KR20090112067A - 올로파타딘 및 그의 제조를 위한 중간체의 제조방법 - Google Patents

올로파타딘 및 그의 제조를 위한 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은,
하기 화학식 1의 화합물과 POCl3를 1:1~5의 몰비로 혼합하여 반응시키는 단계; 및 상기의 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법 및 이러한 방법을 이용하는 올로파타딘(olopatading)의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008029051605-PAT00001
[화학식 2]
Figure 112008029051605-PAT00002
올로파타딘, 중간체

Description

올로파타딘 및 그의 제조를 위한 중간체의 제조방법{Method of preparing olopatadine and an intermediate therefor}
본 발명은 항알레르기제로서 유용한 올로파타딘(olopatadine) 및 그의 제조에 이용되는 중간체로서 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
항알레르기제로서 유용한 올로파타딘(olopatadine) 및 그의 제조에 이용되는 중간체로서 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조 방법은 JMC, 19(7), 941(1976), JMC, 20(11), 1499(1977), 일본 특공소51-95085호 공보, 일본 특공소 60-9510호 공보, 일본 특개 2007-31363호 공보, EP 0069810, 및 EP0235796등 다수가 공개되어 있으나, 상기 종래의 방법들은 공정상 위험을 수반하거나, 공정이 복잡하거나, 수율이 떨어지는 등의 문제점을 노출하고 있다.
특히, US4585788은 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조시 b.p.가 높은 용매인 술포란(sulfolane)에서 격렬한 조건으로 반응을 하거나, US4118401에서는 산 염화물(acid chlorides)을 거쳐 두 단계(two step) 합성을 하기 때문에 생산공장에서의 반응으로는 바람직하지 않다. 또한 EP 0069810 및 EP0235796 에서 언급된 합성법은 과량의 트리프루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride)을 사용하고, 70-80℃ 의 압력용기에서 용매 없이 반응시켜야 하는 문제점이 있다.
본 발명은, 종래 기술의 상기와 같은 문제를 해결하기 위한 것으로서, 고순도의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 매우 간단한 방법으로 고수율로 제조하는 방법 및 이러한 방법을 이용하여 올로파타딘(11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산)을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은,
하기 화학식 1의 화합물과 POCl3를 1:1~5의 몰비로 혼합하여 반응시키는 단계; 및 상기의 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008029051605-PAT00003
Figure 112008029051605-PAT00004
또한, 본 발명은
상기 화학식 1의 화합물과 POCl3를 1:1~5의 몰비로 혼합하여 반응시키는 단계;
상기의 반응 생성물을 분리하여 상기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
상기 화학식 2의 화합물에 하기 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계; 및
상기 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4로 표시되는 11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008029051605-PAT00005
상기 식에서 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure 112008029051605-PAT00006
본 발명에 의하면 고순도의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 매우 간단한 방법으로 고수율로 제조할 수 있어 경제적이며, 또한, 이러한 방법을 이용함으로써 올로파타딘(11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산)도 매우 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명은,
하기 화학식 1의 화합물과 POCl3를 1:1~5의 몰비로 혼합하여 반응시키는 단계; 및 상기의 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008029051605-PAT00007
[화학식 2]
Figure 112008029051605-PAT00008
상기 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112008029051605-PAT00009
상기에서 화학식 1의 화합물과 POCl3의 몰비는 POCl3 가 화학식 1과 동일한 몰수 미만으로 포함되면 반응속도 및 수율이 낮아질 수 있으며, 화학식 1에 비하여 5배의 몰수를 초과하면 더 이상 반응속도나 수율이 증가하지 않기 때문에 비경제적이다. 따라서, 1:1~5의 몰비가 바람직하다.
상기와 같이 제조된 반응 생성물은 클로로포름 등의 유기용매로 추출하여 MgSO4 등으로 무수처리하고 농축하는 단계; 및 상기 농축물을 재결정하는 단계를 걸쳐 분리될 수 있다. 상기에서 재결정은 시클로헥산과 톨루엔의 1:1(v/v) 혼합물 등을 사용하여 수행될 수 있다.
상기에서 화학식 1의 화합물은 이 분야에서 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 예컨대, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 합성하고 이 화합물을 가수분해하여 얻을 수 있다.
Figure 112008029051605-PAT00010
상기 식에서 X는 이탈기를 나타낸다.
Figure 112008029051605-PAT00011
상기 식에서 R은 저급 알킬기를 나타낸다.
Figure 112008029051605-PAT00012
상기 식에서 R은 저급 알킬기를 나타낸다.
상기에서 화학식 5의 이탈기로는 염소원자, 브롬원자, 메실기 토실기 등을 들 수 있다. 화학식 5의 화합물과 화학식 6 화합물의 반응은 통상 화학식 5의 화합물에 대하여 화학식 6의 화합물을 1~5배 몰로 사용하고, 용매 중 염기의 존재하에서 행하여 진다. 상기 용매로는 톨루엔 아세토니트릴, 테트라하이드로 퓨란, 디옥산, N, N-디메틸포름아마이드 등을 들 수 있다. 상기 염기로는 유기 염기, 무기염기가 모두 사용가능하며, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 상기의 반응은 0~120℃에서 1~3시간 동안 행할 수 있다.
또한, 본 발명은
상기 화학식 1의 화합물과 POCl3를 1:1~5의 몰비로 혼합하여 반응시키는 단 계;
상기의 반응 생성물을 분리하여 상기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
상기 화학식 2의 화합물에 하기 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계; 및
상기 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4로 표시되는 11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure 112008029051605-PAT00013
상기 식에서 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
[화학식 4]
Figure 112008029051605-PAT00014
상기 11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산은 올로파타딘(olopatadine)으로 불리며, 항알레르기제로서 유용한 화합물이다.
상기 11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산 합성을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112008029051605-PAT00015
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
실시예 1. 6,11- 디하이드로 -11- 옥소디벤즈[b,e]옥세핀 -2-아세트산의 제조
화합물 1(2-[(4-카르복시메틸페녹시)메틸]벤조산) 0.01mol을 POCl3 0.05mol과 섞었다. 반응물을 30분간 환류교반하여 반응을 완료한 후, 얼음물을 반응물에 투입하여 냉각하고 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 무수처 리하고, 유기용매를 농축하여 생성물을 얻었다 (수율: 90%). 상기 생성물을 시클로헥산과 톨루엔의 1:1(v/v) 혼합물에서 재결정하여 85%의 수율로 목적물을 얻었다. 상기 목적물의 NMR 데이타는 다음과 같았다.
NMR (CDCl3 , δ, ppm) : 7.0-8.2(m , 7H), 5.2(s , 2H), 3.7(s, 2H)
실시예 2. 6,11- 디하이드로 -11- 옥소디벤즈[b,e]옥세핀 -2-아세트산의 제조
화합물 1(2-[(4-카르복시메틸페녹시)메틸]벤조산) 0.01mol을 POCl3 0.02mol과 섞었다. 반응물을 30분간 환류교반하여 반응을 완료한 후, 얼음물을 반응물에 투입하여 냉각하고 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 무수처리하고, 유기용매를 농축하여 생성물을 얻었다(수율: 86%). 상기 생성물을 시클로헥산과 톨루엔의 1:1(v/v) 혼합물에서 재결정하여 85%의 수율로 목적물을 얻었다.
실시예 3. 11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴 ]-6-11- 디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀 -2-아세트산의 제조
(3-디메틸아미노프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 브롬화 수소산염 19.2g(0.0377몰)을 테트라히드로퓨란 25ml에 현탁하여 얼음물을 반응물에 투입하여 냉각하고, 교반하에서 1.6규정의 n-부틸리움헥산 용액 36ml를 가하였다. 상기의 혼합액을 테트라히드로퓨란 25ml에 상기 실시예 1에서 제조된 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 5g(0.0187몰)을 용해한 용액에 적하하고 실온에서 2시간 교반하였다. 다음에 용매를 감압하여 제거하고, 잔사에 물 25ml를 가하여 디이소프로필에테르 세정후, 물층을 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 2-프로판올을 가하고 섞는 것에 따라 석출된 백색 결정을 여과하여 11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 4.2g(HPLC 순도: 99%, 수율 65.8%)을 얻었다.
비교예 1. 6,11- 디하이드로 -11- 옥소디벤즈[b,e]옥세핀 -2-아세트산의 제조
2-[(4-카르복시메틸페녹시)메틸]벤조산 5g 및 무수초산 3.36ml을 톨루엔 25ml에 용해하였다. 이 용액을 100-110℃로 유지하며 1시간 교반후, 나피온(nafion) 수지 1.25g을 넣고, 반응용액을 다시 100-110℃로 유지하며 9시간 교반하고 실온까지 냉각하였다. 상기 반응용액으로부터 나피온 수지를 여과하고, 용매를 감압 제거하여 톨루엔과 헵탄의 혼합액으로 재결정하여 목적물 4.2g(수율: 80％)을 얻었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물과 POCl3를 1:1~5의 몰비로 혼합하여 반응시키는 단계; 및 상기의 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008029051605-PAT00016
    [화학식 2]
    Figure 112008029051605-PAT00017
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 반응 생성물을 분리하는 단계는,
    반응 생성물을 유기용매로 추출하여 무수처리하고 농축하는 단계; 및 상기 농축물을 재결정하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 유기용매가 클로로포름인 것을 특징으로 하는 ,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 재결정이 시클로헥산과 톨루엔의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 제조방법.
  5. 하기 화학식 1의 화합물과 POCl3를 1:1~5의 몰비로 혼합하여 반응시키는 단계;
    상기의 반응 생성물을 분리하여 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
    상기 화학식 2의 화합물에 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계; 및
    상기 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4로 표시되는 11-[(Z)-3-(디메틸아미노) 프로필리덴]-6-11-디하이드로디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008029051605-PAT00018
    [화학식 2]
    Figure 112008029051605-PAT00019
    [화학식 3]
    Figure 112008029051605-PAT00020
    상기 식에서 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
    [화학식 4]
    Figure 112008029051605-PAT00021
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102757339A (zh) * 2012-08-01 2012-10-31 北京联本医药化学技术有限公司 一种改进的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸制备方法

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