KR20100049941A

KR20100049941A - (3ｓ,4ｓ)-4-((ｒ)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Info

Publication number: KR20100049941A
Application number: KR1020080108991A
Authority: KR
Inventors: 윤상민; 홍동진; 양원기; 유재호; 김지숙; 이문섭; 김한경; 임은정; 문영호; 장영길; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2008-11-04
Filing date: 2008-11-04
Publication date: 2010-05-13
Also published as: KR101126084B1; RU2011122677A; CA2741690C; IL212632A0; EP2376469A2; BRPI0919629A8; WO2010053275A2; BRPI0919629A2; TW201024273A; TWI383974B; JP2012507506A; IL212632A; MX2011004657A; US8637700B2; AU2009311846B2; NZ591735A; CN102177149A; JP5301676B2; US20110178330A1; CA2741690A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 3의 화합물을 중간체로서 이용함으로써 고수율 및 고순도로 옥세타논을 제조할 수 있다:

[화학식 1]

[화학식 3]

상기 식에서,

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.

Description

(3Ｓ,4Ｓ)-4-((Ｒ)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체{METHOD FOR PREPARING (3S,4S)-4-((R)-2-(BENZYLOXY)TRIDECYL)-3-HEXYL-2-OXETANONE AND INTERMEDIATES USED THEREFOR}

본 발명은 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법 및 이에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

(3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논(화학식 1)은 정밀 화학 또는 치료용 약학 조성물(Active pharmaceutical ingredient: API)의 제조에 있어서 중간체, 구체적으로 테트라하이드로립스타틴(올리스타트)의 합성에 필수적인 중간체로서 유용하게 사용되어 왔다(미국 특허 제 5,245,056호, 제 5,399,720호 및 문헌[Mark A.Schwindt. et. al, Org Proceess Research, Dev 2007, 524] 참고).

특히 광학적으로 순수한 상기 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논 및 쉽게 탈보호화될 수 있는 알킬 보호기가 도입된 옥 세타논을 제조하기 위하여, 하기 화학식 4의 (2S,3S,5R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온을 필수적인 출발물질로 사용하는데, 이는 화학식 4의 광학적으로 순수한 피란온을 사용할 경우 손쉽게 원하는 광학순도를 가진 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논을 선택적으로 얻을 수 있기 때문이다.

하지만 화학식 4의 (2S,3S,5R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온을 출발 물질로 하여 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, 미국 특허 제 5,245,056호에 개시된 바와 같이, 화학식 4의 하이드록시기를 도입하여 보호화한 후에 추가의 4 내지 6단계를 거쳐야만 하며, 이는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같다:

상기한 바와 같이, 미국 특허 제 5,245,056호에서는 라세미 형태의 화학식 4의 (3RS,4RS,6SR)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온의 하이드록시기를 테트라하이드로피라닐로 보호함으로써 화학식 5의 (3RS,4RS,6SR)-3-헥실-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-6-운데실테트라하이드로피란-2-온을 제조하고, 이를 가수분해함으로써 화학식 6의 (2SR,3SR,5RS)-2-헥실-5-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥사데카노익산 나트륨염을 합성한다. 이어 화학식 6의 화합물을 벤질화 시약과 반응시켜 화학식 7의 (2SR,3SR,5RS)-5-벤질옥시-2-헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥사데카노익산 나트륨염을 합성하고, 제조된 화합물을 산을 이용하여 탈보호화 반응을 수행하여 (2SR,3SR,5RS)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산을 제조한다. 상기에서 제조된 화합물을 (S)-α-메틸벤질 아민을 이용하여 추가적으로 광학분할함으로써 화학식 2의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산을 제조하고, 최종적으로 고리화 반응을 수행함으로써 목적 화합물인 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질 옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논을 제조할 수 있음을 개시하고 있다.

그러나, 이 방법은 목적 화합물을 얻기 위해 화학식 4의 하이드록시기를 보호한 후에 반응을 진행시키기 때문에 반드시 탈보호화를 진행하여야만 하고, 또한 이를 보호화한 후 가수분해하여 수득한 화학식 6의 구조는 입체적으로 큰 테트라하이드로피란기가 5번 위치의 하이드록시 옆에 인접하여 존재하기 때문에, 강한 벤질화 반응조건이 필요할 뿐 아니라 수율도 낮다는 단점을 가진다.

또다른 방법으로, 대한민국 특허 제 191365호에서는 화학식 4의 화합물을 출발 물질로 하여 하기 화학식 2의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-하이드록시헥사테카노산을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 하기 반응식 2에 도시한 바와 같다:

상기한 바와 같이, 대한민국 특허 제 191365호에서는 키랄 형태의 화학식 4의 (3S,4S,6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온의 하이드록 시기를 벤조일기로 보호함으로써 화학식 8의 (3S,4S,6R)-3-헥실-4-(벤조일-2H-피란-2-일옥시)-6-운데실테트라하이드로피란-2-온을 제조하고, 가수분해 반응을 거쳐 화학식 9의 화합물을 제조하고, 제조된 화합물을 벤질화함으로써 화학식 10의 화합물을 제조한다. 최종적으로 가수분해 및 탈보호 반응을 수행함으로써 목적 화합물인 화학식 2의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산을 제조할 수 있음을 개시하고 있다.

그러나, 이 방법은 목적 화합물을 얻기 위해 화학식 4의 하이드록시기를 벤조일기로 보호한 후에 반응을 진행시키기 때문에 반드시 탈보호화를 진행하여야만 하고, 또한 화학식 8의 구조는 입체적으로 큰 벤조일기가 5번 위치의 하이드록시 옆에 인접하여 존재하기 때문에, 입체장애 효과가 발생할 뿐만 아니라, 강한 벤질화 반응조건이 필요하고, 총 수율도 41.2%로 낮다는 단점을 가진다.

또한, 미국특허 제 5,399,720호에서도 화학식 4의 화합물을 출발 물질로 하여 하기 화학식 2a의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-하이드록시헥사테카노산 벤질아민염을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이는 하기 반응식 3에 도시한 바와 같다:

그러나 이 방법 역시 탈보호 과정이 필수적이고, 추가의 강한 벤질화 반응조건이 필요하며, 벤질화 반응 후에도 탈보호 및 가수분해 단계를 거쳐야 하므로 총 수율도 43%로 낮다는 단점을 가진다.

이에, 본 발명자들은 종래의 제조방법의 문제점을 해결하고자 예의 노력한 결과, 보호기를 도입하지 않고 가수분해하여 선택적으로 벤질화 반응시킨 후, 고리화 반응을 거쳐 보다 간편하게 목적 화합물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

[문헌 1] US 5,245,056 (Hoffmann-La Roche Inc.) 1993. 09. 14

[문헌 2] US 5,399,720 (Hoffmann-La Roche Inc.) 1995. 03. 21

[문헌 3] Mark A.Schwindt. et. al, Org Proceess Research, Dev 2007, 524

[문헌 4] KR 191365 (Hoffmann-La Roche Inc.) 1999. 01. 25

따라서, 본 발명의 목적은 신규한 중간체를 이용한 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은,

(1) 하기 화학식 4의 (3S,4S,6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온을 반응용매 중에서 수산화 금속과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;

(2) 화학식 3의 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 금속염을 반응용매 중에서 염기 조건하에 벤질화 시약과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및

(3) 화학식 2의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산을 고리화 반응시키는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 4]

상기 식에서,

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.

또한, 본 발명은 상기 제조방법에 중간체로서 사용되는 화학식 3의 (2S,3S,5R)-2-헥실-3,5-다이하이드록시헥사데카노익산 금속염을 제공한다.

본 발명의 화학식 3의 (2S,3S,5R)-2-헥실-3,5-다이하이드록시헥사데카노익산금속염을 중간체로서 이용하면 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 (2S,3S,5R)-2-헥실-3,5-다이하이드록시헥사데카노익산은 하기 반응식 4로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:

상기 식에서,

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.

상기 반응식 4에 도시한 바와 같은 본 발명의 방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

<단계 1>

출발물질로 사용되는 (3S,4S,6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온(화학식 4)은 대한민국 특허출원 제 2007-0111075호의 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 1에서는, (3S,4S,6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온(화학식 4)을 반응용매 중에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬과 같은 수산화 금속과 반응시켜 가수분해함으로써 (2S,3S,5R)-2-헥실- 3,5-다이하이드록시헥사데카노익산 금속염(화학식 3)을 제조할 수 있다.

상기 반응용매로는 에틸에테르, 메틸3급부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합용매, 또는 이들과 물의 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 에틸에테르, 메틸3급부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산 또는 이들과 물의 혼합용매를 사용할 수 있다.

상기 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬과 같은 수산화 금속은 결정성, 반응성 및 용해도를 개선하기 위하여 칼슘, 마그네슘 등의 염의 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 수산화 금속은 화학식 4의 화합물 1몰 당량에 대하여 1 내지 50몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.05 내지 1.2당량으로 사용할 수 있다.

상기 반응은 0℃ 내지 사용된 반응용매의 비등점 내에서 수행될 수 있으며, 30℃ 내지 80℃의 온도가 바람직하다.

상기 과정을 거쳐 수득한 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 금속염(화학식 3)은 특별한 정제과정 없이 하기 단계 2에 직접 사용될 수 있으며, 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논을 제조하는 데 유용한 중간체로 사용될 수 있다.

<단계 2>

단계 2에서는, 상기 단계 1에서 얻어진 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 금속염을 보호기 도입없이 반응용매 중에서 염기 조건하에서 벤질화 반응시켜 선택적으로 5번 위치에 벤질기가 도입된 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산(화학식 2)을 제조할 수 있다.

상기 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 메틸3급부틸 에테르, 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 톨루엔, N,N-다이메틸포름이미드 및 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 메틸3급부틸 에테르 또는 1,2-다이메톡시에탄을 사용할 수 있다.

또한, 상기 염기로는 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등을 사용할 수 있으며, 화학식 3의 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 금속염 1몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.05 내지 2.0당량으로 사용할 수 있다.

상기 벤질화 반응을 수행하기 위해 사용되는 벤질화 시약으로는 벤질클로라이드, 벤질브로마이드, 벤질아이오다이드 등의 치환될 수 있는 벤질 헬라이드 등을 사용할 수 있으나, 반응성 등을 고려할 때 벤질브로마이드가 바람직하다. 상기 벤질화 시약은 화학식 3의 화합물 1몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.05 내지 2.0당량으로 사용할 수 있다.

상기 반응은 0℃ 내지 사용된 반응용매의 비등점 내에서 수행될 수 있으며, 10℃ 내지 100℃의 온도가 바람직하다. 이때, 반응속도를 증가시키기 위하여 테트라부틸암모늄 아이오다이드 등의 첨가제를 사용할 수 있다.

또한 생성된 화학식 2의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산을 정제하여 결정으로 손쉽게 얻기 위하여 아민 염기를 첨가함으로써 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산 아민염으로 전환시킬 수 있다.

<단계 3>

단계 3에서는, 화학식 2의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산을 고리화 시약과 반응시켜 고리화 반응을 수행함으로써 목적 화합물인 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논을 제조할 수 있다. 이러한 5번 위치에 보호기가 도입된 3-하이드록시헥사테카노익산에 대응하는 옥세타논으로 전환시키는 과정은, 피리딘 용매 하에서 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 공지의 방법, 예를 들어 미국 특허 제 4,983,746호 및 미국 특허 제 5,245,056호에 의해 수행될 수 있다.

상기의 3가지 단계를 거쳐 제조된 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논(화학식 1)은 추가적인 탈벤질화 반응을 수행하여 (3S,4S)-3-헥실-4-((R)-2-하이드록시트라이데실)-2-옥세타논을 제조한 후, 최종적으로 올리스타 트를 제조하는 데 이용할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 나트륨염(화학식 3의 화합물)의 제조-(1)

(2S,3S,5R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온 25.5 g을 메틸3급부틸 에테르 178.5 mL에 넣고 교반하였다. 이어 2N 수산화나트륨(NaOH) 용액 90 mL를 첨가한 후, 혼합액의 온도를 천천히 올려 50℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합액을 정치시키고, 수용액 층을 버리고 염수 100 mL로 2회 세척하였다. 얻어진 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 감압 하에 증류하여 오일상의 표제화합물 28.4 g(수율: 100%)을 얻었다.

¹H-NMR, 300 MHz (CD₃OD, ppm): δ 0.89 (dd, 6H, J = 5.8, 1.2 Hz), 1.24~1.80 (m, 32H), 2.10 2.49 (m, 2H), 3.72~3.87 (m, 1H)

실시예 2: (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산 메틸벤질아민염(화학식 2의 화합물)의 제조-(1)

상기 실시예 1에서 수득한 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 나트륨염을 테트라하이드로퓨란 98 mL와 메틸3급부틸에테르 328 mL에 넣고 교반하였다. 혼합액의 온도를 0℃로 냉각한 후 수소화나트륨 7.19 g와 벤질브로마이드 30.7 g을 차례로 첨가한 후 온도를 60℃로 올려 5일 동안 환류시켰다(단계 a). 이어 온도를 상온으로 냉각시킨 후, 농축 염산을 첨가하여 용액의 pH를 1로 조절한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 탄산나트륨 수용액으로 용액의 pH를 4로 조절한 후 정치하였다. 물층을 제거하고 얻은 유기층을 분리하여 염수 120 mL로 2회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압 증류하였다. 메틸아세테이트 438 mL을 첨가하고 상온에서 교반하면서 (S)-α-메틸벤질아민 8.7 g을 천천히 첨가하였다. 이후 3시간 동안 교반한 후 온도를 5℃로 내려 1시간 더 교반하였다(단계 b). 생성된 고체를 여과한 후 건조시켜 흰색 고체상의 표제화합물 31.1 g(수율: 74%)을 얻었다.

m.p. 104-106℃

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): 0.85-0.91(m, 6H), 1.24(m, 26H), 1.54(d, 3H), 1.71-1.39(m, 6H), 2.09-2.16(m, 1H), 3.70-3.72(m, 1H), 3.85-3.90(m, 1H), 4.18(q, 1H), 4.52(d, 2H), 6.10(bs, 5.0), 7.36-7.22(m, 10H)

실시예 3: (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 나트륨염(화학식 3의 화합물)의 제조-(2)

(2S,3S,5R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온 300 g을 메틸3급부틸 에테르 1.8 L에 넣고 교반하였다. 이어 2N 수산화나트륨(NaOH) 용액 9 L를 첨가한 후, 혼합액의 온도를 천천히 올려 50℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합액을 정치시키고, 수용액 층을 분액하여 제거하였다. 유기층을 분리한 후, 포화염수 450 ml를 이용하여 세척하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사에 톨루엔 900 ml를 첨가한 후 감압 하에 공비시켜 용매 및 수분을 제거하였다. 잔사에 헵탄 1.8 L와 메틸3급부틸 에테르 1.8 L를 첨가하고 40℃로 가온하여 용액을 풀어준 후, 실온으로 냉각시키고 메탄올 50 ml를 첨가하였다. 서서히 결정이 석출되기 시작하면, 2시간 동안 실온에서 교반한 후 반응액을 10℃로 냉각시키고 30분간 재교반한 후, 여과하고 훈풍건조하여 표제화합물 534 g(수율: 96%)을 얻었다.

시차주사열량분석기(DSC): 109.29-117.30℃

실시예 4: (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산 메틸벤질아민염(화학식 2의 화합물)의 제조-(2)

상기 실시예 3에서 수득한 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 나트륨염 300 g을 톨루엔 405 ml와 다이메틸설폭사이드 45 ml의 혼합용매에 첨가하여 용해시켰다. 상기 반응액을 5℃로 냉각시킨 후 55% 수소화 나트륨 49.8 g(1.5당량)을 첨가하고 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 이어, 벤질브로마이드 325 g을 서서히 첨가한 후 반응 온도를 15℃로 조절하고, 18시간 동안 교반하였다. 이후 실시예 2의 단계 b와 동일한 반응을 수행하여 생성된 고체를 여과한 후 건조시켜 흰색 고체상의 표제화합물 332.9 g(수율: 75%)을 얻었다.

실시예 2와 동일한 분석 결과를 얻었다.

실시예 5: (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산 메틸벤질아민염(화학식 2의 화합물)의 제조-(3)

상기 실시예 3에서 수득한 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 나트륨염 100 g을 톨루엔 1.5L에 첨가한 후, 벤질브로마이드 108.4g 및 포타슘-t-부톡사이드 48.3 g를 차례로 첨가하였다. 반응온도를 서서히 70 내지 75℃까지 올려 12시간 동안 가열하였다. 이후 실시예 2의 단계 b와 동일한 반응을 수행하여 생성된 고체를 여과한 후 건조시켜 흰색 고체상의 표제화합물 106 g(수율: 72%)을 얻었다.

실시예 2와 동일한 분석 결과를 얻었다.

실시예 6: (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논(화학식 1의 화합물)의 제조

상기 실시예 4에서 수득한 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산 메틸벤질아민염 330 g을 헥산 1.65 L와 2N 염산수용액 1.65 L의 혼합용매에 첨가하였다. 약 1시간 동안 교반한 후 수용액 층을 버리고 얻은 유기층을 증류수 1.65 L로 2번더 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압 증류하였다. 이어 피리딘 2.61 L을 첨가한 후 온도를 0℃로 낮추어 교반하였다. 벤젠 설포닐 클로라이드 1.44 L을 2시간 동안에 걸쳐 천천히 적가한 후, 동일한 온도에서 20시간 추가로 교반하였다. 증류수 2.61 L와 헥산 2.61 L을 첨가하고 강하게 교반한 후 정치시키고 물층을 버렸다. 상기에서 수득한 유기층을 2N 염산2.61 L로 세척하고 증류수 2.61 L로 2번 더 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 하에서 용매를 제거하여 오일상의 표제화합물 270.1 g(수율: 101.2%)을 얻었다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): 0.80 0.95 (m, 6H), 1.15-1.85 (m, 30H), 1.94 (t, 2H, J = Hz), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.35-4.63 (m, 3H), 7.25 - 7.40 (m, 5H)

참조예 1: (3S,4S)-3-헥실-4-((R)-2-하이드록시트라이데실)-2-옥세타논의 제조

상기 실시예 6에서 수득한 본 발명의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논 270 g을 에틸아세테이트 1.89 L에 녹였다. 5% Pd/C(팔라듐/카본) 19 g을 첨가하고 수소압력을 6바로 올려 3시간 동안 교반하였다. 팔라듐(Pd)을 셀라이트 여과한 후 감압 하에서 용매를 제거하고 헥산 2.15 L을 투입 후 40℃까지 승온시켜 고체를 녹인 후 서서히 상온으로 냉각시켜 약 20℃에서 결정이 생성됨을 확인하였다. 이어 8시간 동안 교반한 후 5℃로 온도를 낮춰 2시간 동안 교반 후 여과하여 흰색 고체의 표제 화합물 166.3 g(수율: 83%)을 얻었다.

m.p. 60-61℃

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): 4.54-4.44(m, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.3-3.16(m, 1H), 1.95-1.12(m, 32H), 0.88(t-like, 6H)

참조예 2: 올리스타트의 합성

상기 참조예 1에서 수득한 (3S,4S)-3-헥실-4-((R)-2-하이드록시트라이데실)-2-옥세타논 166 g을 테트라하이드로퓨란 830 ml에 녹이고 교반하였다. 트라이페닐포스핀(PPh₃) 160 g과 N-포밀-L-루이신 86 g을 첨가한 후 반응용액의 온도를 0℃로 냉각시켰다. 여기에 다이아이소프로필아조디카복실레이트(DIAD) 120 ml를 테트라하이드로퓨란 332 ml에 희석한 혼합용액을 약 1.5시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 약 30분간 추가로 교반한 후 서서히 상온으로 온도를 올리고 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거 한 후 헥산 832 ml을 첨가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 헥산층을 55% 메탄올/증류수로 499 ml로 3번 세척하였다. 남은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 여기에 헥산 2.5 L을 첨가한 후 교반하면서 온도를 서서히 10℃로 낮추고 올리스타트 고체를 소량 첨가한 후 1시간 교반하였다. 다시 온도를 0℃까지 천천히 냉각시키고 밤새 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 차가운 헥산 500 ml로 씻어준 후 건조하여, 백색의 표제화합물 192.5 g(수율: 83%)을 얻었다.

m.p. 42.4-44.5℃

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): 8.22(s, 1H), 5.99(d, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.77-4.60(m, 1H), 4.32-4.22(m, 1H), 3.27-3.16(m, 1H), 2.28-1.98(m, 2H), 1.90-1.15(m, 30H), 1.03-0.82(m, 12H)

Claims

(1) 하기 화학식 4의 (3S,4S,6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온을 반응용매 중에서 수산화 금속과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;

(2) 화학식 3의 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 금속염을 반응용매 중에서 염기 조건하에 벤질화 시약과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및

(3) 화학식 2의 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노익산을 고리화 반응시키는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 1의 (3S,4S)-4-((R)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 식에서,

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.
제 1 항에 있어서,

상기 단계 (1)에서 반응용매가 에틸에테르, 메틸3급부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합용매, 또는 이들과 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 단계 (1)에서 수산화 금속이 화학식 4의 화합물 1몰 당량에 대하여 1 내지 50몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 단계 (2)에서 반응용매가 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 메틸3급부틸 에테르, 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 톨루엔, N,N-다이메틸포름이미드 및 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 단계 (2)에서 염기가 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서,

상기 염기가 화학식 3의 화합물 1몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 단계 (2)에서 벤질화 시약이 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 및 벤질아이오다이드로 이루어진 군에서 선택된 벤질 헬라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 단계 (2)에서 벤질화 시약이 화학식 3의 화합물 1몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 3의 화합물:

[화학식 3]

상기 식에서,

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.
하기 화학식 4의 (3S,4S,6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실테트라하이드로피란-2-온을 반응용매 중에서 수산화 금속과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 식에서,

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.
하기 화학식 3의 (2S,3S,5R)-3,5-다이하이드록시-2-헥실-헥사데카노익산 금속염을 반응용매 중에서 염기 조건하에 벤질화 시약과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 식에서,

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.