TWI400223B - 製備甜菜鹼的方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種製備下式甜菜鹼之方法R3
N+
-Q-COO-
(I)，其中R是C1-4
烷基而Q是C1-4
烷二基，視情況經羥基取代。更特別地，本發明係關於製備肉鹼之方法。肉鹼(I，R=CH3
，Q=-CH2
-CHOH-CH2
-)，且特別是肉鹼的L-鏡像異構物，是一種類似於維生素的物質，其於脂肪酸代謝中扮演重要的角色。
L-肉鹼可藉生物技術或化學方法製備。US 4 708 936和US 5 187 093描述藉丁基甜菜鹼(I，R=CH3
，Q=-(CH2
)3
-)之微生物性生物轉化作用製備L-肉鹼。數種化學方法包含DL-肉鹼之光學解析。其他化學方法係基於γ-三甲基乙醯乙酸銨轉化成L-肉鹼酯之不對稱氫化反應(EP 0 375 417 A2)，或γ-氯乙醯乙酸鹽轉化成L-γ-氯-β-羥基丁酸酯之不對稱氫化反應，此L-γ-氯-β-羥基丁酸酯在後續的步驟中，與三甲胺反應成相對應的肉鹼酯(US 4 895 979)。此二例中，L-肉鹼酯被施以酸水解反應而得到L-肉鹼的鹽(如，L-肉鹼氯化氫)，其必須接著被轉化(如，藉離子交換)成L-肉鹼的自由甜菜鹼形式。這些方法相當冗長且形成必須丟棄的大量鹽副產物。
JP-A-60-161953揭示在鹼金屬氫氧化物存在下，自γ-氯-β-羥基丁酸或γ-氯-β-羥基丁酸的甲或丙酯和三甲胺
製備甜菜鹼。酸或酯和三甲胺及鹼金屬氫氧化物連續或以混合物形式添加至反應槽中。所報導的肉鹼產率介於44%和75%之間。
本發明的目的是要提供一種製備L－肉鹼和相關的甜菜鹼之改良的化學方法，其以高產率提供所欲產物且不需要獨立的水解步驟。
根據本發明，藉申請專利範圍第1項之方法達到此目的。
已經發現到，如果將ω－鹵羧酸酯加至胺和鹼之溶液，而非將胺和鹼加至ω－鹵羧酸酯中，可明顯改良所欲產物的產率和純度。此有些令人訝異，因為某可能預期若在反應期間內有過量的鹼存在時，副反應(如，以消去反應代替取代反應)可能佔優勢。
根據本發明，藉由將ω－鹵羧酸酯(II)加至含有三級胺(III)和選自鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物的鹼之水溶液中，使得式(II)ω－鹵羧酸酯與下式(III)的三級胺反應：X－Q－COOR’ (II)，其中Q是C1－4
烷二基，R’是C1－4
烷基而X是氯、溴或碘，R3
N (III)，其中R是C1－4
烷基，以得到下式的甜菜鹼R3
N＋
－Q－COO－
(I)，
其中Q和R如前文之定義。
此反應可於相對低溫且未提高壓力地進行。
有利地，ω－鹵羧酸酯緩慢地加至含有三級胺和鹼之經攪拌的水溶液中。添加時間基本上介於15分鐘和6小時之間，以約3小時為佳。反應溫度以介於反應混合物水溶液的凝固點和＋25℃之間為佳。更佳地，反應溫度為＋10℃或較低，＋6℃或較低又更佳且＋3℃或較低最佳。
較佳地，以ω－鹵羧酸酯量計，三級胺和鹼每一者的用量為1至3當量。更佳地，鹼的用量為1至2當量，最佳地，為1.5當量或較少。
較佳具體實例中，取代基R是甲基。
另一較佳具體實例中，Q是2－羥基丙－1,3－二基(－CH2
－CHOH－CH2
－)而所製得的甜菜鹼是肉鹼。更佳地，此甜菜鹼是L－肉鹼。
ω－鹵羧酸酯(II)中的鹵素X以氯為佳。
ω－鹵羧酸酯(II)中的取代基R’以甲基或乙基為佳。
此鹼以氫氧化鈉或氫氧化鉀為佳。
可以使用技術領域中已知的方法分離和純化甜菜鹼。反應中形成的醇R’OH和過量的三級胺R3
N及作為溶劑之用的水的一部分可藉蒸餾移除，較佳在減低壓力下。可回收和再利用過量的胺。
鹽副產物較佳為藉電滲析移除，有利地，係在移除前述揮發性組份之後。視ω－鹵羧酸酯起始物中的原子團Q而
定，一些脫鹵化氫反應(鹵化氫之消去反應)、水之消除反應，及/或水解反應可以副反應形式代替取代反應地發生。特別地，當γ－氯－β－羥基丁酸酯作為起始物時，一些γ－羥基巴豆酸將藉水的消去反應和氯官能性的水解反應而形成。此(非甜菜鹼)副產物亦藉電滲析而移除。甜菜鹼(I)可藉慣用方法分離，例如，藉由蒸除在電滲析之後得到的稀釋液中的水。
本發明之方法可以分批或連續進行，如，在連續攪拌槽反應器或串接的連續攪拌槽反應器中進行。
下列非限制實施例說明本發明之方法。除了產率之外，除非特別聲明，否則所有的百分比皆以重量百分比表示。
L－肉鹼(I，R＝CH
3
，Q＝－CH
2
－CHOH－CH
2
－)
將氫氧化鈉(17.6克，0.44莫耳，約2當量)溶解於水(240克)中。於冷卻時，添加三甲胺水溶液(25%，61.3克，約1.2當量)。將所得混合物冷卻至0℃並於3小時內將(R)－4－氯－3－羥基丁酸乙酯(含量100%，36克，0.216莫耳)逐滴添加至經攪拌的反應混合物。在0℃下另外1小時之後，將反應混合物溫熱至＋20℃並以HPLC分析。
產率：80% L－肉鹼
L－肉鹼
重覆實施例1的程序，但使用1.2當量的氫氧化鈉和
2.5當量的三甲胺。基本上以相同產率(81%)得到L－肉鹼。
L－肉鹼
水(1777克)、氫氧化鈉水溶液(50%，203.7克，1.5當量)和三甲胺水溶液(25%，807克，2.0當量)混合並在0℃攪拌。(R)－4－氯－3－羥基丁酸乙酯(含量91.7%，307.9克)於3小時期間內逐滴添加並繼續實施例1中描述的程序。
產率：89% L－肉鹼
L－肉鹼(連續方法)
氫氧化鈉(3.9%)和三甲胺(5.7%)的水溶液餵入串接的五個250毫升連續攪拌槽反應器的第一攪拌槽中，而(R)－4－氯－3－羥基丁酸乙酯以相同量餵入前四個反應槽中。在每一個反應器中的平均停留時間是約1小時，且以(R)－4－氯－3－羥基丁酸乙酯總量計，三甲胺和氫氧化鈉二者的用量皆為1.0當量。所有反應器的溫度維持在0℃。一旦建立安定狀態，L－肉鹼的產率為80－83%。
L－肉鹼
(R)－4－氯－3－羥基丁酸乙酯(含量95.5%，30.0克，0.172莫耳)在0℃攪拌，同時，三甲胺(25%水溶液，90.7克，0.383莫耳)、氫氧化鈉(含量：98.5%，7.82克，0.193莫耳)和去離子水(136克)之混合物於2小時期間內逐滴添加。在另外一小時之後，藉HPLC測定反應混合物的L－肉鹼含量：
7.35%，相當於70%產率。反應混合物於真空中濃縮並以1
H NMR分析。發現其含有某種γ－羥基巴豆酸和未經鑑定的烯烴副產物。
L－肉鹼
氫氧化鈉(156.1克，3.9莫耳，1.4當量)溶解於水(3700克)中。於冷卻時，添加三甲胺水溶液(25%，649.5克，1.0當量)。所得混合物冷卻至0℃並於3小時內將(R)－4－氯－3－羥基丁酸乙酯(含量91.5%，500.0克，2.75莫耳)逐滴添加至經攪拌的反應混合物。在0℃下另外1小時之後，反應混合物溫熱至＋20℃並以HPLC分析。
產率：85% L－肉鹼
L－肉鹼
在250毫升反應器中，(R)－4－氯－3－羥基丁酸乙酯(含量94%，12.00克，67.7莫耳)與水(75.04克)攪拌並冷卻至0℃。將三甲胺水溶液(25%，17.71克，1.1當量)在0℃下，一次添加，之後，將氫氧化鈉水溶液(25%，15.30克，1.4當量)於3小時內逐滴添加。在0℃下另外1小時之後，反應混合物溫熱至20℃並以HPLC分析。
產率：76% L－肉鹼(HPLC/IC)
L－肉鹼
重覆比較例2之程序，除了將氫氧化鈉水溶液一次添
加，之後在3小時內逐滴添加三乙胺水溶液。
產率：75% L－肉鹼(HPLC/IC)
L－肉鹼
重覆比較例2之程序，除了將三乙胺水溶液和氫氧化鈉水溶液分別但同時於3小時內添加。
產率：77% L－肉鹼(HPLC/IC)
Claims (11)
- 一種製備下式甜菜鹼之方法R3 N＋ －Q－COO－ (I)，其中R是C1－4 烷基而Q是C1－4 烷二基，視情況經羥基取代，藉由使式(II)ω－鹵羧酸酯與下式(III)的三級胺和選自鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物的鹼在水溶液中反應：X－Q－COOR’ (II)，其中Q如前文之定義，R’是C1－4 烷基而X是氯、溴或碘，R3 N (III)，其中R如前文之定義，其特徵在於將ω－鹵羧酸酯(II)加至包含三級胺(III)和鹼之水溶液中。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應係在介於反應混合物之凝固點和＋25℃之間的溫度進行。
- 根據申請專利範圍第2項之方法，其中反應係在不超過＋10℃的溫度進行。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中以ω－鹵羧酸酯(II)量計，三級胺(III)和鹼每一者的用量係1.0至3當量。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中R是甲基。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 Q是2－羥基丙－1,3－二基而甜菜鹼是肉鹼。
- 根據申請專利範圍第6項之方法，其中甜菜鹼(I)是L－肉鹼。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中X是氯。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中R’是甲基或乙基。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中鹼是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中甜菜鹼(I)藉電滲析純化。
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