子或磷酸氢根离子；
其中R5、R6相同或者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基。
或者，R5为甲基时，R6为乙基磺酸基、正丙基磺酸基、异丙基磺酸基、正丁基磺酸基、异丁基磺酸基、正戊基磺酸基、异戊基磺酸基、正己基磺酸基、2-甲基戊基磺酸基或3-甲基戊基磺酸基。
优选的，离子液体包括1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐和1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐中的一种或多种。
进一步的，步骤2中，胺R4-NH2和化合物C的摩尔比例为40-100:1；
步骤2中所用有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，戊醇中的一种；化合物C的浓度为0.1～5M；
反应温度是30℃～100℃；反应生成化合物D的产率为90％以上。
进一步的，步骤3中，化合物D和化合物E的摩尔比例为1:3-5；
步骤3中所用反应溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、1,4-二氧六环、对二甲苯、DMF、DMSO中的一种或多种混合；
步骤3所述碱为Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、Pyridine、Piperidine、K2CO3、Na2CO3、KHCO3或NaHCO3；
催化剂为LiI、NaI、KI或四丁基碘化胺；
反应温度是40℃～150℃，反应生成化合物F的产率为90％以上。
以下描述的缩写可用于合成化合物1-371。
本文采用了以下缩写：
THF：四氢呋喃
MeCN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
CPME：环戊基甲基醚
2-Me-THF：2-甲基-四氢呋喃
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
rt：室温
代表性路线方案1
如以上方案1中所述，酸a1(n1是在1与10之间的整数；例如11-溴十一酸)与醇b1(例如1H,1H,2H,2H-全氟辛醇)反应以得到酯c1(例如11-溴十一酸-1H,1H,2H,2H-全氟辛酯)。步骤1，在0℃下加入化合物a1，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂下，后加入4-二甲氨基吡啶,1-羟基苯并三唑(HOBT)，四十分钟后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，后加入化合物b1恢复室温，室温反应32小时，即可得化合物c1。步骤2可以在无有机溶剂中反应，加入化合物e1(例如8-溴辛酸)和化合物d1(例如十一醇)在加入等量的离子液加热，反应12h，即可得化合物f1，直接蒸馏即可得酯f1。酯f1与例如2-氨基乙-1-醇反应以得到胺g1，步骤3可以在乙醇作溶剂。胺g1与酯c1(例如4-溴丁酸-1H,1H,2H,2H-全氟辛酯)反应以得到化合物h1。步骤4可以在例如高温(如在约60～120℃，例如约100℃)下，在有机混合溶剂中，在碱如无机碱K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3，或有机碱Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、Pyridine、Piperidine和催化剂(例如碘如LiI、KI或NaI)存在下进行。
代表性路线方案2
如以上方案2中所述，化合物a2(n1是在1与7之间的整数；例如溴乙酰溴)与醇b2(例如1H,1H,2H,2H-全氟辛醇)反应以得到酯c2。步骤1，在0℃下加入化合物a2和化合物b2在乙醚或2-Me-THF作溶剂下，反应2h，后恢复室温反应12h，即可得化合物c2。醇e2(例如十七烷-9-醇)，可以通过使醛d2(壬醛)与格氏试剂R3-MgX(n-C8H17MgBr)经步骤2反应来获得。得到e2无需柱层析，重结晶即可得到纯的十七烷-9-醇，8-溴辛酸f2与醇e2(例如十七烷-9-醇)反应以得到酯g2(例如8-溴辛酸十七碳-9-基酯)。步骤3可以在无有机溶剂，加入化合物f2(例如8-溴辛酸)和化合物e2(例如十七烷-9-醇)在加入等量的离子液加热，反应12h，即可得化合物g2。酯g2与2-氨基乙-1-醇反应以得到胺h2，步骤4可以在乙醇作溶剂。胺h2与酯c2反应以得到化合物l2。步骤5可以在例如高温(如在约60～120℃，例如约100℃)下，在有机混合溶剂中，在碱如无机碱K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3，或有机碱Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、Pyridine、Piperidine和催化剂(例如碘如LiI、KI或NaI)存在下进行。
代表性路线方案3
如以上方案3中所述，酸a3(n1是在1与9之间的整数；例如6-溴己酸)与醇b3(例如十一醇)反应以得到酯c3(例如6-溴己酸十一酯)。步骤1可以在无有机溶剂，加入化合物a3和化合物b3在加入等量的离子液加热，反应12h，即可得化合物c3。醇e3十七烷-9-醇，可以通过使醛d3(壬醛)与格氏试剂R3-MgX(n-C8H17MgBr)经步骤2反应来获得。得到e3无需柱层析，重结晶即可得到纯的十七烷-9-醇，f3(8-溴辛酸)与醇e3(例如十七烷-9-醇)反应以得到酯g3(例如8-溴辛酸十七碳-9-基酯)。步骤3可以和步骤1相同的反应条件。酯g3与2-氨基乙-1-醇反应以得到胺h3(例如8-((2-羟乙基)氨基)辛酸十七烷-9-基酯)，步骤4可以在乙醇作溶剂。胺h3与酯c3(例如8-溴辛酸十一酯)反应以得到化合物l3(例如8-((2-羟乙基)(8-(十一氧基)-8-氧代辛基)氨基)辛酸十七烷-9-基酯)。步骤5可以在例如高温(如在约60～120℃，例如约100℃)下，在有机混合溶剂中，在碱如无机碱K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3，或有机碱Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、Pyridine、Piperidine和催化剂(例如碘如LiI、KI或NaI)存在下进行。
本发明的显著优点在于：
本发明相对显著优势在于该方法在第一部分卤代长链烷基酯和卤代多氟烷基长链酯的合成中以较高的产率得到产物，并且在公斤级的制备过程中均以90％产率得到产物。在此过程中无需通过柱层析，直接通过蒸馏或者减压蒸馏就可以得到产物，在生产路线和合成成本上都有明显的优势。而在此前合成每步都需要进行柱层析分离，并且都只是做到克级规模。对于合成放大不具有参考价值。第二部分的逐步胺化中通过反应条件控制，避免了副产物的产生，两步都以90％以上产率得到最终目标产物。
长链烷基酯胺类化合物由于具有长链烷基的酯质基团和胺基团两种功能基团，所以该类化合物在药品、生物治疗剂和辅剂、化妆品、保健品、润滑剂、涂料等化学工业中有着广泛应用。引入多氟烷基的长链酯胺类化合物，和普通的长链酯胺类化合物相比较，其功能(如药代动力学、药效动力学、疏水相互作用、细胞膜通透性、代谢敏感性等)得到很大程度的优化和提高，因而在作为生物治疗剂和辅剂等领域有着更为广泛地应用。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
如以上方案1中所述，酸a1与醇b1反应以得到酯c1。在0℃下以N,N-二甲基甲酰胺2L作溶剂，加入化合物a1(例如11-溴十一酸,5mol，1.33kg)，后加入4-二甲氨基吡啶(5mol，0.610kg),1-羟基苯并三唑(HOBT，5mol，0.675kg)，搅拌30分钟后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(5mol，0.958kg)，继续在低温下搅拌45分钟，后加入化合物b1(例如2-全氟辛基乙醇，5mol，2.32kg)，从0℃恢复室温，室温反应32h。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取反应，浓缩萃取液。直接蒸馏即可得到化合物c1，产率40％，纯度95％。
化合物c1
分子量是，710.06
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.35(t,2H),3.51(t,2H),2.52-2.41(m,2H),2.32-2.24(m,2H),1.79-1.69(tt,2H),1.60(m,2H),1.39(m,2H),1.26(s,10H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-80.42(m,3F),-113.27(m,2F),-121.36-121.58(m,6F),-122.37(m,2F),-123.23(m,2F),-125.77(m,2F).
或还可以通过此方法制得中间体c2，将醇b2(全氟己基乙基醇，3mol，1.09kg)溶于干燥的甲苯,500mL作溶剂，后滴加化合物a2(例如2-溴丙酸,3.15mol，0.48kg)，加入(对甲苯磺酸，质量的1％相对于2-溴丙酸)，滴加完后，继续在120℃下搅拌14小时。反应完全后，加入水，加入乙醚，用饱和碳酸钠洗，静置分层，干燥，浓缩回收乙酸乙酯，直接即可得到化合物c2，产率92％。
中间体c2
分子量：497.95
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.47(dt,2H),4.37(q,1H),2.51(tt,2H),1.82(d,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-80.9(t,3F),-113.27(m,2F),-122.0(m,2F),-122.9(m,2F),-123.6(m,2F),-126.2(m,2F).步骤2可以在无需有机溶剂，加入化合物e1 6-溴己酸(10mol，1.95kg)和化合物d1十一醇(15mol，2.58kg)在加入等摩尔量离子液(例如1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐)加热，加热温度为60℃，反应20小时，TLC检测反应，反应完全后，冷却室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液层。上层有机相减压蒸馏即可得化合物f1(6-溴己酸十一酯)和回收多余的十一醇，化合物f1的产率是90％，纯度99％。
化合物f1，
分子量是，349.35
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.05(t,2H)；3.39(t,2H)；2.30(t,2H)；1.86(dt,2H)；1.72–1.36(m,7H)；1.33–1.25(m,15H)；0.87(t,3H).
步骤3，酯f1(3mol，1.05kg)与2-氨基乙-1-醇(20倍，3.66kg)反应在乙醇作溶剂(反应浓度是0.5M)，反应温70℃，反应24h，TLC检测反应，反应完全后，冷却室温，加入等体积的水，乙酸乙酯萃取，静置，浓缩萃取液，以得到胺g1，产率90％，纯度95％，直接投入下一步。
化合物g1,
分子量：329.29
核磁数据：氢谱1H NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.04(t,2H)；3.65(t,2H)；2.77(t,2H)；2.61(t,2H)；2.28(t,2H)；1.67-1.20(m,4H)；1.38-1.26(m,20H)；0.88(m,3H).
步骤4，胺g1(3mol，1.32kg)与酯c1(9mol，31.33kg)在有机混合溶剂中，例如2-Me-THF/CH3CN或CPME/CH3CN优选比例5:1～2:1，可以在温度(如在约60～120℃，例如约80～100℃)下，在碱如无机碱K2CO3、Na2CO3，或有机碱Et3N或DIPEA和催化剂(例如碘如KI或NaI)存在下进行。反应以得到化合物h1，点板检测反应，反应时间约24小时。反应完，冷却室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液，回收乙酸乙酯，残液用柱层析分离得纯产物h1，产率82％，纯度95％。
化合物35
分子量：959.44
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.05(t,4H)；3.65(t,2H)；3.01(t,4H)；2.61(t,2H)；2.32(t,4H)；1.89-1.71(m,2H)；1.64-1.58(m,6H)；1.43-1.26(m,34H)；0.88(m,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-80.38(m,3F),-113.20(m,2F),-121.26-121.47(m,6F),-122.37(m,2F),-123.21(m,2F),-125.65(m,2F).
化合物4
分子量：733.30
根据方案1以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物4，产率是75％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.15(t,4H)；3.50(t,2H)；3.28(s,2H)；2.49-2.35(t,4H)；2.32(t,2H)；1.86-1.76(m,2H)；1.63-1.57(br.m,4H)；1.34-1.27(br.m,20H)；0.88(t,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.6(t,3F),-114.21(m,2F),-121.58(m,2F),-125.5--124.33(m,4F),-126.6(m,2F).
化合物6
分子量：833.29
根据方案1以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物6，产率是73％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.17(t,4H)；3.55(t,2H)；3.32(s,2H)；2.53-2.46(t,4H)；2.37(t,2H)；1.89-1.76(m,2H)；1.64-1.59(br.m,4H)；1.36-1.29(br.m,20H)；0.85(t,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-80.9(t,3F),-114.37(m,2F),-122.58(m,6F),-123.58(m,2F),-124.33(m,2F),-126.69(m,2F).
化合物118
分子量：747.32
根据方案1以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物118，产率是64％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.10(dt,4H)；3.63(m,3H)；2.58(t,2H)；2.45(t,2H)；2.33(t,2H)；1.89-1.75(m,2H)；1.64-1.61(m,4H)；1.43-1.29(m,23H)；0.86(m,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-80.68(m,3F),-113.37(m,2F),-121.47(m,2F),-122.9(m,2F),-123.35(m,2F),-125.71(m,2F).
化合物128
分子量：861.33
根据方案1以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物128，产率是60％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.13(t,2H)；3.47(t,2H)；2.57-2.46(m,4H)；2.29(t,2H)；1.89(m,2H)；1.60-1.47(br.m,4H)；1.41(s,6H)；1.35-1.29(br.m,20H)；0.87(t,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.27(t,3F),-114.18(m,2F),-122.47(m,6F),-123.27(m,2F),-124.10(m,2F),-126.47(m,2F).
化合物136
分子量：847.31
根据方案1以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物136，产率是53％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.68(t,2H)；4.13(t,2H)；3.46(t,2H)；2.54-2.43(m,4H)；2.31(t,2H)；1.62-1.59(br.m,4H)；1.43(s,6H)；1.34-1.27(br.m,20H)；0.86(t,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.30(t,3F),-114.21(m,2F),-122.51(m,6F),-123.33(m,2F),-124.26(m,2F),-126.39(m,2F).
化合物331
分子质量：597.53
根据方案1以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物331，产率是93％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.05(m,4H)；3.53(m,2H)；2.95(br.m,1H)；2.65-2.35(m,6H)；2.30(m,4H)；1.73-1.54(m,8H)；1.54-1.15(m,40H)；0.88(m,6H).
化合物344
分子质量：775.29
根据方案1以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物344，产率是70％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.08(t,2H)；3.45(t,2H)；3.04(t,2H)；2.53-2.45(dt,4H)；2.33(t,2H)；1.71-1.64(m,6H)；1.43-1.26(m,20H)；0.86(m,3H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.8(t,3F),-114.6(br,2F),-122.6(br,2F),-122.8(br,4F),-123.7(br,2F),-124.4(br,2F),-127.1(br,2F).
实施例2
如以上方案2中所述，a2(例如溴乙酰溴)与醇b2(例如2-全氟辛基乙醇)反应以得到酯c2。在0℃下以将醇b2(2-全氟辛基乙醇，5mol，2.32kg)溶于干燥的乙醚2L作溶剂，滴加化合物a2(例如溴乙酰溴,7.5mol，1.49kg)，滴加完后继续在0℃下搅拌2小时，从0℃恢复室温，室温反应16h。反应完全后，加入水，用饱和碳酸钠洗，静置分层，干燥，浓缩回收乙醚，直接即可得到化合物c2，产率90％。
化合物c2
分子量：583.92
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.48(t,2H),3.85(s,2H),2.52(tt,2H)；氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.41(t,3F),-114.25(m,2F),-122.45(m,6F),-123.29(m,2F),-124.04(m,2F),-126.66(m,2F).
根据方案2中步骤1所述，中间体c化合物
中间体c
分子量：483.93
根据方案2中步骤1所述，中间体c化合物，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物c，产率是89％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 2,1-2,9(m,2H)；4,48(m,2H,)；3,84(s,2H)；氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.5(t,3F)；-114.3(m,2F)；-122.5(m,2F)；-126.8(m,2F)；-124-123.6(m,4F).
或还可以通过此方法制得中间体c，在0℃下将醇b2(1H,1H-全氟-1-壬醇，3mol，1.35kg)溶于干燥的THF,2L作溶剂，加入(三乙胺，3.3mol，0.333kg或DMAP)后滴加化合物a2(例如2-溴代异丁酰溴,4.5mol，1.03kg)，滴加完后继续在0℃下搅拌2小时，从0℃恢复室温，室温反应16h。反应完全后，加入水，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸钠洗，静置分层，干燥，浓缩回收乙酸乙酯，直接即可得到化合物c，产率70％。
中间体化合物c
分子量：547.95
根据方案2中步骤1另外一种方法所述，制得中间体c化合物，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物c，产率是73％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.99(m,2H)；1.9(s,6H)；氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.20(t,3F),-114.18(m,2F),-122.40(m,4F),-123.17(m,2F),-124.24(m,2F),-126.58(m,2F).
中间体化合物c
分子量：597.94
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.66(m,2H)；2.02(s,6H)；氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.41(t,3F),-114.25(m,2F),-122.45(m,6F),-123.29(m,2F),-124.04(m,2F),-126.66(m,2F).
中间体化合物c
分子量：611.96
根据方案2中步骤1另外一种方法所述，制得中间体c化合物，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物c，产率是76％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.13(t,2H)；2.87(m,2H)；2.12(s,6H)；氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.37(t,3F),-114.45(m,2F),-122.43(m,6F),-123.19(m,2F),-124.15(m,2F),-126.43(m,2F).步骤2，醇e2(例如十七烷-9-醇)，可以通过醛d2(壬醛)与格氏试剂R3-MgX(n-C8H17MgBr)经步骤2反应来获得。得到醇e2无需柱层析，重结晶即可得到纯的十七烷-9-醇。步骤3，化合物f2 8-溴辛酸(5mol，1.1kg)与醇e2十七烷-9-醇(7.5mol,1.92kg)在加入等摩尔量离子液(5mol，例如1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐)加热，加热温度为60℃，稠度太大可以加入乙腈作溶剂，浓度为1摩尔。反应18h，TLC检测反应，反应完全后，冷却室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液层。加入水用乙酸乙酯萃取，浓缩上柱得到化合物g2的产率是50％，纯度95％。
化合物g2
分子量：460.29
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.89(m,1H)；3.42(m,2H)；2.31(m,2H)；1.89(m,2H)；1.73-1.18(br.m,36H)；0.88(m,6H).
步骤4，酯g2(3mol，1.38kg)与2-氨基乙-1-醇(20倍，3.66kg)反应在乙醇作溶剂(反应浓度是0.5M)，反应温70℃，反应24h，TLC检测反应，反应完全后，冷却室温，加入等体积的水，乙酸乙酯萃取，静置，浓缩萃取液，以得到胺h2，产率90％，纯度95％，直接投入下一步。
化合物h2
分子量：441.42
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.89(m,1H)；3.64(t,2H)；2.78(t,2H)；2.62(t,2H)；2.29-2.22(m,4H)；1.62-1.48(br.m,8H)；1.31-1.24(br.m,30H)；0.86(t,6H).
步骤5，胺h2(3mol，1.32kg)与酯c2(6mol，3.5kg)在有机混合溶剂中，例如2-Me-THF/CH3CN或CPME/CH3CN优选比例5:1～2:1，可以在温度(如在约60～120℃，例如约80～100℃)下，在碱如无机碱K2CO3、Na2CO3，或有机碱Et3N或DIPEA和催化剂(例如碘如KI或NaI)存在下进行。反应以得到化合物l2，点板检测反应，反应时间约24小时。反应完，冷却室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液，回收乙酸乙酯，残液用柱层析分离得纯产物l2，产率80％，纯度95％。
化合物144
分子量：945.42
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.13(t,2H)；3.95(m,1H)；3.45(t,2H)；3.32(s,2H)；2.53(t,2H)；2.46(t,2H)；2.32(t,2H)；1.89(m,2H)；1.64-1.53(br.m,6H)；1.36-1.29(br.m,32H)；0.86(t,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.41(t,3F),-114.35(m,2F),-122.56(m,6F),-123.45(m,2F),-124.30(m,2F),-126.78(m,2F).
化合物142
分子量：845.43
根据方案2以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物142，产率是68％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.03(t,2H)；3.95(m,1H)；3.35(t,2H)；3.30(s,2H)；2.43(t,2H)；2.44(t,2H)；2.32(t,2H)；1.86(m,2H)；1.60-1.53(br.m,6H)；1.32-1.25(br.m,32H)；0.88(t,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.0(t,3F)；-114.1(m,2F)；-121.8(m,2F)；-125-124.4(m,4F)；-126.4(m,2F).
化合物173
分子量：1071.56
根据方案2以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物173，产率是48％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.11(t,4H)；3.98(m,1H)；3.45(t,4H)；3.03(t,4H)；2.53(t,2H)；2.37(t,4H)；1.88-1.67(m,2H)；1.64-1.55(m,8H)；1.40-1.24(m,46H)；0.87(m,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.10(m,3F),-113.17(m,2F),-121.15-121.52(m,6F),-122.31(m,2F),-123.18(m,2F),-125.57(m,2F).
化合物256
分子量：859.44
根据方案2以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物256，产率是61％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.10(t,2H)；3.95(m,1H)；3.61(m,3H)；2.58(t,2H)；2.42(t,2H)；2.31(t,2H)；1.89-1.77(m,2H)；1.64-1.53(m,6H)；1.43-1.29(m,35H)；0.88(m,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.40(m,3F),-113.32(m,2F),-121.27(m,2F),-122.6(m,2F),-123.23(m,2F),-125.41(m,2F).
化合物265
分子量：909.43
根据方案2以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物265，产率是53％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.65(t,2H)；3.97(m,1H)；3.38(t,2H)；2.51-2.42(m,4H)；2.32(t,2H)；1.60-1.52(br.m,6H)；1.40(s,6H)；1.33-1.28(br.m,32H)；0.88(t,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.40(t,3F),-114.19(m,2F),-122.49(m,4F),-123.37(m,2F),-124.18(m,2F),-126.51(m,2F).
化合物266
分子量：959.43
根据方案2以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物266，产率是50％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.62(t,2H)；3.95(m,1H)；3.40(t,2H)；2.53-2.43(m,4H)；2.30(t,2H)；1.61-1.54(br.m,6H)；1.41(s,6H)；1.34-1.27(br.m,32H)；0.87(t,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.37(t,3F),-114.25(m,2F),-122.56(m,6F),-123.43(m,2F),-124.28(m,2F),-126.46(m,2F).
化合物274
分子量：973.45
根据方案2以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物274，产率是58％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.13(t,2H)；3.96(m,1H)；3.44(t,2H)；2.51-2.41(m,4H)；2.31(t,2H)；1.89(m,2H)；1.63-1.53(br.m,6H)；1.43(s,6H)；1.35-1.29(br.m,32H)；0.88(t,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.34(t,3F),-114.23(m,2F),-122.54(m,6F),-123.39(m,2F),-124.26(m,2F),-126.50(m,2F).
实施例3
如以上方案3中所述，步骤1可以在无需有机溶剂，加入化合物a3 6-溴己酸(10mol，1.95kg)和化合物b3十一醇(15mol，2.58kg)在加入等摩尔量离子液(例如1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐)加热，加热温度为60℃，反应20小时，TLC检测反应，反应完全后，冷却室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液层。上层有机相减压蒸馏即可得化合物c3(6-溴己酸十一酯)和回收多余的十一醇，化合物c3的产率是90％，纯度99％。
步骤2，醇e3(例如十七烷-9-醇)，可以通过醛d3(壬醛)与格氏试剂R3-MgX(n-C8H17MgBr)经步骤2反应来获得。得到醇e3无需柱层析，重结晶即可得到纯的十七烷-9-醇。步骤3，化合物f3 8-溴辛酸(5mol，1.1kg)与醇e3十七烷-9-醇(7.5mol,1.92kg)在加入等摩尔量离子液(5mol，例如1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐)加热，加热温度为60℃，稠度太大可以加入乙腈作溶剂，浓度为1摩尔。反应18h，TLC检测反应，反应完全后，冷却室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液层。加入水用乙酸乙酯萃取，浓缩上柱得到化合物g3的产率是50％，纯度95％。
步骤4，酯g3(3mol，1.38kg)与2-氨基乙-1-醇(20倍，3.66kg)反应在乙醇作溶剂(反应浓度是0.5M)，反应温70℃，反应24h，TLC检测反应，反应完全后，冷却室温，加入等体积的水，乙酸乙酯萃取，静置，浓缩萃取液，以得到胺h3，产率90％，纯度95％，直接投入下一步。
步骤5，胺h3(3mol，1.32kg)与酯c3(6mol，3.5kg)在有机混合溶剂中，例如2-Me-THF/CH3CN或CPME/CH3CN优选比例5:1～2:1，可以在温度(如在约60～120℃，例如约80～100℃)下，在碱如无机碱K2CO3、Na2CO3，或有机碱Et3N或DIPEA和催化剂(例如碘如KI或NaI)存在下进行。反应以得到化合物l3，点板检测反应，反应时间约24小时。反应完，冷却室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液，回收乙酸乙酯，残液用柱层析分离得纯产物l3，产率90％，纯度95％。
化合物285
分子量：709.65
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.84(m,1H)；4.03(t,2H)；3.51(t,2H)；2.56(t,2H)；2.48-2.35(m,3H)；2.27(dt,4H)；1.70-1.37(br.m,14H)；1.34-1.15(m,50H)；0.86(dt,9H).
化合物309
分子量：821.78
根据方案3以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物309，产率是78％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.86(m,2H)；3.72-3.44(br.m,2H)；2.83-2.34(br.m,5H)；2.28(m,4H)；1.69-1.39(br.m,16H)；1.39-1.16(br.m,62H)；0.88(m,12H).
化合物320
分子量：609.60
根据方案3以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物320，产率是88％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 4.84(m,1H)；3.72-3.43(br.m,2H)；2.78-2.40(br.m,5H)；2.32(t,2H)；1.70-1.39(m,8H)；1.36-1.17(br.m,52H)；0.88(m,9H).
化合物336
分子量：887.41
根据方案3以上所述，其中操作和步骤按照方案中所述，柱层析分离得到化合物336，产率是68％，纯度95％。
核磁数据：氢谱1H-NMR(500MHz,CDCl3,rt)δ:ppm 3.95(m,1H)；3.44(t,2H)；3.01(t,2H)；2.50-2.43(dt,4H)；2.34(t,2H)；1.70-1.53(m,8H)；1.36-1.26(m,32H)；0.87(m,6H).氟谱19F-NMR(471MHz,CDCl3,rt)δ:ppm-81.6(t,3F),-114.3(br,2F),-122.4(br,2F),-122.5(br,4F),-123.6(br,2F),-124.3(br,2F),-127.1(br,2F)ppm.
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (8)
1.一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物，其特征在于，化合物为
或其盐或异构体，其中
R1选自以下基团：C2-C30多氟烷基、C2-C30烷基、C5-C20烯基；
R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2-C30多氟烷基，烃基选自C2-C30烷基、C5-C20烯基；
I选自1~10；
II选自1~10；
M1和M独立地选自-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-S-S-、芳基基团；其中M1和M中的至少一个是-OC(O)-、-C(O)O-；
R4是氢、未被取代的C1-C6 烷基、C1-C6多氟烷基、(CH2)1-8-OH，-(CH2)0-mQ，
m选自1~8；其中Q是OH、-OC(O)R、-(O)COR、-OC(O)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(H)C(O) N(H)R、-N(H)C(O)OR、芳基、杂芳基 或杂环烷基， R选自C1-C6 烷基、咪唑基、吗啉基或苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在化合物A和化合物B中加入等量的离子液体，加热反应20h，得化合物C，TLC检测反应，反应完全后，冷却至室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液体层，上层有机相减压蒸馏即得化合物C；
步骤2：将化合物C与胺R4-NH2溶于有机溶剂中，加热反应得到化合物D，经过多次萃取水洗，干燥后无需进一步处理直接投入下一步；
步骤3：将化合物D与化合物E溶于反应溶剂中，在碱和催化剂作用下加热反应得到化合物F；
其中，化合物A为
、化合物B为
、化合物C为
、化合物D为
、化合物E为
、化合物F为
；
R1 选自以下基团：C2- C30多氟烷基、C2-C30 烷基、C5-C20 烯基；
R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2-C30多氟烷基，烃基选自C2-C30烷基、C5-C20烯基；
n1选自1-10；
n选自1-10；
M1和M独立地选自-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-S-S-、芳基基团；其中M1和M中的至少一个是-OC(O)-、-C(O)O-；
R4是氢、未被取代的C1-C6 烷基、C1-C6多氟烷基、(CH2)1-8-OH，-(CH2)0-mQ，m选自1~8；其中Q是OH、-OC(O)R、-(O)COR、-OC(O)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(H)C(O) N(H)R、-N(H)C(O)OR、芳基、杂芳基 或杂环烷基，R选自C1-C6 烷基、咪唑基、吗啉基或苄基；
X独立地选自由以下基团：Cl、Br和I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，化合物A和化合物B的摩尔比例为1:1~1:2；
步骤1中所用催化剂为离子液体，同时也做为反应溶剂，反应无需另外加入溶剂；
步骤1中反应温度为30℃~150℃，反应生成化合物C的产率为92%以上。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述离子液体的阳离子包括咪唑阳离子，所述咪唑阳离子的结构如式I所示；所述离子液体的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸根离子、硫酸氢根离子或磷酸氢根离子；
其中R5、R6相同或者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：R5为甲基时，R6为乙基磺酸基、正丙基磺酸基、异丙基磺酸基、正丁基磺酸基、异丁基磺酸基、正戊基磺酸基、异戊基磺酸基、正己基磺酸基、2-甲基戊基磺酸基或3-甲基戊基磺酸基。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述离子液体包括1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐和1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，胺R4-NH2和化合物C的摩尔比例为40-100:1；
步骤2中所用有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，戊醇中的一种；
化合物C的浓度为0.1~5M；
反应温度是30℃~100℃；反应生成化合物D的产率为90%以上。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，化合物D和化合物E的摩尔比例为1:3-5；
步骤3中所用反应溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、1,4-二氧六环、对二甲苯、DMF、DMSO中的一种或多种混合；
步骤3所述碱为Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、Pyridine、Piperidine、K2CO3、Na2CO3、KHCO3或NaHCO3；
催化剂为LiI、NaI、KI或四丁基碘化胺；
反应温度是40℃~150℃，反应生成化合物F的产率为90%以上。
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