KR20120023059A

KR20120023059A - 프로피베린 염산염의 합성

Info

Publication number: KR20120023059A
Application number: KR1020117029075A
Authority: KR
Inventors: 라마크리시나 라메샤 안다가; 안잔 쿠마르 로이
Original assignee: 라마크리시나 라메샤 안다가; 안잔 쿠마르 로이
Priority date: 2010-03-15
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2012-03-12
Also published as: EP2470504A4; EP2470504B1; JP2012530050A; TW201130799A; WO2011114195A1; EP2470504A1; TWI435869B

Abstract

본 발명은 프로피베린 염산염의 합성을 위한 2 단계 에스테르화 방법을 제공한다. 합성 반응식에서, 본원에 개시된 벤질산(1)을 공지된 표준 방법으로부터 디-프로필 에스테르 에테르(7)로 직접 전환한다. 이렇게 얻은 중간체를 나트륨 t-부톡사이드의 존재 하에 실온에서 N-메틸 4-하이드록시 피페리딘과 반응시켜 프로피베린 염기(5)를 얻는다. 이후, 이것을 마지막으로 프로피베린 염산염으로 전환한다. 합성 방법은 매우 우수한 수율로 매우 순수한 형태(99% 초과)의 프로피베린 염산염을 제공한다. 화합물은 요실금을 치료하는 데 매우 유용하다.

Description

프로피베린 염산염의 합성{SYNTHESIS OF PROPIVERINE HYDROCHLORIDE}

본 발명은 프로피베린 염산염의 합성 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 에테르화-에스테르화 후 에스테르화 교환에 의한 프로피베린 염산염의 합성 방법을 제공한다. 더 특히, 본 발명은 단일 단계로 수행되는 에스테르화 및 에테르화에 의한 프로피베린 염산염의 합성 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 순수한 프로피베린 염산염을 제공한다.

프로피베린 염산염은 "요실금"을 치료하는 데 사용되는 신규한 클래스의 약물이다. 프로피베린은 요실금의 치료에 있어서 가장 흔히 처방되는 약물 중 하나이다. 시장에서 구입 가능한 필적하는 약물은 옥시부티닌, 톨테로딘-타르테이트 및 트로스피움 염산염이다. 프로피베린 염산염은 2중 작용 방식을 갖는다. 1 작용은 평활근 경련 완화를 발생시키는 방광 평활근 세포에서의 세포내 칼슘의 조절 및 칼슘 유입의 억제이다. 2 작용은 항콜린 작용으로 인한 신경 골반의 원심성 신경전달의 억제이다. 프로피베린 염산염은 횡단성 병변 대마비와 같은 척수 손상으로부터 신경성 배뇨근 과활성(배뇨근 반사이상항진) 또는 과활성 방광 증후군을 앓는 환자에서 발생할 수 있는 급뇨 및 빈뇨 및 요실금의 대증 치료에서 효과적인 것으로 나타났다. 프로피베린 염산염은 특히 장기간에 환자에서 매우 내약성이었다. 모든 부작용은 용량 의존적이고, 일시적이며, 가역적이다.

여러 특허에 프로피베린 염산염의 합성이 기재되어 있다. 1974년에 Starke, Thoma 및 Friese(독일 특허 제106 643호)가 최초로 특허를 공개하였다. 상기 특허에 기재된 방법에서, 벤질산을 메틸 에스테르로 전환한 후 이것을 하이드록실 N-메틸피페리디노 에스테르 중간체(3)로 전환한다(도 1). 이 반응은 메틸 벤질레이트의 인접한 하이드록실 기에 의해 중재되는 경쟁 가수분해로 인해 항상 수율이 낮다. 게다가, 중간체(4)의 프로피베린 염기(5)로의 전환은 4에 존재하는 tert-클로로의 경쟁 가수분해로 인해 또한 수율이 낮다.

Luo, M, Ma X, Luo P(CN 제1285348호)의 두 번째 특허는 다른 언급된 특허와 거의 유사한 반응 순서의 합성이다. 이 특허에서, 벤질산을 하이드록시 에스테르 중간체(3)로 직접 전환한다(도 2). 주요 문제점 중 하나가 피페리딘 모이어티의 클로로의 제거로, 공정에서의 수율이 낮다. 제2 단계에서, 수분에 의한 중간체(4)의 중간체(3)로의 경쟁 가수분해가 존재하여, 수율이 낮다.

한국 특허 KR 제20050011138A호에 따르면, 기재된 공정을 약간 변경하였다. 메틸 벤질레이트(6)를 도 3에서처럼 프로필메틸 벤질레이트(7)로 전환환다. 이후, 이것을 벤질산 프로필 에테르(8)로 가수분해한다. 이후, 이것을 최종적으로 Mitsunobu 반응을 이용하여 프로피베린 염기로 전환한다. Mitsunobo 반응은 트리페닐 옥사이드 형태의 많은 폐기물을 발생시키고 디에틸아지도디카복실레이트(DEAD)의 취급은 위험하다.

상기 특허의 약간 변형된 반응식이 한국 특허 KR 제20050011139A호에 제시되어 있다(도 4). Mitsunobu 반응을 이용하여 도 3의 프로필메틸 벤질레이트(7)를 제조하는 경우, 이것을 나트륨 에톡사이드와의 에스테르화 교환을 이용하여 프로피베린 염기로 전환한다. 다시 Mitsunobu 반응(도 4)의 이용은 비용 효과적이지 않고 폐기물 생성을 포함한다.

본 발명에서, 선행 기술 특허의 단점을 극복하는, 이 프로피베린 염산염의 합성을 위한 새롭고 간단한 합성 경로를 본원은 개시한다.

본 발명의 목적은 프로피베린 염산염의 합성을 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 칼륨 t-부톡사이드에 의해 촉매된 에스테르화 교환에 의해 프로피베린 염산염을 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 중요한 중간체를 얻기 위해 에테르화 후 에스테르화하여 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 매우 높은 수율을 발생시키는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 추가의 목적은 본 발명의 방법에 의한 순수한 생성물을 제공하는 것이다.

[도면의 간단한 설명]

본 명세서의 도면에서, 도 1은 독일 특허(DP 제106643호)에서처럼 2 단계 에스테르화에 의한 선행 기술을 나타낸다. 도면에서, (11)은 벤질산이고, (12)는 벤질산 에스테르이고, (13)은 하이드록실 에스테르 중간체이다. 조합 단계(22)는 (12) 및 (13)에서의 하이드록실 기의 존재로 인한 낮은 수율 단계를 의미한다. 이후, 이 단계(22)는 단계 (23)에서 프로피베린 클로로 염기를 형성시킨다. 이 단계는 단계 (14) 클로로 중간체 및 (15) 프로피베린 염기로 이루어진다. 도 2는 중국 특허 CN 제1285348호에 따라 다른 선행 기술 에스테르화를 나타낸다. 이 도면에서, 벤질산(11)을 4-클로로-N 메틸 피페리딘(16)과 반응시켜 하이드록실 에스테르 중간체(13)를 얻는다. 이 단계는 (24)로 표시된다. 추가로, SOCl₂의 촉매 작용 하에 이 단계는 프로필 알콜의 작용 하에 프로피베린 염기(15)를 형성시키는 클로로 에스테르 중간체(17)를 포함하는 단계 (25)를 발생시킨다. 도 3 및 도 4는 각각 한국 특허 KR 제20050011138호 및 KR 제20050011139호에 따른 선행 기술을 나타낸다. 도 3에서, (11)은 메틸 알콜 및 산 하에 메틸 벤질레이트(18)를 형성시키는 벤질산이다. (19)는 알칼리 가수분해 하에 벤질산 프로필 에테르(20)를 형성하는 프로필 메틸벤질레이트이다. 이것은 매우 낮은 원자 경제를 갖는 Ph₃PO를 발생시키는 대표적인 Mitsubishi 반응인 단계 (26)를 발생시킨다. 도 4에서, (11)은 알콜 산 하에 (18)이 메틸 벤질레이트인 단계 (27)를 발생시키고 프로필 알콜 및 디에틸 아지도 디카복실레이트(DEAD)의 작용 하에 (19) 프로필 메틸벤질레이트를 생성시키고 추가로 프로피베린 HCl(21)을 형성시키는 벤질산이다. 도 5는 본 발명의 실시양태로서 프로피베린 염산염의 합성을 나타낸다. 이 도면에서, (30)은 R=H인 벤질산이고, R=CH₃의 경우 화학물질은 메틸 벤질레이트를 나타낸다. 이것은 N 프로필 알콜 SOCl₂ 및 유기산의 작용 하에 R=프로필인 경우 프로필 에스테르 에테르를 형성시키고 R=CH₃인 경우 메틸 에스테르 에테르를 형성시킨다. 이 화합물(31)은 촉매의 작용 하에 클로르화될 때 프로피베린 HCl(21)을 생성시키는 프로피베린 염기를 생성시킨다.

따라서, 본 발명은 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)를 포함하는 프로피베린 염산염의 합성 방법으로서, 상기 에스테르를 불활성 가스 중에서 일정한 교반 하에 장시간 동안 N-메틸-4-피페리디놀 및 촉매로 처리하고, 반응 완료시 무기 염화물을 첨가하여 pH를 중화시키고, 반응에 진공을 가하여 과잉 N-메틸-4-피페리디놀을 회수하여 잔류물을 얻고, 상기 잔류물을 추가로 제1 유기 용매 중에서 추출하고 물 중에서 세척하며, 상기 추출 후에 유기 용매가 제거되도록 감압 하에 상기 잔류물을 처리하여 프로피베린 염기를 얻고, 미정제 생성물을 제2 유기 용매 중에 용해시키고 차콜 처리하고 염산으로 처리함으로써 추가로 처리하여 프로피베린 염산염을 얻는 것인 합성 방법을 제공한다.

본 발명의 실시양태에서, 사용되는 촉매가 상 이동 촉매와 함께 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드일 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 상 이동 촉매가 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라포스포늄 브로마이드, 폴리에틸렌 글리콜, 암모늄 또는 포스포늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 사용되는 불활성 가스가 질소, 아르곤, 헬륨일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 1 내지 3 일 동안 교반을 수행할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 무기 염화물이 반응 매질을 중화시키기 위한 염화암모늄의 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 유기 용매가 톨루엔일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 유기 용매가 아세톤일 수 있다.

따라서, 본 발명은 무기 산 시약, 유기 시약, 무기 염, 염화티오닐의 존재 하에 벤질산(1) 및 알콜을 사용하는 것을 포함하는 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)의 합성 방법으로서, 벤질산(1)을 10?200% 몰비 범위의 양의 상기 촉매 및 시약의 존재 하에 N-프로필 알콜과 함께 환류시켜 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)를 점성 액체로서 얻는 것을 더 포함하는 합성 방법을 제공한다.

본 발명의 실시양태에서, 알콜이 N 프로필 알콜일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 무기 산이 황산일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 유기 시약이 메탄 황산일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 무기 염이 옥시염화인일 수 있다.

본 발명의 추가의 다른 실시양태에서, 유기 염이 염화티오닐일 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, 에스테르의 수율이 90% 이상이다.

따라서, 본 발명은 순수한 프로피베린 염산염을 제공한다.

본 발명의 실시양태에서, 프로피베린 염산염을 사용하여 요실금을 치료할 수 있다.

본원에 개시된 합성 반응식(도 5)에서, 공지된 표준 방법으로부터 벤질산(1)을 디-프로필 에스테르 에테르(7)로 직접 전환한다. 이것은 KR 제20050011138A호에 기재된 Mitsunobu 반응의 선행 기술 방법과 같은 임의의 복잡한 반응을 포함하지 않고 많은 폐기물을 생성시키지 않는다. 이렇게 얻은 중간체를 나트륨 t-부톡사이드의 존재 하에 실온에서 N-메틸 4-하이드록시 피페리딘과 반응시켜 프로피베린 염기(5)를 얻는다. 이후, 이것을 마지막으로 프로피베린 염산염으로 전환한다.

N-디-프로필 에스테르 에테르(2,2, 디페닐 -2- 프로필옥시 -프로필 아세테이트)(7)의 합성.

도 5(여기서, R=H, R'= O-프로필)를 참조한다.

거의 80?95% 수율로 황산, 메탄 황산, 옥시염화인, PCl₅, 염화티오닐과 같은 시약의 존재 하에 벤질산(1) 및 과잉 N-프로필 알콜을 이용하는 전통적인 합성 방법으로부터 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)를 합성한다. 따라서, 벤질산(1)(1 kg)을 염화티오닐(1.15 kg)의 존재 하에 10 시간 동안 6 Lt의 N-프로필 알콜과 함께 환류시킨다. 10 시간 후, 과잉 n-프로필 알콜을 진공 하에 증류한다. 얻은 잔류물을 10% 탄산나트륨 용액으로 pH 중성으로 세척하고 톨루엔(3 Lt)으로 추출한다. 톨루엔을 감압 하에 스트리핑하여 거의 90% 수율(1.23 kg)의 유일한 생성물로서 벤질산 프로필 에스테르 에테르(7)를 점성 액체로서 얻는다. 얻은 화합물의 NMR 스펙트럼은 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): 7.50-7.40 & 7.35-7.25(2 다중항, 10H), 4.12 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.70-1.50 (3, 4H), 0.93 (t, 3H), 0.81 (t, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃): 172.01, 141.30, 128.45, 127.70, 86.43, 66.95, 66.92, 23.23, 21.84, 10.66, 10.33

다른 실시양태 절차에서, 벤질산(1 kg) 1을 PCl₅(1.82 kg)로 80?110℃에서 4 시간 동안 처리한다. 이렇게 얻은 잔류물을 염화티오닐(1.15 kg)의 존재 하에 10 시간 동안 6 Lt의 N-프로필 알콜과 함께 환류시킨다. 10 시간 후, 과잉 n-프로필 알콜을 진공 하에 증류시킨다. 얻은 잔류물을 10% 탄산나트륨 용액으로 pH 중성으로 세척하고 톨루엔(3 Lt)으로 추출한다. 톨루엔을 감압 하에 스트리핑하여 거의 88% 수율(1.20 kg)의 유일한 생성물로서 벤질산 프로필 에스테르 에테르(7)를 점성 액체로서 얻는다. 얻은 화합물의 NMR 스펙트럼은 상기와 같다. 다른 실험에서, 벤질산(1)(1 kg)을 6 Lt의 N-프로필 알콜과 24 시간 동안 옥시염화인(1.50 kg)과 함께 환류시킨다. 거의 90% 수율(1.23 kg)의 유일한 생성물로서 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)를 점성 액체로서 얻기 전에 이렇게 얻은 반응 혼합물을 후처리한다. NMR은 상기 기재된 바와 같다.

벤질산 메틸 에스테르(0.241 kg)를 염화티오닐(125 g)로 처리하고 50?60℃에서 3 시간 동안 가열한다. 얻은 클로로 화합물을 n-프로필 알콜(6 Lt)과 함께 10 시간 동안 n-프로필 알콜과 환류시킨다. 10 시간 후, 과잉 n-프로필 알콜을 진공 하에 증류시킨다. 얻은 잔류물을 10% 탄산나트륨 용액으로 pH 중성으로 세척하고 톨루엔(3 Lt)으로 추출한다. 톨루엔을 감압 하에 스트리핑하여 거의 88% 수율(1.20 kg)의 유일한 생성물로서 벤질산 프로필 에스테르 에테르(7)(R-OCH₃)를 점성 액체로서 얻는다. 얻은 화합물의 NMR 스펙트럼은 화합물(7)(R'=OCH3)과 동일하다.

하기 실시예는 오직 예의 방식으로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

프로피베린 염기 및 염산염의 합성

실시예 1

7(1.23 kg)을 N-메틸-4-피페리디놀(3 kg) 및 촉매량의 칼륨 t-부톡사이드(246 g) 및 테트라부틸염화암모늄(50 g)으로 처리하고 질소 하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 3 일 종료시, TLC 박층 크로마토그래피(1:1, 아세톤:클로로포름)는 거의 80?90% 반응 전환율을 나타냈다. 일단 TLC가 이용 가능하면, 염화암모늄(400 g)을 첨가하여 pH가 거의 중성이 되게 하였다. 과잉 N-메틸-4-피페리디놀을 고 진공 하에 약 5 mm의 압력에서 회수하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 톨루엔(4 Lt) 중에 추출하고 물(2 Lt)로 3회 세척하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물 1.5 kg(거의 100%)을 얻었다. 잔류물을 아세톤(1:6?7) 중에 용해시키고 차콜화(10 중량%)하고 염산으로 처리하여 이것을 프로피베린 염산염으로 전환하여 216?218℃에서 용융되고 99.00?100.00%의 분석 및 99.50% 초과의 HPLC 순도를 갖는 거의 백색의 프로피베린 HCl 0.9 kg 내지 1.25 kg을 얻었다. 화합물에 대해 얻은 NMR 스펙트럼은 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): 12.30 & 12.40 (Broad 1중항, 1 H), 7.45-7.25 (2 다중항, 1 0H), 5.14, 5.00 (2 broad 다중항, 1 H), 3.23 (3중항, 2H), 2.48 (2중항, 3H), 1.62 (5중항, 2H). 0.91 (3중항, 3H), 3.07, 3.03, 2.45, 2.170 1.88 (5 다중항, 8H)

¹³C NMR (CDCl₃): 170.34, 140.80, 128.33, 127.83, 128.17, 86.3, 67.03, 64.75, 48.85, 43.45, 26.57, 23.18, 10.64.

실시예 2

벤질산(1 kg) 1을 PCl₅(1.82 kg)로 80?110℃에서 4 시간 동안 처리하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 염화티오닐(1.15 kg)의 존재 하에 10 시간 동안 6 Lt의 N-프로필 알콜과 함께 환류시켰다. 10 시간 후, 과잉 n-프로필 알콜을 진공 하에 증류시켰다. 얻은 잔류물을 10% 탄산나트륨 용액으로 pH 중성으로 세척하고 톨루엔(3 Lt)으로 추출하였다. 톨루엔을 감압 하에 스트리핑하여 거의 88% 수율(1.20 kg)의 유일한 생성물로서 벤질산 프로필 에스테르 에테르(7)를 점성 액체로서 얻는다. 얻은 화합물의 NMR 스펙트럼은 상기와 같다. 다른 실험에서, 벤질산(1)(1 kg)을 6 Lt의 N-프로필 알콜와 함께 24 시간 동안 옥시염화인(1.50 kg)과 환류시켰다. 거의 90% 수율(1.23 kg)의 유일한 생성물로서 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)를 점성 액체로서 얻기 전에 이렇게 얻은 반응 혼합물을 후처리하였다. 에스테르 에테르(1.23 kg)을 상기한 바대로 N-메틸-4-피페리디놀(3 kg)과 반응시키고 99?100%의 분석을 갖는 프로피베린 염산염 약 0.88 kg을 얻기 위해 상기한 바대로 후처리하였다.

실시예 3

벤질산 메틸 에스테르(0.241 kg)를 염화티오닐(125 g)로 처리하고 50?60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 얻은 클로로 화합물을 n-프로필 알콜(6 Lt)과 함께 10 시간 동안 n-프로필 알콜과 환류시켰다. 10 시간 후, 과잉 n-프로필 알콜을 진공 하에 증류시켰다. 얻은 잔류물을 10% 탄산나트륨 용액으로 pH 중성으로 세척하고 톨루엔(3 Lt)으로 추출하였다. 톨루엔을 감압 하에 스트리핑하여 거의 88% 수율(1.20 kg)의 유일한 생성물로서 벤질산 프로필 에스테르 에테르(7)(R'= OCH₃)를 점성 액체로서 얻는다. 실시예 3(1.23 kg)으로부터 얻은 7을 상기한 바대로 N- 메틸-4-피페리디놀(3 kg)과 반응시키고 상기한 바대로 후처리하여 99?100%의 분석을 갖는 프로피베린 염산염 약 0.89 kg을 얻었다.

실시예 4

7(1.23 kg)을 N-메틸-4-피페리디놀(3 kg) 및 촉매량의 나트륨 t-부톡사이드(250 g) 및 테트라부틸염화암모늄(50 g)으로 처리하고 질소 하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 3 일 종료시, TLC 박층 크로마토그래피(1:1, 아세톤:클로로포름)는 거의 80?90% 반응 전환율을 나타냈다. 일단 TLC가 이용 가능하면, 염화암모늄(400 g)을 첨가하여 pH가 거의 중성이 되게 하였다. 과잉 N-메틸-4-피페리디놀을 고 진공 하에 약 5 mm의 압력에서 회수하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 톨루엔(4 Lt) 중에 추출하고 물(2 Lt)로 3회 세척하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물 1.5 kg(거의 100%)을 얻었다. 잔류물을 아세톤(1:6?7) 중에 용해시키고 차콜화(10 중량%)하고 염산으로 처리하여 이것을 프로피베린 염산염으로 전환하여 216?218℃에서 용융되고 99.00?100.00%의 분석 및 99.50% 초과의 HPLC 순도를 갖는 거의 백색의 프로피베린 HCl 0.9 kg 내지 1.20 kg을 얻었다.

실시예 5

7(1.23 kg)을 N-메틸-4-피페리디놀(3 kg) 및 촉매량의 나트륨 t-부톡사이드(250 g) 및 트리페닐포스포늄 브로마이드(50 g)로 처리하고 질소 하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 3 일 종료시, TLC 박층 크로마토그래피(1:1, 아세톤:클로로포름)는 거의 80?90% 반응 전환율을 나타냈다. 일단 TLC가 이용 가능하면, 염화암모늄(400 g)을 첨가하여 pH가 거의 중성이 되게 하였다. 과잉 N-메틸-4-피페리디놀을 고 진공 하에 약 5 mm의 압력에서 회수하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 톨루엔(4 Lt) 중에 추출하고 물(2 Lt)로 3회 세척하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물 1.5 kg(거의 100%)을 얻었다. 잔류물을 아세톤(1:6?7) 중에 용해시키고 차콜화(10 중량%)하고 염산으로 처리하여 이것을 프로피베린 염산염으로 전환하여 216?218℃에서 용융되고 99.00?100.00%의 분석 및 99.50% 초과의 HPLC 순도를 갖는 거의 백색의 프로피베린 HCl 0.9 kg 내지 1.20 kg을 얻었다.

실시예 6

7(1.23 kg)을 N-메틸-4-피페리디놀(3 kg) 및 촉매량의 나트륨 t-부톡사이드(250 g) 및 폴리에틸렌 글리콜 400(50 g)로 처리하고 질소 하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 3 일 종료시, TLC 박층 크로마토그래피(1:1, 아세톤:클로로포름)는 거의 80?90% 반응 전환율을 나타냈다. 일단 TLC가 이용 가능하면, 염화암모늄(400 g)을 첨가하여 pH가 거의 중성이 되게 하였다. 과잉 N-메틸-4-피페리디놀을 고 진공 하에 약 5 mm의 압력에서 회수하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 톨루엔(4 Lt) 중에 추출하고 물(2 Lt)로 3회 세척하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물 1.5 kg(거의 100%)을 얻었다. 잔류물을 아세톤(1:6?7) 중에 용해시키고 차콜화(10 중량%)하고 염산으로 처리하여 이것을 프로피베린 염산염으로 전환하여 216?218℃에서 용융되고 99.00?100.00%의 분석 및 99.50% 초과의 HPLC 순도를 갖는 거의 백색의 프로피베린 HCl 0.9 kg 내지 1.20 kg을 얻었다.

본 발명의 주요 이점은 다음과 같다:

1. 본 발명은 순수한 프로피베린 염산염을 제공한다.

2. 본 방법은 최종 생성물의 높은 전체 수율을 제공한다.

3. 본 방법은 필요한 경우 용이하게 규모를 확대할 수 있다.

Claims

N-디-프로필 에스테르 에테르(7)를 포함하는 프로피베린 염산염의 합성 방법으로서, 상기 에스테르를 불활성 가스 중에서 일정한 교반 하에 장시간 동안 N-메틸-4-피페리디놀 및 촉매로 처리하고, 반응 완료시 무기 염화물을 첨가하여 pH를 중화시키고, 반응에 진공을 가하여 과잉 N-메틸-4-피페리디놀을 회수하여 잔류물을 얻고, 상기 잔류물을 추가로 제1 유기 용매 중에서 추출하고 물 중에서 세척하며, 상기 추출 후에 유기 용매가 제거되도록 감압 하에 상기 잔류물을 처리하여 미정제 생성물을 얻고, 상기 미정제 생성물을 제2 유기 용매 중에 용해시키고 차콜 처리하고 염산으로 처리함으로써 추가로 처리하여 프로피베린 염산염을 얻는 것인 합성 방법.
제1항에 있어서, 사용되는 촉매는 상 이동 촉매와 함께 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드인 합성 방법.
제2항에 있어서, 상 이동 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라포스포늄 브로마이드, 폴리에틸렌 글리콜, 암모늄 또는 포스포늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 합성 방법.
제1항에 있어서, 불활성 가스는 질소, 아르곤, 헬륨인 합성 방법.
제1항에 있어서, 교반을 1 내지 3 일 동안 수행하는 것인 합성 방법.
제1항에 있어서, 무기 염화물은 반응 매질을 중화시키기 위한 염화암모늄인 합성 방법.
제1항에 있어서, 제1 유기 용매는 톨루엔인 합성 방법.
제1항에 있어서, 제2 유기 용매는 아세톤인 합성 방법.
무기 산 시약, 유기 시약, 무기 염, 염화티오닐의 존재 하에 벤질산(1) 및 알콜을 사용하는 것을 포함하는 제1항의 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)의 합성 방법으로서, 벤질산(1)을 10?200% 몰비 범위의 양의 상기 촉매 및 시약의 존재 하에 N-프로필 알콜과 함께 환류시켜 N-디-프로필 에스테르 에테르(7)를 점성 액체로서 얻는 것을 더 포함하는 합성 방법.
제9항에 있어서, 알콜은 N 프로필 알콜인 합성 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 알콜을 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠 및 이들의 임의의 조합과 혼합하는 것인 합성 방법.
제9항에 있어서, 무기 산은 황산인 합성 방법.
제9항에 있어서, 무기 염은 옥시염화인인 합성 방법.
제9항에 있어서, 에스테르의 수율은 90% 이상인 합성 방법.