TWI435869B - Can be used to synthesize propiophene hydrochloride process - Google Patents

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Description

可用以合成鹽酸丙哌維林的製程
本發明係提供可藉以合成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)的新程序。尤其是關於經過醚化、酯化後，再藉由轉酯化反應(Transesterification)完成的一項合成程序。更特別的是本發明係提供經由酯化作用合成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)的程序，而其中的醚化反應僅需單一步驟即可完成。尤其特別的是本發明可提供一種精純的鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)是用來治療”尿失禁”的一種新型藥物。丙哌維林(Propiverine)是治療尿失禁最常用的一種藥物。可從市場中獲得的比較類型藥物為奧昔布寧(Oxybutynin)、酒石酸托特羅定片(Tolterodine-tartrate)和曲司氯胺(Trospium Chloride)。鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)具有雙重作用機制。首先是，抑制膀胱平滑肌的鈣離子內流和調節細胞內鈣離子所引起的肌肉性解痙(Musculotropic Spasmolysis)。其次為可抑制因抗膽鹼作用產生的盆腔神經官能症。Propiverine Hydrochloride(鹽酸丙哌維林)已經被證明能有效治療可能會發生在膀胱過動症患者或因脊髓損傷，例如橫斷性損傷的半身不遂，而導致神經源逼尿肌過度活動(逼尿肌反射亢進)患者的尿失禁症、頻尿和急尿現象等症候群。對病患來說，鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)的耐受性相當良好，特別是在長期服用的基礎上。所有的不良反應事件皆是劑量依賴性，短暫性，可逆性的。
先前已有數項專利技術說明了關於鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)的合成方法。起初是在1974年由Starke，Thomas和Friese等人所揭示的(荷蘭專利號碼：106643)。在這一項專利所揭示的製程中，二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1先被轉換成甲基酯然後再轉換成羥基N-甲基-哌啶酯(hydroxyl N-methylpiperidino ester)的中間物3(如圖1)。這項反應的良率總是很低的，由於它必須和相鄰羥基族群的二苯乙醇酸甲酯(methyl benzillate)相互競爭介導作用。此外，將中間物4轉換成丙哌维林鹽基(Propiverine base) 5的良率也很低，由於它必須和中間物4中所產生的叔基氯(tert chloro)相互競爭水解作用。
在頒發給Luo，M，Ma X，Luo P等人的另一項專利中(專利號碼：CN1285348,)，其合成的反應順序和上述的專利幾乎完全相同。
在這一項專利中，二苯基乙醇酸(Benzillic acid)被直接轉換成羥基酯(Hydroxy ester)中間物3(圖2)。其中的主要問題在於去除哌啶基中的氯，因此也降低此製程的良率(產率)。在第二種步驟中，必須透過潤濕中間物3的方式來競爭中間物4的水解作用，因此也會降低良率(產率)。
依據韓國專利號碼KR20050011138A，其所闡述的製程係有一些變更。二苯乙醇酸甲酯(methyl benzillate) 6會被轉換成丙基-二苯乙醇酸甲酯(propylmethyl benzillate) 7，如圖3中所示。然後它會被水解成二苯基乙醇酸丙酯(benzillic acid propyl ether) 8。最後則利用三信酯化反應(Mitsunobu Reaction)將它轉換成丙哌维林鹽基(Propiverine base)。該項三信酯化反應(Mitsunobu Reaction)會產生許多三苯基磷氧化物(triphenyl oxide)的廢料，而且處理偶氮二甲酸二乙酯(diethylazidodicarboxylate，DEAD)是高危險性的。
針對上述專利的少許修改則揭示在韓國專利號碼KR20050011139A中(圖4)，其中於製備專利號碼11138A的丙基-二苯乙醇酸甲酯(propylmethyl benzillate) 7時係利用三信酯化反應(Mitsunobu Reaction)，然後再利用乙醇鈉(sodium ethoxide)並藉由轉酯化反應(Transesterification)將它轉換成丙哌维林鹽基(Propiverine base)。又一次，由於採用三信酯化反應(Mitsunobu Reaction)(圖4)，因此它不僅是成本高昂而且會產生大量廢棄物。
本發明的一項目的在於提供一項新製程來合成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
本發明的另一項目的在於提供一項製程，其係利用叔丁醇鉀(potassium t-butoxide)來催化反應過程，然後再藉由轉酯化反應(Transesterification)來合成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
本發明的又一項目的在於提供一項製程，其係先經過酯化反應(esterification)，然後再合成產生重要的中間物。
然而本發明的另一項目的是在於提供一項良率(產率)至少高達90%的製程。
本發明更進一步目的在於提供一項可藉由提供一種精純產品的製程。
參照圖5則是為本發明一較佳實施例中所採用一項合成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)的製程。此項編號(30)係為二苯基乙醇酸(Benzillic acid)，其中，R=H而且R=CH3所代表的化學品為二苯乙醇酸甲酯(methyl benzillate)。其在正丙醇二氯化亞硫醯(N-propyl alcohol SOCl2)及有機酸的催化作用下會形成丙基酯醚(propyl ester ether)，當R=丙基而且甲基酯醚為R=CH3。此化合物(31)在一催化劑的催化作用下會會導致產生丙哌维林鹽基(Propiverine base)，經過氯化後即會產生鹽酸丙哌维林(propiverine HCl)(21)。
因此，本發明提供一種可藉以合成其中含有N－二丙基酯醚(N-di-propyl ester ether) 7之鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)的製程，該酯係在長時間處於一惰性氣體中加上不斷攪拌的情況下分別和N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)以及一催化劑進行反應，當完成上述反應時又特別添加無機氯化物以便中和其pH值，該項反應係在真空下進行以便回收過量N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)所生成的一殘留物，接著將該殘留物進一步萃取於第一有機溶劑中並用水清洗，然後在減壓條件下處理殘留物的該萃取物以便在去除有機溶劑後能產生一種初級產品，即丙哌维林鹼基(Propiverine base)，接著再將該初級產品進一步溶解在第二有機溶劑中並使其焦化(charcolizing)，最後再利用鹽酸處理以便產生鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
在本發明一實施例中所使用的催化劑為叔丁醇鉀(potassium t-butoxide)，叔丁醇鈉(sodium t-butoxide)。
在本發明另一項實施例中所使用的惰性氣體為氮、氬、氦。
在本發明又一項實施例中，所進行的攪拌時間為1至3天。
於本發明再一項實施例中的無機氯化物係選自一群氨鹽基氯化物。
在本發明另外一項實施例中的第一有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、甲基異丁基酮。
於本發明再一項實施例中的第二有機溶劑為丙酮、甲基乙基酮。
因此，本發明係提供一種可藉以合成N－二丙基酯醚(N-di-propyl ester ether) 7的製程，包含，在存有一無機酸試劑，有機試劑，無機鹽，有機鹽條件下使用二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1和一有機溶劑，而該製程則進一步包含當以一10-200%摩爾比範圍來調配該催化劑和試劑時即可利用正丙醇(N-propyl alcohol)來逆流二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1，如此即可產生如粘稠狀液體般的N－二丙基酯醚(N-di-propyl ester ether) 7。
在本發明一實施例中所使用的有機溶劑係可選自一個包含正丙醇(N-propyl alcohol)、二氯甲烷、甲苯、苯以及上述任何一種組合的群組。
在本發明另一項實施例中所使用的無機酸為硫酸。
在本發明又一項實施例中所使用的有機試劑為甲烷硫酸。
於本發明再一項實施例中所使用的無機鹽為三氯氧磷(phosphorous oxychloride)。
在本發明更進一步的一實施例中所使用的有機鹽為亞硫醯氯(Thionyl chloride)。
在本發明一較佳實施例中所產生的酯，其良率至少大概有90%。
因此，本發明係可提供一種精純的鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
在本發明一較佳實施例中的鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)係可用來治療尿失禁症。
在於此所揭示之合成方法中(圖5)，二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1係利用已知的標準方法直接轉換成二丙基酯醚(di-丙基酯醚(propyl ester ether) 7。這並沒有涉及到任何複雜的反應機轉像是在KR20050011138中所採用所謂三信酯化反應(Mitsunobu Reaction)的先前技術方法/因此不會產生許多廢棄物。因此當存有叔丁醇鈉(sodium t-butoxide)的條件下，即可讓依此方式產生的中間物和N-甲基-4-羥基呱啶(N-Methyl 4-hydroxy piperidine)在室溫下進行反應而得到丙哌维林鹼基(Propiverine base) 5。最後再將此產物轉換成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
N－二丙基酯醚(N-di-propyl ester ether)(2,2,二苯基-2-丙氧基-乙酸丙酯) 7之合成程序。請參考圖5，其中，R=H，R’=O-丙烷基。
N-二丙基酯醚(N-di-propyl ester ether) 7是利用二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1與過量正丙醇(N-propyl alcohol)並在存有像是硫酸、甲烷硫酸、三氯氧磷(phosphorous oxychloride)、五氯化磷(PCl5)的環境下藉由傳統方法合成的，而亞硫醯氯(Thionyl chloride)良率(產率)幾乎高達80-95%。因此，當添加亞硫醯氯(Thionyl chloride)(1.15公斤)後，利用6 Lt正丙醇(N-propyl alcohol)來逆流二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1(1公斤)長達10小時。在10小時後，在真空條件下進行蒸餾過量的正丙醇(N-propyl alcohol)。利用10%碳酸鈉溶液洗淨由此產生的殘留物直到ph值變成中性狀態，然後再用甲苯(Toluene)(3 Lt)萃取。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得粘稠狀液體般的二苯基乙醇酸-丙烷基酯醚(Benzillic acid propyl ester ether) 7，由於這是唯一的產品因此良率(產率)幾乎高達90%(1.23公斤)。
於此所產生之化合物的核磁共振光譜如下所示：
1H NMR(CDCl3 ): 7.50-7.40 & 7.35-7.25(2 multiplets,10H),4.12(t,2H),3.19(t,2H),1.70-1.50(3,4H),0.93(t,3H),0.81(t,3H)。
13C NMR(CDCl3 ): 172.01,141.30,128.45,127.70,86.43,66.95,66.92,23.23,21.84,10.66,10.33。
在另一實施例的合成程序中，二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1(1公斤)在80-110℃條件下利用五氯化磷(PCl5)(1.82公斤)處理4小時。再將依上述方法獲得的殘留物利用6 Lt正丙醇(N-propyl alcohol)並在添加亞硫醯氯(Thionyl chloride)(1.15公斤)的溶液中逆流長達10小時。在10小時後，在真空條件下進行蒸餾過量的正丙醇(N-propyl alcohol)。利用10%碳酸鈉溶液洗淨由此產生的殘留物直到ph值變成中性狀態，然後再用甲苯(Toluene)(3 Lt)萃取。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得粘稠狀液體般的二苯基乙醇酸-丙烷基酯醚(Benzillic acid propyl ester ether) 7，由於這是唯一的產品因此良率(產率)幾乎高達88%(1.20公斤)。依此方法所獲得之化合物的核磁共振光譜係如上所示。在另一項實驗中，則是利用6 Lt正丙醇(N-propyl alcohol)並在添加三氯氧磷(phosphorous oxychloride)(1.50公斤)後進行逆流二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1(1公斤)長達24小時。然後將上述反應的混合物做進一步處理以便產生如前所述的粘稠狀液體般的二苯基乙醇酸-丙烷基酯醚(Benzillic acid propyl ester ether) 7，由於這是唯一的產品因此良率(產率)幾乎高達90%(1.23公斤)。
用亞硫醯氯(Thionyl chloride)(125g)處理苯基乙醇酸甲酯(Benzillic acid methyl ester) 1(0.241公斤)並在50-60℃條件下加熱3小時。再用正丙醇(N-propyl alcohol)(6 Lt)一起逆流殘留的化合物長達10小時。在10小時後，在真空條件下進行蒸餾過量的正丙醇(N-propyl alcohol)。利用10%碳酸鈉溶液洗淨由此產生的殘留物直到ph值變成中性狀態，然後再用甲苯(Toluene)(3 Lt)萃取。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得粘稠狀液體般的二苯基乙醇酸-丙烷基酯醚(Benzillic acid propyl ester ether) 7(R’=OCH3)，由於這是唯一的產品因此良率(產率)幾乎高達88%(1.20公斤)。依上述方法所獲得化合物的NMR光譜係和化合物7相同(R’=OCH3)。
Following examples are given by way of illustration only and do not limit the scope of the invention/以下的範例僅供做為說明用途且並非限制本發明的專利範圍：
丙哌维林鹼基(Propiverine base)與氫溴化物(Hydrochloride)的合成 範例1
化合物7(1.23公斤)經由N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)(3公斤)和叔丁醇鉀(potassium t-butoxide)(246g)及催化劑四丁基氯化銨(tetrabutylammonium chloride)(50g)在室溫條件下共同在氮氣中攪拌長達3天。在3天終了時，TLC薄層色譜(1:1，丙酮：氯仿)顯示該項反應幾乎有80-90%順利完成轉換。一旦TLC為可接受時，即添加氨鹽基氯化物(400g)以便讓pH變成是幾乎中性的狀況。在壓力大約為5毫米Hg柱的高真空狀態下將可回收過量的N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)。依此方法獲得的殘留物置入於甲苯(Toluene)(4 Lt)中萃取並以清水(2 Lt)沖洗3次。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得初級產品1.5公斤(幾乎高達100%)。然後再將此產品轉換成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)，藉由將殘留物溶解在丙酮(1:6-7)並使其焦化(charcolizing)，然後再以鹽酸處理後即可獲得幾乎白色的鹽酸丙哌维林(propiverine HCl)大約0.9公斤至1.25公斤，測定值為99.00-100.00%而且HPLC精純度則是＞99.50%。
於此所產生之化合物的核磁共振光譜如下所示：
1H NMR(CDCl3 ): 12.30 &12.40(Broad singlet,1H),7.45-7.25(2 multiplets,10H),5.14,5.00(2 broad multiplets,1H),3.23(triplet,2H),2.48(Doublet,3H),1.62(quintet,2H). 0.91(triplet,3H),3.07,3.03,2.45,2.1701.88(5 multiplets,8H)
13C NMR(CDCl3 ): 170.34,140.80,128.33,127.83,128.17,86.3,67.03,64.75,48.85,43.45,26.57,23.18,10.64。
範例2
在80-110℃條件下利用五氯化磷(PCl5)(1.82公斤)處理二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1(1公斤)時間長達4小時。再用正丙醇(N-propyl alcohol)(6 Lt)和亞硫醯氯(Thionyl chloride)(1.15公斤)一起逆流殘留的化合物長達10小時。在10小時後，在真空條件下進行蒸餾過量的正丙醇(N-propyl alcohol)。接著利用10%碳酸鈉溶液洗淨由此產生的殘留物直到ph值變成中性狀態，然後再用甲苯(Toluene)(3 Lt)萃取。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得粘稠狀液體般的二苯基乙醇酸-丙烷基酯醚(Benzillic acid propyl ester ether) 7，由於這是唯一的產品因此良率(產率)幾乎高達88%(1.20公斤)。依上述方法所獲得的化合物的NMR光譜係如上所示。在另一項實驗中，在另一項實驗中，則是利用6 Lt正丙醇(N-propyl alcohol) 1(1公斤)並在添加三氯氧磷(phosphorous oxychloride)(1.50公斤)後進行逆流二苯基乙醇酸(Benzillic acid) 1(1公斤)長達24小時。然後將上述反應的混合物做進一步處理以便產生如前所述的粘稠狀液體般的二苯基乙醇酸-丙烷基酯醚(Benzillic acid propyl ester ether) 7，由於這是唯一的產品因此良率(產率)幾乎高達90%(1.23公斤)。依上述方法使(1.23公斤)酯醚與N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)(3公斤)進行反應，即可合成其測定值為99-100.00%之0.88公斤的鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
範例3
用亞硫醯氯(Thionyl chloride)(125g)處理苯基乙醇酸甲酯(Benzillic acid methyl ester) 1(0.241公斤)並在50-60℃條件下加熱3小時。再用正丙醇(N-propyl alcohol)(6 Lt)一起逆流殘留的氯化物長達10小時。在10小時後，在真空條件下進行蒸餾過量的正丙醇(N-propyl alcohol)。利用10%碳酸鈉溶液洗淨由此產生的殘留物直到ph值變成中性狀態，然後再用甲苯(Toluene)(3 Lt)萃取。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得粘稠狀液體般的二苯基乙醇酸-丙烷基酯醚(Benzillic acid propyl ester ether) 7(R’=OCH3)，由於這是唯一的產品因此良率(產率)幾乎高達88%(1.20公斤)。將從範例3中獲得的化合物7(1.23公斤)，依上述方法拿來與N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)(3公斤)進行反應，即可合成其測定值為99-100.00%之0.89公斤的鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
範例4:
化合物7(1.23公斤)經由N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)(3公斤)和叔丁醇鈉(sodium t-butoxide)(250g)及催化劑四丁基氯化銨(tetrabutylammonium chloride)(50g)在室溫條件下共同在氮氣中攪拌長達3天。在3天終了時，TLC薄層色譜(1:1，丙酮：氯仿)顯示該項反應幾乎有80-90%順利完成轉換。一旦TLC為可接受時，即添加氨鹽基氯化物(400g)以便讓pH變成是幾乎中性的狀況。在壓力大約為5毫米Hg柱的高真空狀態下將可回收過量的N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)。依此方法獲得的殘留物置入於甲苯(Toluene)(4 Lt)中萃取並以清水(2 Lt)沖洗3次。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得初級產品1.5公斤(幾乎高達100%)。然後再將此產品轉換成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)，藉由將殘留物溶解在丙酮(1:6-7)並使其焦化(charcolizing)(重量的10%)，然後再以鹽酸處理後即可獲得，在216-218℃條件下會融化的，幾乎白色的鹽酸丙哌维林(propiverine HCl)大約0.9公斤至1.20公斤，測定值為99.00-100.00%而且HPLC精純度則是＞99.50%。
範例5:
化合物7(1.23公斤)經由N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)(3公斤)和叔丁醇鈉(sodium t-butoxide)(250g)及催化劑四丁基氯化銨(tetrabutylammonium chloride)(50g)在室溫條件下共同在氮氣中攪拌長達3天。在3天終了時，TLC薄層色譜(1:1，丙酮：氯仿)顯示該項反應幾乎有80-90%順利完成轉換。一旦TLC為可接受時，即添加氨鹽基氯化物(400g)以便讓pH變成是幾乎中性的狀況。在壓力大約為5毫米Hg柱的高真空狀態下將可回收過量的N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)。依此方法獲得的殘留物置入於甲苯(Toluene)(4 Lt)中萃取並以清水(2 Lt)沖洗3次。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得初級產品1.5公斤(幾乎高達100%)。然後再將此產品轉換成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)，藉由將殘留物溶解在丙酮(1:6-7)並使其焦化(charcolizing)(重量的10%)，然後再以鹽酸處理後即可獲得，在216-218℃條件下會融化的，幾乎白色的鹽酸丙哌维林(propiverine HCl)大約0.9公斤至1.20公斤，測定值為99.00-100.00%而且HPLC精純度則是＞99.50%。
範例6
化合物7(1.23公斤)經由N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)(3公斤)和叔丁醇鈉(sodium t-butoxide)(250g)及催化劑四丁基氯化銨(tetrabutylammonium chloride)(50g)在室溫條件下共同在氮氣中攪拌長達3天。在3天終了時，TLC薄層色譜(1:1，丙酮：氯仿)顯示該項反應幾乎有80-90%順利完成轉換。一旦TLC為可接受時，即添加氨鹽基氯化物(400g)以便讓pH變成是幾乎中性的狀況。在壓力大約為5毫米Hg柱的高真空狀態下將可回收過量的N-甲基-4-呱啶(N-Methyl 4-piperidine)。依此方法獲得的殘留物置入於甲苯(Toluene)(4 Lt)中萃取並以清水(2 Lt)沖洗3次。於減壓情況下剝除甲苯(Toluene)即可獲得初級產品1.5公斤(幾乎高達100%)。然後再將此產品轉換成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)，藉由將殘留物溶解在丙酮(1:6-7)並使其焦化(charcolizing)(重量的10%)，然後再以鹽酸處理後即可獲得，在216-218℃條件下會融化的，幾乎白色的鹽酸丙哌维林(propiverine HCl)大約0.9公斤至1.20公斤，測定值為99.00-100.00%而且HPLC精純度則是＞99.50%。
本發明的主要效益為：
1.本發明可提供精純的鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)。
2.此製程能提供總良率(產率)相當高的最終產品。
3.若是需要的時候，此製程將可輕易地擴大產能。
本發明可在不離開本發明之精神及基本特徵下作成各種特定之例示。本發明之範圍為由隨附之申請專利範圍所限定，而並非由上述說明所限制，所有與申請專利範圍意義相等之變化均應包含於本發明中。
參照圖1為荷蘭專利(DP 106643)中所採用的一種包含二項酯化反應步驟的先前技術。其中編號(11)是二苯基乙醇酸(Benzillic acid)，(12)是二苯基乙醇酸(Benzillic acid)，而(13)則是羥基酯中間物。由於在(12)和(13)中會產生羥基族群，因此組合步驟(22)將是一項低良率(產率)的製程。接著這項步驟(22)會導致在步驟(23)中產生丙哌維林氯鹽基(propiverine chloro base)。這一項步驟係包括步驟(14)一種氯中間物和(15)丙哌维林鹼基(Propiverine base)。
參照圖2為中國專利CN 1285348中所述之另一項先前技術的酯化反應。編號(11)的二苯基乙醇酸(Benzillic acid)會和4-氯-N-甲基哌啶(4-chloro-N-methyl piperidine)(16)進行反應產生羥基酯中間物(13)。此步驟係由(24)表示。此步驟則進一步在二氯化亞硫醯(SOCl2)的催化作用下而形成步驟(25)，其中所包含的氯酯中間物(17)在丙醇作用下會形成丙哌維林鹽基(propiverine base)(15)。圖3和4則分別為韓國專利號碼KR20050011138和KR20050011139的先前技術。
參照圖3中，11)係指二苯基乙醇酸(Benzillic acid)，其在甲醇和酸性環境下會形成二苯乙醇酸甲酯(methyl benzillate)(18)。(19)為丙基-二苯乙醇酸甲酯(propylmethyl benzillate)，經由是鹼性水解後會形成二苯基乙醇酸丙醚(Benzillic acid propyl ether)(20)。此步驟會導致步驟(26)，其係為可產生具有原子量非常低之三苯基氧化膦(Ph3PO)的三菱反應(Mitsubishi reaction)。
參照圖4中，(11)是二苯基乙醇酸(Benzillic acid)，其在醇酸環境下會形成步驟(27)，其中的(18)為二苯乙醇酸甲酯(methyl benzillate)而且在丙醇和偶氮二甲酸二乙酯(diethylazidodicarboxylate，DEAD)的作用下將會產生(19)即丙基-二苯乙醇酸甲酯(propylmethyl benzillate)，然後更進一步導致產生鹽酸丙哌维林(propiverine HCl)(21)。
參照圖5則是為本發明一較佳實施例中所採用一項合成鹽酸丙哌維林(Propiverine Hydrochloride)的製程。此項編號(30)係為二苯基乙醇酸(Benzillic acid)，其中，R=H而且R=CH3所代表的化學品為二苯乙醇酸甲酯(methyl benzillate)。其在正丙醇二氯化亞硫醯(N-propyl alcohol SOCl2)及有機酸的催化作用下會形成丙基酯醚(propyl ester ether)，當R=丙基而且甲基酯醚為R=CH3。此化合物(31)在一催化劑的催化作用下會會導致產生丙哌维林鹽基(Propiverine base)，經過氯化後即會產生鹽酸丙哌维林(propiverine HCl)(21)。

Claims (13)

  1. 一種可用以合成鹽酸丙哌維林的製程，包括利用2,2-二苯基-2-丙氧基-乙酸丙酯7和N-甲基-4-哌啶醇產生化學反應，其中使用的一種催化劑則包括鉀或叔丁醇鈉，並搭配一相轉移催化劑，在惰性氣體氛圍維持很長一段時間不斷攪拌的情況下，完成在上述反應中添加無機氯化物以中和其pH值，該上述的化學反應則必須在真空狀態下進行以便去除過量N-甲基-4-呱啶醇所產生的殘留物，然後將該殘留物溶解在第一有機溶劑中做進一步地加以萃取，並以清水洗滌之，經過該萃取程序之後，接下來則在減壓下條件下對該殘留物進行後處理，以除去其中的有機溶劑，並得到丙哌維林的初級產品，然後再對上述初級產品做進一步處理，必須將它溶解在第二有機溶劑中做焦化處理(charcolozing)，最後再經由鹽酸處理，進而製得鹽酸丙哌維林。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中所使用的相轉移催化劑係選自包括由四丁基溴化銨、四溴化磷、聚乙二醇、銨或磷鹽等所構成之組群中。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製程，其中2,2-二苯基-2-丙氧基-乙酸丙酯7和N-甲基-4-哌啶醇的化學反應是在室溫條件下進行的。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中該惰性氣體係選自由氮氣，氬氣或氦氣等所構成之組群中。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中進行該攪拌程序的所需的時間為1~3天。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中該無機氯化物為氯化銨，其作用是係被藉以中和反應介質。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中該第一有機溶劑為甲苯。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中該第二有機溶劑為丙酮。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中該方法係包括：在存有一種或多種無機酸試劑、有機試劑、無機鹽、或亞硫醯氯之氛圍下，讓二苯乙醇酸1與正丙醇進行反應，該製程還進一步地包括在存有該一種或多種無機酸試劑、有機試劑、無機鹽、或亞硫醯氯之氛圍下，在摩爾比為10-200%的範圍內，讓二苯乙醇 酸1與正丙醇進行回流加熱，以便得到上述2,2-二苯基-2-丙氧基-乙酸丙酯7的黏性液體，而不需使用Mitsunobu反應(光伸反應)。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之製程，其中該正丙醇係混合二氯甲烷、甲苯、苯以及其中的任意組合。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之製程，其中該無機酸為硫酸。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之製程，其中該無機鹽為三氯氧磷。
  13. 如申請專利範圍第9項所述之製程，其中該2,2-二苯基-2-丙氧基乙酸丙酯7的產率至少可達到90%。
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