KR101132589B1 - 베타인 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I) 의 베타인 :
R3N+-Q-COO- (I)
[식 중, R 은 C1-4 알킬이고, Q 는 C1-4 알칸디일이고, 히드록시로 임의 치환된다] 은 하기 화학식 (II) 의 ω-할로카르복실레이트 :
X-Q-COOR' (II)
[식 중, Q 는 상기 정의된 바와 같고, R' 는 C1-4 알킬이고, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이다] 를 하기 화학식 (III) 의 3 차 아민 :
R3N (III)
[식 중, R 은 상기 정의된 바와 같다], 및 알칼리 히드록시드 및 알칼리 토류 히드록시드로부터 선택되는 염기를 함유하는 수용액에 첨가함으로써, 1 단계로 제조된다. 상기 방법은 특히, L-카르니틴의 제조에 적합하다.

Description

베타인 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF BETAINES}
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 베타인 제조 방법에 관한 것이다 :
R3N+-Q-COO- (I)
[식 중, R 은 C1-4 알킬이고, Q 는 C1-4 알칸디일이고, 히드록시로 임의 치환된다]. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 카르니틴의 제조 방법에 관한 것이다. 카르니틴 (I, R = CH3, Q = -CH2-CHOH-CH2-), 및 특히 카르니틴의 L-거울상이성질체는 지방산 대사에 중요한 역할을 하는 비타민-유사 물질이다.
L-카르니틴은 생물공학적 또는 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. US 4 708 936 및 US 5 187 093 은 부티로베타인 (I, R = CH3, Q = -(CH2)3-) 의 미생물 생체전환에 의한 L-카르니틴의 제조를 기술한다. 여러 화학적 방법은 DL-카르니틴의 광학 분해를 수반한다. 다른 화학적 방법은 γ-트리메틸암모니오아세토아세테이트의 L-카르니틴 에스테르로의 비대칭 수소화 (EP 0 375 417 A2), 또는 γ-클로로아세토아세테이트의 L-γ-클로로-β-히드록시부티레이트로의 비대칭 수소화 (후속 단계에서, 트리메틸아민과 반응하여 상응하는 카르니틴 에스테르로 된다) 를 바탕으로 한다 (US 4 895 979). 2 가지 경우에서, L-카르니틴 에스테르를 산 가수분해처리하여, L-카르니틴의 염 (예를 들어, L-카르니틴 히드로클로라이드) 을 수득하고, 이는 결국, (예를 들어, 이온 교환에 의해) L-카르니틴의 자유 베타인 형태로 전환되어야 한다. 이들 방법은 꽤 지루하고, 폐기해야 할 염 부산물을 상당량 형성한다.
JP-A-60-161952 는 알칼리 히드록시드의 존재 하에, γ-클로로-β-히드록시부티르산, 또는 γ-클로로-β-히드록시부티르산의 메틸 또는 프로필 에스테르, 및 트리메틸아민으로부터의 카르니틴의 제조를 개시한다. 산 또는 에스테르로 반응 용기를 채우고, 트리메틸아민 및 알칼리 히드록시드를 연속해서 또는 혼합물로서 첨가한다. 보고된 카르니틴의 수율은 44% 내지 75% 이다.
본 발명의 목적은, 목적하는 생성물을 고수율로 제공하고 별도의 가수분해 단계를 필요로 하지 않는, L-카르니틴 및 연관 베타인의 개선된 화학적 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 본 목적은 청구항 제 1 항의 방법에 의해 달성되어 왔다.
아민 및 염기를 ω-할로카르복실레이트에 첨가하는 대신에, ω-할로카르복실레이트를 아민 및 염기의 용액에 첨가한다면, 목적하는 생성물의 수율 및 순도가 유의하게 향상될 수 있음을 발견하였다. 이는 다소 놀라운 일인데, 왜냐하면, 반응 동안에 과량의 염기가 존제한다면 부반응 (예를 들어, 치환 대신에 제거) 이 지배적일 수 있을 것으로 예상되기 때문이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (II) 의 ω-할로카르복실레이트 :
X-Q-COOR' (II)
[식 중, Q 는 C1-4 알칸디일이고, R' 는 C1-4 알킬이고, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이다] 와 하기 화학식 (III) 의 3 차 아민 :
R3N (III),
[식 중, R 은 C1-4 알킬이다] 을, 3 차 아민 (III), 및 알칼리 히드록시드 및 알칼리 토류 히드록시드로부터 선택되는 염기를 함유하는 수용액에 ω-할로카르복실레이트 (II) 를 첨가하여 반응시킴으로써, 하기 화학식 (I) 의 베타인을 수득한다 :
R3N+-Q-COO- (I)
[식 중, Q 및 R 은 상기 정의된 바와 같다].
상기 반응을 비교적 낮은 온도에서 그리고 승압이 없이 수행할 수 있다.
유리하게는, ω-할로카르복실레이트를 3 차 아민 및 염기를 함유하는 진탕된 수용액에 서서히 첨가한다. 첨가 시간은 전형적으로 15 분 내지 6 시간, 바람직하게는 약 3 시간이다. 반응 온도는 바람직하게는 수성 반응 혼합물의 빙점 내지 +25℃ 이다. 더욱 바람직하게는, 반응 온도는 +10℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 +6℃ 이하, 및 가장 바람직하게는 +3℃ 이하이다.
3 차 아민 및 염기는 ω-할로카르복실레이트의 양을 기준으로, 바람직하게는 각각 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 더욱 바람직하게는, 염기는 1 내지 2 당량의 양으로, 가장 바람직하게는 1.5 당량 이하의 양으로 사용된다.
바람직한 구현예에서, 치환기 R 은 메틸기이다.
또다른 바람직한 구현예에서, Q 는 2-히드록시프로판-1,3-디일 (-CH2-CHOH-CH2-) 이고, 생성된 베타인은 카르니틴이다. 더욱 바람직하게는, 베타인은 L-카르니틴이다.
ω-할로카르복실레이트 (II) 에서 할로겐 X 는 바람직하게는 염소이다.
ω-할로카르복실레이트 (II) 에서 치환기 R' 는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
염기는 바람직하게는 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드이다.
베타인은 당업자에게 공지된 방법을 사용해 단리 및 정제될 수 있다. 반응에서 형성되는 알콜 R'OH 및 과량의 3 차 아민 R3N, 뿐만 아니라 용매로서 사용된 물의 일부는, 바람직하게는 감압 하에, 증류에 의해 제거될 수 있다. 과량의 아민은 회수 및 재활용될 수 있다.
염 부산물은, 유리하게는 상기 기술된 바와 같은 휘발성 구성성분을 제거한 후에, 바람직하게는 전기 투석에 의해 제거된다. ω-할로카르복실레이트 출발 물질 내 부분 Q 에 따라, 치환 대신에, 일부 할로겐화수소 이탈반응 (할로겐화수소의 제거), 물의 제거, 및/또는 가수분해가 부반응으로서 일어날 수 있다. 특히, γ-클로로-β-히드록시부티레이트가 출발 물질로서 사용되는 경우, 일부 γ-히드록시크로톤산은 물의 제거, 및 클로로 작용기의 가수분해에 의해 형성될 것이다. 이러한 (비-베타인) 부산물은 또한, 전기 투석에 의해 제거된다. 베타인 (I) 은 통상의 방법, 예를 들어, 전기 투석 후에 수득되는 희석물로부터의 물의 증류 제거에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 방법은 예를 들어, 연속식 교반-탱크 반응기 내에서 또는 연속식 교반-탱크 반응기의 캐스캐이드 내에서 회분식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있다.
하기 비-제한적 실시예는 본 발명의 방법을 예시한다. 수율을 제외하고, 모든 % 는 달리 지시되지 않는 한, 중량% 로서 주어진다.
실시예 1
L-카르니틴 (I, R = CH 3 , Q = -CH 2 -CHOH-CH 2 -)
나트륨 히드록시드 (17.6 g, 0.44 몰, 약 2 당량) 를 물 (24O g) 에 용해시켰다. 수성 트리메틸아민 (25%, 61.3 g, 약 1.2 당량) 을 냉각하면서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (함량 100%, 36 g, 0.216 몰) 를 교반된 반응 혼합물에 3 시간 내에 적하하였다. 0℃ 에서 추가의 1 시간 후에, 반응 혼합물을 +20℃ 로 가온시키고, HPLC 에 의해 분석하였다.
수율 : 80% L-카르니틴.
실시예 2
L-카르니틴
1.2 당량의 나트륨 히드록시드 및 2.5 당량의 트리메틸아민을 사용해 실시예 1 의 과정을 반복하였다. L-카르니틴을 본질적으로 동일한 수율 (81%) 로 수득하였다.
실시예 3
L-카르니틴
물 (1777 g), 수성 나트륨 히드록시드 (50%, 203.7 g, 1.5 당량) 및 수성 트리메틸아민 (25%, 807 g, 2.0 당량) 을 혼합하고, 0℃ 에서 교반하였다. 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (함량 91.7%, 307.9 g) 를 3 시간 동안 적하하고, 실시예 1 에서 기술된 바와 같은 과정을 계속하였다.
수율 : 89% L-카르니틴.
실시예 4
L-카르니틴 (연속식 방법)
나트륨 히드록시드 (3.9%) 및 트리메틸아민 (5.7%) 의 수용액을 5 개의 250 mL 연속식 교반-탱크 반응기의 캐스캐이드 중 제 1 교반 탱크 내에 공급하고, 한편 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제 1 반응기 4 개에 동일량으로 공급하였다. 각각의 반응기 내 평균 체류 시간은 대략 1 시간이었고, 트리메틸아민 및 나트륨 히드록시드 모두는 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트의 총 양을 기준으로, 1.0 당량으로 사용하였다. 모든 반응기의 온도를 0℃ 에서 유지하였다. 일단 변동없는 상태가 구축이 되면, L-카르니틴의 수율은 80 ~ 83% 였다.
비교예 1
L-카르니틴
트리메틸아민 (25% 수용액, 90.7 g, 0.383 mol), 나트륨 히드록시드 (함량: 98.5%, 7.82 g, 0.193 mol) 및 탈이온수 (136 g) 의 혼합물을 2 시간 동안 적하하면서, 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (함량: 95.5%, 30.0 g, 0.172 몰) 를 O℃ 에서 교반하였다. 추가의 1 시간 후에, 반응 혼합물의 L-카르니틴 함량을 HPLC 에 의해 7.35% 인 것으로 측정하였고, 이는 70% 수율에 상응하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 1H NMR 에 의해 분석하였다. 혼합물이 일부 γ-히드록시크로톤산 및 규명되지 않은 올레핀계 부산물을 함유하는 것을 발견하였다.
실시예 5
L-카르니틴
나트륨 히드록시드 (156.1 g, 3.9 몰, 1.4 당량) 를 물 (370O g) 에 용해시켰다. 수성 트리메틸아민 (25%, 649.5 g, 1.0 당량) 을 냉각하면서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (함량 91.5%, 500.0 g, 2.75 몰) 를 교반된 반응 혼합물에 3 시간 내에 적하하였다. 0℃ 에서 추가의 1 시간 후, 반응 혼합물을 +20℃ 로 가온시키고, HPLC 에 의해 분석하였다.
수율 : 85% L-카르니틴.
비교예 2
L-카르니틴
250 mL 반응기에서, 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (함량 94%, 12.00 g, 67.7 mmol) 를 물 (75.04 g) 과 교반하고, 0℃ 로 냉각시켰다. 수성 트리메틸아민 (25%, 17.71 g, 1.1 당량) 을 0℃ 에서 한번에 첨가하고, 이어서 수성 나트륨 히드록시드 (25%, 15.30 g, 1.4 당량) 를 3 시간 내에 적하하였다. 0℃ 에서 또다른 1 시간 후에, 반응 혼합물을 20℃ 로 가온시키고, HPLC 에 의해 분석하였다.
수율 : 76% L-카르니틴 (HPLC/IC).
비교예 3
L-카르니틴
수성 나트륨 히드록시드를 한번에 첨가하고, 이어서 수성 트리메틸아민을 3 시간 내에 적하하는 것을 제외하고는, 비교예 2 의 과정을 반복하였다.
수율 : 75% L-카르니틴 (HPLC/IC).
비교예 4
L-카르니틴
수성 트리메틸아민 및 수성 나트륨 히드록시드를 3 시간 내에 따로따로 그러나 동시에 첨가하는 것을 제외하고는, 비교예 2 의 과정을 반복하였다.
수율 : 77% L-카르니틴 (HPLC/IC).

Claims (11)

  1. 수용액 중에서, 하기 화학식 (II) 의 ω-할로카르복실레이트 :
    X-Q-COOR' (II)
    [식 중, Q 는 C1-4 알칸디일이고, 히드록시로 임의 치환되고, R' 는 C1-4 알킬이고, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이다] 를 하기 화학식 (III) 의 3 차 아민 :
    R3N (III)
    [식 중, R 은 C1-4 알킬이다], 및 알칼리 히드록시드 및 알칼리 토류 히드록시드로부터 선택되는 염기와 반응시켜,
    하기 화학식 (I) 의 베타인을 제조하는 방법으로서 :
    R3N+-Q-COO- (I)
    [식 중, R 및 Q 는 상기 정의된 바와 같다], 상기 ω-할로카르복실레이트 (II) 를 상기 3 차 아민 (III) 및 염기를 포함하는 수용액에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응이 반응 혼합물의 빙점 내지 +25℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 반응이 +10℃ 이하의 온도에서 수행되는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 3 차 아민 (III) 및 염기가, ω-할로카르복실레이트의 양을 기준으로, 각각 1.0 내지 3 당량의 양으로 사용되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 메틸인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 2-히드록시프로판-1,3-디일이고, 베타인 (I) 이 카르니틴인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 베타인 (I) 이 L-카르니틴인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 염소인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R' 가 메틸 또는 에틸인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 베타인 (I) 이 전기 투석에 의해 정제되는 방법.
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