CN104030934B

CN104030934B - 一种左卡尼汀化合物的制备方法

Info

Publication number: CN104030934B
Application number: CN201410314638.2A
Authority: CN
Inventors: 吴静; 刘九知; 白洁; 孙德夫
Original assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2016-06-15
Anticipated expiration: 2034-07-04
Also published as: CN104030934A

Abstract

一种应用于医药化工合成技术领域中的左卡尼汀化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：步骤（1）：以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，溶剂存在条件下，应用不对称催化剂膦配体钌络合物进行氢化还原，经过减压浓缩和高真空蒸馏得到（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；步骤（2）：在存在无机碱的溶剂中缓慢滴加三甲胺水溶液和（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，控制滴速，先低温反应后再室温反应，反应结束用浓盐酸调pH至6，树脂柱纯化得到左卡尼汀化合物。该发明方法应用不对称催化反应，可获得高光学纯、高收率的光学活性中间体；光学活性中间体转化为左卡尼汀化合物的两步反应为一锅法反应，以水为反应溶剂，无机碱催化，及室温反应的独特工艺，产品质量好，纯度高，收率高达80%，制备方法反应步骤短，操作简单，对环境污染小，利于保护绿色资源。

Description

一种左卡尼汀化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工合成技术领域中的一种左卡尼汀化合物的制备方法。

背景技术

左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名称：(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐，分子式：C₇H₁₅NO₃，分子量：161.20。左卡尼汀为人体代谢所必需，是食物的重要组成部分，被认为是“类维生素”的营养素。是人体中广泛存在的一种氨基酸，它最突出的生理功能是把机体内长链脂肪酸运入线粒体内进行β－氧化变为人体所必需的能量，人体肌细胞及肌肉细胞就是靠这种脂肪氧化的机能来获得能量的。人体中左卡尼汀有两种来源，其一是从膳食中摄取，以肉类和乳制品最丰富，蔬菜、谷类和水果极微或无。其二是内源性合成，在一系列肝酶作用下，以Ｖc、ＶB6、烟酸和铁作为辅基，由赖氨酸和蛋氨酸合成左卡尼汀，这种合成是有限的。正常人补充左卡尼汀有两点必要性：首先许多个体处于缺乏或边缘性缺乏状态，表现在血液和组织肉碱水平较低。其次是当前有关营养科学的观点即取得“最理想的健康水平”。左卡尼汀在临床上有许多应用，例如，对左卡尼汀缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病患者、肝硬化和糖尿病患者等均有疗效或辅助治疗作用。美国药典已收载左卡尼汀原料药、片剂、注射剂，用于防治左卡尼汀缺乏症，目前已被瑞士、法国、美国及世界卫生组织规定为法定多用途营养剂，我国卫生部也已将左卡尼汀列入营养强化剂。随着对该产品认识的不断深入，国内外已掀起左卡尼汀保健品热潮，开发出减肥、降血脂、治疗糖尿病、提高运动能量等保健品近20余种。

目前文献报道的左卡尼汀合成方法有：1)提取法，2）生物合成法，3）化学合成法。提取法和生物合成法，由于提取纯化的步骤较多，且产量较低，难以形成规模生产。目前多数厂家采用化学合成法制备左卡尼汀，如《中国医药工业杂志》，2006,37(12)，P801报道的方法，以环氧氯丙烷为起始原料，经过动力学拆分得到右旋环氧氯丙烷，和三甲胺盐酸盐反应制得季铵盐，再和氰化钠反应、经过水解得到左卡尼汀。由于该法工艺路线长，设备投资大，并且用到剧毒氰化钠，危险性强，环境不友好，三废处理困难，造成制造成本偏高。

美国专利US20020165408报道的方法,以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，在手性催化剂{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}作用下,于120℃经催化氢化制得光学纯度为97%e.e.的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,再与45%三甲胺水溶液在80℃反应24小时转化为左卡尼汀，收率70%。该专利采用的{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}手性催化剂没有工业化生产，制备工艺复杂，成本极高，不能用于工业化生产；用45%三甲胺水溶液进行胺化、水解制备左卡尼汀，存在温度高、反应时间长，导致副反应多，杂质多，收率低等问题。左卡尼汀品种现有生产工艺落后、拆分方法浪费严重、产品质量不高、污染物处理困难，并且用到剧毒氰化钠，危险性强，对环境不友好，设备投资大等问题。因此，研制开发一种左卡尼汀化合物的制备方法一直是急待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左卡尼汀化合物的制备方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，采用易得的手性还原剂Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]不对称氢化得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，采用无机碱和三甲胺水溶液的混合物“一锅法”进行胺化、水解制备左卡尼汀，该方法革掉剧毒的氰化钠，环境友好，三废易于治理，还原剂Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]较{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}更易得，“一锅法”制备左卡尼汀操作简单，温度低，避免由于温度高、反应时间长所导致的副反应多，杂质多，收率低问题。

本发明的目的是这样实现的：一种左卡尼汀化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

步骤（1）：以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，溶剂存在条件下，应用不对称催化剂膦配体钌络合物进行氢化还原，经过减压浓缩和高真空蒸馏得到（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；

步骤（2）：在存在无机碱的溶剂中缓慢滴加三甲胺水溶液和（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，控制滴速，先低温反应后再室温反应，反应结束用浓盐酸调pH至6，树脂柱纯化得到左卡尼汀化合物；

所述不对称催化剂为钌与光学活性膦配体的络合物Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]；步骤（1）中4-氯乙酰乙酸乙酯与不对称催化剂的摩尔比为1：50—1：10000；所述步骤（1）中反应需通入氢气，氢气压力为4-10MPa；所述步骤（1）反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-3小时；所述步骤（2）中的两步反应是“一锅法”反应；所述步骤（2）中所用无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述步骤（2）中反应温度为-5-30℃，反应时间为8-16小时；所述步骤（2）中所用溶剂为纯化水；所述步骤（2）中所用三甲胺水溶液浓度为20%-40%；所述步骤（2）中所用树脂柱为阳离子树脂柱。

本发明的要点在于左卡尼汀化合物的制备方法。一种左卡尼汀化合物的制备方法与现有技术相比，具有方法应用不对称催化反应，可获得高光学纯、高收率的光学活性中间体；光学活性中间体转化为左卡尼汀化合物的两步反应为一锅法反应，以水为反应溶剂，绿色环保，无机碱催化，及室温反应的独特工艺，产品质量好，纯度高，收率高达80%，制备方法反应步骤短，收率高，操作简单，产物质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源等优点，将广泛的应用于医药化工合成技术领域中。

附图说明

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

图1是本发明左卡尼汀化合物的结构式图。

图2是本发明制备左卡尼汀化合物的合成路线图。

图3是不对称催化剂钌与光学活性膦配体络合物Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]的结构式图。

具体实施方式

本发明的具体制备方法，有下列实施举例说明，但本发明的保护范围不局限于此。

实施例一

1、步骤（1）中的反应温度的选择性性试验

表1反应温度选择性试验

反应温度（氢气压力6MPa）	25℃	40℃	50℃	60℃	80℃
						反应时间	反应时间超过6小时仍有部分原料	反应时间超过4小时仍有少部分原料	3小时	1.5小时	0.5小时

结果显示，当步骤（1）的反应温度为50-80℃时效果最好。

2、4-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比选择性试验

表24-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比选择性试验

底物与催化剂的摩尔比	1：50	1：100	1：1000	1：10000	1：20000
						旋光纯度	99%e.e.	99%e.e.	98%e.e.	98%e.e.	95%e.e.

结果显示，当4-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1:50-1:10000时，效果最好。

3、步骤（1）中通入氢气压力的选择性试验

表3通入氢气压力选择性试验

氢气压力（反应温度60℃）	2MPa	4MPa	8MPa	10MPa
					反应时间	反应时间超过4小时仍有部分原料	3小时	0.5小时	0.5小时

结果显示，当步骤（1）通入氢气压力为4-10MPa时效果最好。

实施例二（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备

向0.5L氢化高压釜中加入4-氯乙酰乙酸乙酯100g，催化剂Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]0.1g和88g乙醇，密闭反应釜，通氢气置换反应釜中的空气3次，保持反应釜的压力为7Mpa，升温至70℃，搅拌1小时，然后降温至室温。反应液减压浓缩，剩余棕色油状物高真空蒸馏，得无色透明液体（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯95g,收率93.9%，旋光纯度为98%e.e.。

实施例三左卡尼汀化合物的制备

将250g纯化水加入到1000mL四颈瓶中，加入13.5g氢氧化钠，搅拌至固体全溶。降温至-5℃，滴加33%三甲胺水溶液65g，控制温度-5℃。滴毕，继续滴加35g（R）-4-氯3-羟基丁酸乙酯，控制温度-5℃。滴加结束，在-5℃条件下继续反应1小时后，升温至室温反应12小时。滴加浓盐酸调pH值6，阳离子树脂柱纯化。

加入反应液控制柱下流速≤0.5L/小时，加料毕，向树脂柱中加入纯化水，开始控制柱下流速≤0.5L/小时，测柱下排液pH值6时结束。加入5%-8%稀氨水，控制柱下流速≤0.2L/小时，当柱下排液（pH值6.5-7.5）开始接收，pH值>8.5停止接收。浓缩液中加入3g针剂炭，回流30分钟脱色。趁热过滤，滤液旋干。得白色固体左卡尼汀产品30g，收率88.4%，比旋度为-30.2°(c=1,H₂O)。

实施例四（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备

向0.5L氢化高压釜中加入4-氯乙酰乙酸乙酯50g，催化剂Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]0.2g和60g甲醇，密闭反应釜，通氢气置换反应釜中的空气3次，保持反应釜的压力为6Mpa，升温至60℃，搅拌1.5小时，然后降温至室温。反应液减压浓缩，剩余棕色油状物高真空蒸馏，得无色透明液体（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯47g,收率92.9%，旋光纯度为99%e.e.。

实施例四左卡尼汀化合物的制备：

将100g纯化水加入到250mL四颈瓶中，加入6g氢氧化钾，搅拌至固体全溶。降温至10℃，滴加30%三甲胺水溶液30g，控制温度10℃。滴毕，继续滴加13g（R）-4-氯3-羟基丁酸乙酯，控制温度10℃。滴加结束，在10℃条件下继续反应1小时后，升温至室温反应10小时。滴加浓盐酸调pH值6，阳离子树脂柱纯化。

加入反应液控制柱下流速≤0.2L/小时，加料毕，向树脂柱中加入纯化水，开始控制柱下流速≤0.2L/小时，测柱下排液pH值6时结束。加入5%-8%稀氨水，控制柱下流速≤0.1L/小时，当柱下排液（pH值6.5-7.5）开始接收，pH值>8.5停止接收。浓缩液中加入1g针剂炭，回流30分钟脱色。趁热过滤，滤液旋干。得白色固体左卡尼汀产品11.0g，收率87.2%，比旋度为-30.6°(c=1,H₂O)。

实施例五（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备：

向0.5L氢化高压釜中加入4-氯乙酰乙酸乙酯100g，催化剂Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]0.05g和80g乙醇，密闭反应釜，通氢气置换反应釜中的空气3次，保持反应釜的压力为8Mpa，升温至80℃，搅拌0.5小时，然后降温至室温。反应液减压浓缩，剩余棕色油状物高真空蒸馏，得无色透明液体（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯94g,收率93%，旋光纯度为98%e.e.。

实施例六左卡尼汀化合物的制备：

将250g纯化水加入到1000mL四颈瓶中，加入17.5g氢氧化钠，搅拌至固体全溶。降温至15℃，滴加25%三甲胺水溶液95g，控制温度15℃。滴毕，继续滴加45g（R）-4-氯3-羟基丁酸乙酯，控制温度15℃。滴加结束，在15℃条件下继续反应1小时后，升温至室温反应8小时。滴加浓盐酸调pH值6，阳离子树脂柱纯化。

加入反应液控制柱下流速≤0.5L/小时，加料毕，向树脂柱中加入纯化水，开始控制柱下流速≤0.5L/小时，测柱下排液pH值6时结束。加入5%-8%稀氨水，控制柱下流速≤0.2L/小时，当柱下排液（pH值6.5-7.5）开始接收，pH值>8.5停止接收。浓缩液中加入3g针剂炭，回流30分钟脱色。趁热过滤，滤液旋干。得白色固体左卡尼汀产品37.7g，收率86.5%，比旋度为-30.0°(c=1,H₂O)。

Claims

1.一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：

步骤（1）：向0.5L氢化高压釜中加入4-氯乙酰乙酸乙酯50g，催化剂Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]0.2g和60g甲醇，密闭反应釜，通氢气置换反应釜中的空气3次，保持反应釜的压力为6Mpa，升温至60℃，搅拌1.5小时，然后降温至室温；反应液减压浓缩，剩余棕色油状物高真空蒸馏，得无色透明液体（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；

步骤（2）：将100g纯化水加入到250mL四颈瓶中，加入6g氢氧化钾，搅拌至固体全溶；降温至10℃，滴加30%三甲胺水溶液30g，控制温度10℃；滴毕，继续滴加13g（R）-4-氯3-羟基丁酸乙酯，控制温度10℃；滴加结束，在10℃条件下继续反应1小时后，升温至室温反应10小时；滴加浓盐酸调pH值6，阳离子树脂柱纯化；加入反应液控制柱下流速≤0.2L/小时，加料毕，向树脂柱中加入纯化水，开始控制柱下流速≤0.2L/小时，测柱下排液pH值6时结束；加入5%-8%稀氨水，控制柱下流速≤0.1L/小时，当柱下排液的pH值为6.5-7.5时开始接收，pH值>8.5停止接收；浓缩液中加入1g针剂炭，回流30分钟脱色；趁热过滤，滤液旋干，得白色固体左卡尼汀产品。