MX2011004657A - Metodo para la preparacion de (3s, 4s)-4-((r)-2-(benziloxi)trideci l)-3-hexil-2-oxetanona y producto intermedio novedoso que se utiliza para esta. - Google Patents
Metodo para la preparacion de (3s, 4s)-4-((r)-2-(benziloxi)trideci l)-3-hexil-2-oxetanona y producto intermedio novedoso que se utiliza para esta.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para preparar con alto rendimiento el compuesto (3S,4S)-4-((R)-2-(benziloxi)tridecil )-3-hexil-2-oxetanona altamente puro utilizando una sal metálica del ácido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico como un producto intermedio.
Description
MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (BENZILOXI) TRIDECIL) -3-HEXIL-2-0XETAN0NA Y PRODUCTO INTERMEDIO NOVEDOSO QUE SE UTILIZA PARA ÉSTA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método para la preparación de ( 3S , 4 S ) -4 - ( (R)-2-( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona y un producto intermedio novedoso que se utiliza para ésta.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN
El compuesto ( 3S , 4S ) -4- (( R ) -2- ( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de la fórmula I se conoce por su utilidad como producto intermedio para la preparación de tetrahidrolipstatina (orlistat) (Patentes U.S. Nos. 5,245,056 y 5,399,720, y Mark A. Schwindt. et . al., Org. Process Research, Dic . 2007, 524).
El compuesto ( 2S , 3S , 5R) -3-hexil-4-hidroxi-6-undeciltetrahidropiran-2-ona de la fórmula IV ha sido utilizado como el material de inicio clave para la preparación de ( 3S , 4S ) -4- (( R) -2- ( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona ópticamente puro de la fórmula I o un derivado de éste que tiene un grupo protector alquilo que puede ser fácilmente desprotegido.
<Fórmula I>
<Fórmula IV>
Un procedimiento preparativo como éste, como se describe en la Patente U.S. No. 5,245,056, implica diversos pasos como se muestra en el esquema I:
<Esquema
Es decir, el compuesto de la fórmula V se prepara introduciendo un grupo tetrahidropiranil para proteger el grupo hidroxi del compuesto de la fórmula IV. Entonces, el compuesto de la fórmula V se hidroliza para obtener el compuesto de la fórmula VI, el cual es tratado por un reactivo de benzilación para obtener el compuesto de la fórmula Vil. Se hace una reacción de desprotección tratando el compuesto de la fórmula VII con un ácido, seguido por una resolución óptica del compuesto resultante para obtener el ácido ( 2S , 3S , 5R) -5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico ópticamente puro de la fórmula II. Por último, se hace la ciclación del compuesto de la fórmula II para obtener el compuesto (3S,4S)-4-(R)-2-( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de la fórmula I.
No obstante, el método presenta problemas al utilizar pasos de reacción complicados que dan como resultado un rendimiento total bajo.
Como un método alternativo, la Patente Coreana No. 191,365 describe un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula II comenzando a partir del compuesto de la fórmula IV, como se muestra en el esquema
<Fórmula II>
<Esquema II>
El procedimiento anterior consiste en: proteger el grupo hidroxi del compuesto de la fórmula IV introduciendo un grupo benzoilo a éste, para obtener el compuesto de la fórmula VIII, hidrolizar el compuesto de la fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX el cual se somete a una reacción de benzilación para obtener el compuesto de la fórmula X, y el compuesto de la fórmula X se hidroliza para obtener el compuesto fórmula II. El método anterior también da un rendimiento bajo .
No obstante, este método presenta problemas en cuanto a que debe realizarse la protección y la desprotección del sustituyente del grupo hidroxi de la fórmula IV; se presenta un impedimento y se necesitan condiciones de reacción fuertes para la benzilación, debido a la estructura del compuesto de la fórmula VIII que contiene un grupo benzoilo estéricamente grande junto al grupo hidroxilo de la posición 5 ' ; y su rendimiento general es tan bajo como 41.2%.
La Patente U.S. No. 5,399,720 describe un método para preparar la sal benzilamina del ácido ( 2S , 3S , 5R) -5-benziloxi-2-hexil-hidroxihexadecanóico que tiene la fórmula lia al utilizar el compuesto de la fórmula IV como material de inicio, como se muestra en el Esquema III :
<Fórmula IIa>
<Esquema III>
No obstante, este método también presenta problemas de un rendimiento total bajo (43%) debido a la necesidad de condiciones de benzilación fuertes y la necesidad de practicar los pasos de desprotección e hidrolización después de la benzilación.
Los inventores de la presente han encontrado la solución de los problemas anteriores de los métodos de la técnica anterior y han encontrado que el compuesto objeto puede prepararse en un alto rendimiento y alta pureza hidrolizando el compuesto de la fórmula IV sin proteger su grupo hidroxilo y sometiendo el compuesto resultante a la benzilación y ciclación selectivas.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un método mejorado para preparar (3S,4S)-4-( ( R ) -2- ( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I utilizando un producto intermedio novedoso .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un método para preparar con alto rendimiento el compuesto (3S,4S)-4-(( R) -2- (benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I altamente puro, el cual consiste en:
1 ) tratar un compuesto de la fórmula IV con un hidróxido metálico en un disolvente para preparar el compuesto de la fórmula III;
2) tratar el compuesto de la fórmula III con un reactivo de benzilacion en un disolvente en presencia de una base para preparar el compuesto de la fórmula II; y
3) someter el compuesto de la fórmula II a una reacción de ciclación para obtener el compuesto de la fórmula I:
<Fórmula I>
<Fórmula
<Fórmula III>
<Fórmula IV>
en donde,
M es Na, K, o Li.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal metálica del ácido ( 2S, 3S , 5R) -2-hexil-3 , 5-dihidroxihexadecanóico la cual es útil como un producto intermedio para el método antes mencionado.
El compuesto (3S,4S)-4-( ( R ) -2- ( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I de acuerdo con la presente invención puede prepararse por una vía sintética como se muestra en el Esquema IV:
<Esquema IV>
IV III II
en donde,
M es Na, K, o Li .
La descripción detallada respecto al método de la presente invención mostrada en el esquema IV es como sigue .
Paso 1
El compuesto (3S, 4S, 6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undeciltetrahidropiran-2-ona de fórmula IV puede prepararse por el método descrito en la Publicación de la Patente Coreana abierta al público No. 2009-0044817. En el paso 1 del esquema IV, una sal metálica del ácido ( 2S , 3S , 5R) -2-hexil-3 , 5-dihidroxihexadecanóico (fórmula III) puede prepararse hidrolizando el compuesto de la fórmula IV con un hidróxido metálico como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio en un disolvente.
El disolvente como se utiliza en la presente puede ser un disolvente aprótico seleccionado del grupo que consiste en dietil éter, metil t-butil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano , acetonitrilo , acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno y una mezcla de éstos, o una mezcla del disolvente aprótico y agua.
El hidróxido metálico, como puede ser hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio, puede convertirse en una forma salina de calcio o magnesio. La cantidad de hidróxido metálico que ha de utilizarse es en el intervalo de 1 a 50 equivalentes molares, preferentemente 1 a 3 equivalentes molares, más
preferentemente 1.05 a 1.2 equivalentes molares, con base en el compuesto de la fórmula IV.
La reacción del paso 1 puede hacerse a una temperatura que abarque desde 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente, preferentemente 30°C a 80°C.
El compuesto de la fórmula III asi obtenido puede utilizarse en el paso 2 sin purificación, y es útil como un producto intermedio para preparar ( 3S , 4S ) -4- ( ( R) -2-( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I.
Paso 2
En el paso 2, el compuesto de la fórmula III obtenido en el paso anterior 1 se somete a una reacción de benzilación sin introducir un grupo protector a éste en un disolvente, en presencia de una base, para preparar el ácido ( 2S , 3S, 5R) -5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico de fórmula II, en donde el grupo benzilo se introduce en forma selectiva en la posición 5 ' .
El disolvente, cuando se utiliza en la presente, puede ser un disolvente aprótico seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dietil éter, metil t-
butil éter, 1 , 2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno, , N-dimetilformamxda , dimetil sulfóxido y una mezcla de éstos, o una mezcla del disolvente aprótico y agua. El disolvente preferido, cuando se utiliza en la presente, es tetrahidrofurano, metil t-butil éter o 1 , 2-dimetoxietano .
La base, cuando se utiliza en la presente, puede ser un hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, t-butóxido de litio, t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, y la cantidad de la base que ha de utilizarse es en el intervalo de 1 a 5 equivalentes molares, de preferencia 1 a 3 equivalentes molares, más preferentemente 1.05 a 2.0 equivalentes molares, con base en el compuesto de la fórmula III.
El reactivo para la benzilación, cuando se utiliza en la presente, puede ser un haluro de benzilo opcionalmente sustituido, como puede se cloruro de benzilo, bromuro de benzilo y yoduro de benzilo, y tomando en cuenta la reactividad se prefiere bromuro de benzilo. La cantidad del reactivo para la benzilación que ha de utilizarse es en el intervalo de 1 a 5 equivalentes molares, preferentemente 1 a 3 equivalentes molares, más preferentemente 1.05 a 2.0 equivalentes molares, con base en el compuesto de la fórmula III.
La reacción del paso 2 puede hacerse a una temperatura que abarque desde 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente, preferentemente de 10°C a 100°C. Para aumentar la velocidad de la reacción es posible utilizar aditivos como yoduro de tetrabutilamonio .
Además, para obtener fácilmente el ácido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico de la fórmula II en forma de cristales en un proceso de purificación puede adicionarse la base amina a la reacción para convertir el ácido ( 2S , 3S , 5R ) -5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico a su sal amina.
Paso 3
En el paso 3, el compuesto ( 3S , 4S ) -4- ( ( R) -2-( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de la fórmula I puede ser preparado mediante la ciclación del ácido ( 2S , 3S , 5R) -5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico de fórmula II con un reactivo para la ciclación. El ácido 3-hidroxihexadecanóico que tiene un grupo protector en la posición 5 ' puede convertirse a oxetanona empleando
cloruro de benzensulfonilo en piridina, como está descrito en las Patentes U.S. Nos. 4,983,746 y 5,245,056.
El compuesto (3S,4S)-4-( (R)-2-( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de la fórmula I, preparado mediante los 3 pasos anteriores puede ser sometido a desbenzilacion adicional para producir ( 3S , 4S ) -3-hexil-4-( ( R) -2-hidroxitridecil ) -2-oxetanona , el cual puede utilizarse para preparar orlistat.
La presente invención será descrita con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos. No obstante, debe entenderse que la presente invención no está limitada por los ejemplos específicos .
Ejemplo 1: Preparación de ( 2S , 3S , 5R) -3 , 5-dihidroxi-2-hexil-hexadecanoato de sodio (compuesto de la fórmula III) - (1)
25.5 g de ( 2S , 3S, 5R) -3-hexil-4-hidroxi-6-undeciltetrahidropiran-2-ona se disolvieron en 178.5 mL de metil-t-butil éter, a esta solución se adicionó una solución de NaOH 2N de 90 mL y la solución resultante se
agitó durante 3 horas manteniendo la temperatura de la solución a 50°C. La mezcla de reacción se mantuvo entonces todavía hasta que se observó la separación de las fases, se separó la capa acuosa de ésta y la fase orgánica restante fue lavada dos veces con porciones de 100 mL de agua salada. La solución orgánica así obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y destiló para separar el disolvente a presión reducida, para obtener 28.4 g del compuesto del título (rendimiento: 100%) como un aceite.
1H-NMR, 300 MHz (CD3OD5 ppm) : d 0.89 (dd, 6H, J = 5.8, 1.2 Hz), 1.24-1.80 (m, 32H), 2.10 2.49 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 1H)
Ejemplo 2: Preparación de la sal metilbenzilamina del ácido ( 2S , 3S , 5R) -5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico (compuesto de la fórmula II) - (1)
98 mL de ( 2S , 3S , 5R) -3 , 5-dihidroxi-2-hexil-hexadecanoato de sodio, obtenido del Ejemplo 1 anterior fue disuelto en un disolvente mixto de 98 mL de tetrahidrofurano y 328 mL de metil-t-butil éter. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se adicionó en
forma secuencial a la solución mixta 7.19 g de hidruro de sodio y 30.7 g de bromuro de benzilo. Luego la temperatura de la mezcla de reacción fue elevada a 60°C y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 5 dais (paso (a)). Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, su pH fue ajustado a 1, y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el pH de la mezcla de reacción fue ajustado a 4, y la solución mezclada se mantuvo todavía hasta que se observó la separación de las fases. La fase acuosa de ésta fue separada y la fase orgánica restante fue lavada dos veces con porciones de 120 mL de agua salada. La solución orgánica obtenida de lo anterior fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y destiló para separar el disolvente a presión reducida. 438 mL de acetato de metilo fueron adicionados a ésta y también 8.7 g de ( S ) -a-metilbenzilamina lentamente con agitación de la mezcla. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla fue enfriada a 5°C, y fue agitada otra hora (paso (b) ) . La mezcla fue secada y filtrada para obtener 31.1 g del compuesto del título (rendimiento: 74%) como un sólido blanco,
p.f. 104-106°c
1H-NMR( 300MHz, CDCl3): 0.85-0.91 (m, 6H), 1.24(m, 26H), 1.54(d, 3H), 1.71-1.39(m, 6H), 2.09-2.16 (m, 1H), 3.70- 3.72(m, 1H), 3.85-3.90(m, 1H), 4.18(q, 1H), 4.52(d, 2H), 6.10(bs, 5.0), 7.36-7.22(m, 10H)
Ejemplo 3: Preparación de ( 2S , 3S , 5R ) -3 , 5-dihidroxi-2-hexil-hexadecanoato de sodio (compuesto de la fórmula III) - (2)
300 g de ( 2S , 3S , 5R) -3-hexil-4-hidroxi-6-undeciltetrahidropiran-2-ona se disolvieron en 1.8 L de metil-t-butil éter. 9 L de una solución de NaOH 2N fueron adicionados a la mezcla de reacción y la temperatura de ésta se elevó lentamente y la capa orgánica de ésta fue separada y retirada de la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada de la mezcla de reacción restante y se lavó con porciones de 450 mL de agua salada saturada y el disolvente fue separado a presión reducida. 900 mL de tolueno fueron adicionados al residuo y el disolvente y la humedad fueron removidos por destilación azeotrópica a presión reducida. 1.8 L de heptanos y 1.8 L de metil-t-butil éter fueron adicionados al residuo y la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 40 °C. Después la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se adicionaron 50 mL de metanol. Cuando comenzó la formación de los cristales, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 10°C y se agitó durante 30
minutos. Después de la mezcla de reacción fue filtrada y se secó con aire caliente para obtener 534 g del compuesto del título (rendimiento: 96%).
Calorimetría diferencial de barrido (DSC): 109.29- 117.30°C
1H-NMR, 300 MHz (CD3OD, ppm) : d 0.89 (dd, 6H, J = 5.8, 1.2 Hz), 1.24-1.80 (m, 32H), 2.10 2.49 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 1H)
Ejemplo 4 : Preparación de la sal metilbenzilamina del ácido ( 2S , 3S , 5R) -5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico (compuesto de la fórmula II) - (2)
300 g del compuesto ( 2S , 3S , 5R) -3 , 5-dihidroxi-2-hexil-hexadecanoato de sodio, obtenido del Ejemplo 3 anterior se disolvieron en un disolvente mixto de 405 mL de tolueno y 45 mL de dimetil sulfóxido. La mezcla de reacción fue enfriada a 5°C y se adicionaron 49.8 g (1.5 equivalentes) de hidruro de sodio al 55% y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutes. Luego se adicionó a ésta 325 g de bromuro de benzilo. La temperatura de la mezcla de reacción fue ajustada a 15°C y la mezcla de reacción fue agitada durante 18 horas. Luego se llevó a cabo la misma reacción que está descrita en el paso (b) del Ejemplo 2, y el sólido obtenido por la reacción fue
filtrado y secado para obtener 332.9 g del compuesto del titulo (rendimiento: 75%) como sólido blanco.
Se obtuvieron los mismos resultados del análisis como los del Ejemplo 2.
Ejemplo 5: Preparación de la sal metilbenzilamina del ácido ( 2S , 3S , 5R) -5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxihexadecanóico (compuesto de la fórmula II) - (3) 100 g de ( 2S , 3S , 5R ) -3 , 5-dihidroxi-2-hexil-hexadecanoato de sodio obtenido del Ejemplo 3 anterior se disolvieron en 1.5 L de tolueno. 108.4 g de bromuro de benzilo y 48.3 g de t-butóxido de potasio fueron adicionados en sucesión a la mezcla de reacción. Luego la temperatura de ésta fue elevada lentamente a 60°C hasta 75°C y se calentó durante 12 horas. Luego se llevó a cabo la misma reacción que está descrita en el paso (b) del Ejemplo 2 y el sólido obtenido por la reacción fue filtrado y secado para obtener 106 g del compuesto del titulo (rendimiento: 72%) como sólido blanco.
Se obtuvieron los mismos resultados del análisis que los del Ejemplo 2.
E emplo 6: Preparación de ( 3S , 4S ) -4 - ( ( R ) - 2 ( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil- 2-oxetanona (compuesto de la fórmula I)
330 g de la sal metilbenzilamina del ácido ( 2S , 3S , 5R) -5-benziloxi-2- exil-3-hidroxihexadecanóico obtenido del Ejemplo 4 anterior se disolvió en un disolvente mixto de 1.65 L de hexano y 1.65 L de una solución acuosa de clorhidrato 2N [sic]. Después de agitar durante 2 horas, la capa acuosa fue separada y la fase orgánica restante de ésta fue lavada dos veces con porciones de 1.65 L de agua destilada. La solución orgánica obtenida de lo anterior fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida. Luego a esta se adicionó 2.61 L de piridina y la mezcla de reacción fue enfriada a 60°C y se agitó. Además, 1.44 L de cloruro de benzensulfonilo se adicionaron lentamente a ésta durante 2 horas y la mezcla de reacción se agitó durante otras 20 horas a la misma temperatura. Después de la adición de 2.61 L de agua destilada y 2.61 L de hexano, la mezcla de reacción fue agitada fuertemente. Luego, la mezcla de reacción se
mantuvo hasta que se observó la separación de las fases y la fase acuosa fue separada de la mezcla de reacción. La solución orgánica antes obtenida fue lavada dos veces con porciones de 2.61 L de clorhidrato 2N [sic] y además se lavó dos veces con porciones de 2.61 L de agua destilada. La solución orgánica antes obtenida fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y luego el disolvente fue eliminado a presión reducida. Por consiguiente, se obtuvo 270.1 g del compuesto del titulo (rendimiento: 101.2%) como un sólido blanco.
XH-NMR (300MHz, CDC13): 0.80 0.95 (m, 6H), 1.15-1.85 (m, 30H), 1.94 (t, 2H, J - Hz), 3.15 - 3.26 (m, IH), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.35-4.63 (m, 3H), 7.25 - 7.40 (m, 5H)
Ejemplo de referencia 1: Preparación de (3S,4S)-3-hexil-4- ( ( R) -2-hidroxitridecil ) -2-oxetanona
270 g de ( 3S , 4S ) -4- ( ( R ) -2 ( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona obtenido del Ejemplo 6 anterior se disolvieron en 1.89 L de acetato de etilo. 19 g de Pd/c (Paladio/carbono) al 5% se adicionaron a éste y la mezcla
de reacción se agitó durante 3 horas elevando la presión de hidrógeno a 6 bar. Se retiró el Pd por filtración con Celite® y el disolvente fue eliminado a presión reducida. 2.15 L de hexano se adicionó a éste y la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 40°C para fundir el sólido antes obtenido. Después, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se formaron cristales en la mezcla de reacción a 20°C. Después de agitar durante 8 horas, la mezcla de reacción fue enfriada a 5°C, se agitó durante 2 horas y se filtró para obtener 166.3 g del compuesto del titulo (rendimiento: 83%) como un sólido blanco,
p.f. 60-61°C
XH-NMR( 300MHz, CDC13): 4.54-4.44(m, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.3-3.16(m, 1H), 1.95-1.12(m, 32H), 0.88(t-like, 6H)
Ejemplo de referencia 2: Síntesis de orlistat
166 g de (3S,4S)-3-hexil-4-( (R) -2-hidroxi tridecil)-2-oxetanona obtenido del Ejemplo de referencia 1 se disolvieron en 830 mL de tetrahidrofurano . Después de la adición de 160 g de trifenilfosfina (PPh3) y 86 g de N-formil-L-leucina , la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C. Una solución mixta donde 120 mL de azodicarboxilato de diisopropilo , (DIAD) fueron diluidos en 332 mL de tetrahidrofurano , fue adicionada en forma continua durante 1.5 horas. Después de agitar durante otros 30 minutos, la mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas elevando lentamente su temperatura. Después de separar el disolvente, 832 mL de hexano fueron adicionados a ésta y la mezcla de reacción fue agitada durante 5 horas. El sólido formado fue separado por filtración y la capa de hexano fue lavada con 499 mL de una mezcla de metanol/agua destilada al 55% tres veces. La capa orgánica restante fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y luego el disolvente fue eliminado a presión reducida. Después, 2.5 L de hexano fueron adicionados a ésta y la mezcla de reacción fue enfriada a 10°C y se agitó durante 1 hora, seguido por la adición de una semilla de orlistat sólido. La mezcla de reacción fue enfriada lentamente a 0°C otra vez y se agitó durante la noche. El sólido obtenido fue filtrado, se lavó con 500 mL de hexano frió y se secó para obtener 192.5 g del compuesto del titulo (rendimiento: 83%) como un sólido blanco.
p.f. 42.4-44.5°C
'H-NMRÍ 300MHz, CDCI3): 8.22(s, 1H), 5.99(d, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.77-4.60(m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.27-3.16(m, 1H), 2.28-1.98 (m, 2H), 1.90-1.15(m, 30H), 1.03-0.82(m, 12H)
Aunque la invención ha sido descrita con respecto a las modalidades especificas anteriores, debe entenderse que los expertos en la técnica pueden hacer diversas modificaciones y cambios a la invención, los cuales entran dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar ( 3S , 4S ) -4- ( ( R) -2-( benziloxi ) tridecil ) -3-hexil-2-oxetanona de la fórmula I, que consiste en 1) tratar el compuesto de la fórmula IV con un hidróxido metálico en un disolvente para preparar un compuesto de fórmula III; 2) tratar el compuesto de fórmula III con un reactivo para benzilación en disolvente, en presencia de una base para preparar el compuesto de la fórmula II; y 3) someter el compuesto de fórmula II a una reacción de ciclación para obtener el compuesto de fórmula I: <Fórmula I> <Fórmula II> <Fórmula III> <Fórmula IV> M es Na, K, o Li . 2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente utilizado en el paso 1) es un disolvente aprótico seleccionado del grupo que consiste en dietil éter, metil t-butil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano , acetonitrilo , acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno y mezclas de éstos, o una mezcla del disolvente aprótico y agua. 3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el hidróxido metálico en el paso 1) se utiliza en una cantidad de 1 a 50 equivalentes molares, con base en el compuesto de la fórmula IV. 4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente utilizado en el paso 2) es un disolvente aprótico seleccionado del grupo que consiste en: tetrahidrofurano, dietil éter, metil t-butil éter, 1 , 2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, diclorometano , dicloroetano, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno, , N-dimetilformamida , dimetil sulfóxido y una mezcla de éstos, o una mezcla del disolvente aprótico y agua. 5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la base que se utiliza en el paso 2) se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, t-butóxido de litio, t-butóxido de sodio, y t-butóxido de potasio. 6. El método de la reivindicación 5, caracterizado porque la base se utiliza en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, con base en el compuesto de la fórmula III. 7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo para la benzilación utilizado en el paso 2) es haluro de benzilo seleccionado del grupo que consiste en cloruro de benzilo, bromuro de benzilo y yoduro de benzilo. 8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo para la benzilación en el paso 2) se utiliza en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, con base en el compuesto de la fórmula III. 9. Un compuesto de fórmula III: <Fórmula en donde, M es Na, K, o Li. 5 Un método para preparar el compuesto de fórmu qquuee ccoommpprreennddee eell ppaassoo ddee ttrraattaarr eell ccoommppuueessttoo ( ( 33SS ,, 44SS ,, 66RR)) --33--hheexxiill--44--hhiiddrrooxxii--66--uunnddeecciilltteettrraahhiiddrrooppiirraann--22-- oonnaa ddee ffóórrmmuullaa IIVV ccoonn uunn hhiiddrróóxxiiddoo mmeettáálliiccoo eenn uunn ddiissoollvveennttee :: 1 100 <<FFóórrmmuullaa <Fórmula IV> en ' donde , 15 es Na, K, o Li. 11. Un método para preparar el compuesto de fórmula II, que consiste en el paso de tratar una sal metálica del ácido ( 2S , 3S , 5R) -3 , 5-dihidroxi-2-hexil- exadecanóico 0 de fórmula III con un reactivo para la benzilación en un disolvente, en presencia de una base: <Fórmula II> <Fórmula III> en donde, M es Na, K, o
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