CN102177149A - 制备(3s，4s)-4-((r)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的方法及其所用的新型中间体 - Google Patents

制备(3s，4s)-4-((r)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的方法及其所用的新型中间体 Download PDF

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梁杬基
刘在浩
金知淑
李文燮
金汉卿
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文荣沪
张永佶
李宽淳
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Abstract

本发明涉及使用(2S，3S，5R)-2-己基-3，5-二羟基十六烷酸的金属盐作为中间体制备高纯度(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的高收率方法。

Description

制备(3S,4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的方法及其所用的新型中间体
技术领域
本发明涉及制备(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮(oxetanone)的方法及其所用的新型中间体。
背景技术
式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮已知可用作制备四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他(orlistat))的中间体(美国专利Nos.5,245,056和5,399,720，以及Mark A.Schwindt.等人，Org.Process Research，2007年12月，524)。
式IV的(2S，3S，5R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基四氢吡喃-2-酮已被用作制备旋光纯的式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮或其具有易于去保护(deprotectable)的烷基保护基的衍生物的关键原材料。
<式I>
Figure BPA00001347683200011
<式IV>
如美国专利No.5,245,056的描述，此制备过程包括如图示I所示的几个步骤：
<图示I>
即通过引入四氢吡喃基以保护式IV化合物的羟基而制备式V化合物。随后使式V化合物水解以得到式VI化合物，将式VI化合物用苄化试剂(benzylation reagent)处理以得到式VII化合物。通过用酸处理式VII化合物而进行去保护反应，继以所得化合物的光学离析，以得到旋光纯的式II的(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸。最后，进行式II化合物的环化以得到式I的(3S，4S)-4-(R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮。
然而，该方法存在使用造成总收率低的复杂反应步骤的问题。
作为可选方法，韩国专利No.191,365公开了始于式IV化合物的制备式II化合物的过程，如图示II所示：
<式II>
Figure BPA00001347683200022
<图示II>
Figure BPA00001347683200023
以上过程包括：通过向式IV化合物引入苯甲酰基而保护式IV化合物的羟基，以得到式VIII化合物，使式VIII化合物水解以得到式IX化合物，使式IX化合物经苄化反应以得到式X化合物，并使式X化合物水解以得到式II化合物。以上方法仍提供低收率。
然而，该方法存在应进行式IV羟基的保护及取代基去保护的问题；由于式VIII化合物的结构包含与5’位上的羟基相邻的空间上大的苯甲酰基，存在位阻且需要强的苄化反应条件；且其总收率低至41.2％。
美国专利No.5,399,720公开了一种制备式IIa的(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-羟基十六烷酸的苄胺盐的方法，该方法使用式IV化合物作为原材料，如图示III所示：
<式IIa>
Figure BPA00001347683200031
<图示III>
Figure BPA00001347683200032
然而，由于需要强的苄化条件且需要在苄化后进行去保护和水解步骤，该方法仍存在低总收率(43％)的问题。
本发明人已致力于解决现有技术方法的以上问题；并已发现，通过水解式IV化合物但不保护其羟基，并使所得化合物经选择性苄化和环化，可以高收率和高纯度制备目标化合物。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供使用新型中间体制备式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的改进方法。
具体实施方式
本发明提供制备高纯度的式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的高收率方法，该方法包括：
1)在溶剂中用金属氢氧化物处理式IV化合物以制备式III化合物；
2)在溶剂中在碱的存在下用苄化试剂处理式III化合物以制备式II化合物；和
3)使式II化合物经环化反应以得到式I化合物：
<式I>
Figure BPA00001347683200041
<式II>
Figure BPA00001347683200042
<式III>
Figure BPA00001347683200043
<式IV>
Figure BPA00001347683200044
其中，
M为Na、K或Li。
根据本发明的另一方面，提供(2S，3S，5R)-2-己基-3，5-二羟基十六烷酸的金属盐，其用作以上方法的中间体。
根据本发明的式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮可通过如图示IV所示的合成路线制备：
<图示IV>
其中，
M为Na、K或Li。
对图示IV所示的本发明方法的详细描述如下。
步骤1
式IV的(3S，4S，6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基四氢吡喃-2-酮可通过韩国专利早期公开公布No.2009-0044817中公开的方法制备。在图示IV的步骤1中，(2S，3S，5R)-2-己基-3，5-二羟基十六烷酸(式III)的金属盐可通过在溶剂中用金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)水解式IV化合物的方式制备。
本文使用的溶剂可为选自二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯或其混合物的非质子溶剂，或非质子溶剂和水的混合物。
金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂可更换为钙或镁的盐的形式。基于式IV化合物，所用金属氢氧化物的量为1至50摩尔当量，优选1至3摩尔当量，更优选1.05至1.2摩尔当量。
步骤1的反应可在0℃至溶剂沸点的温度下进行，优选30℃至80℃。
由此得到的式III化合物可不经进一步提纯而用于步骤2，并用作制备式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的中间体。
步骤2
在步骤2中，使以上步骤1得到的式III化合物在溶剂中在碱存在下经受不向其引入保护基的苄化，以制备式II的(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸，其中在5’位选择性地引入苄基。
本文中使用的溶剂可为选自四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformimide)、二甲基亚砜或其混合物的非质子溶剂，或非质子溶剂和水的混合物。本文使用的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，2-二甲氧基乙烷。
同时，本文使用的碱可为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾，且碱的使用量基于式III化合物为1至5摩尔当量，优选1至3摩尔当量，更优选1.05至2.0摩尔当量。
本文使用的用于苄化的苄化试剂可为任选地取代的苄基卤如苄基氯、苄基溴和苄基碘，考虑到反应性，优选苄基溴。苄化试剂的使用量基于式III化合物为1至5摩尔当量，优选1至3摩尔当量，更优选1.05至2.0摩尔当量。
步骤2的反应可在0℃至溶剂沸点的温度下进行，优选10℃至100℃。可使用添加剂如四丁基碘化铵(tetrabutylammonium iodide)以提高反应速率。
进一步地，为了在提纯过程中易于得到晶体形式的式II的(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸，可向反应加入胺碱以使(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸转化为其胺盐。
步骤3
在步骤3中，可通过用环化剂使式II的(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸环化而制备式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮。通过在吡啶中使用苯磺酰氯(如美国专利Nos.4,983,746和5,245,056中描述)，可使所述在5’位上具有保护基的3-羟基十六烷酸转化为氧杂环丁烷酮。
经由以上3个步骤制备的式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮可经额外的脱苄化以制备(3S，4S)-3-己基-4-((R)-2-羟基十三烷基)-2-氧杂环丁烷酮，其可用于制备奥利司他。
本发明将参照以下实施例进一步详细描述。然而应理解本发明不受特定实施例限制。
实施例1：制备(2S，3S，5R)-3，5-二羟基-2-己基-十六烷酸钠(式III化合物)-(1)
Figure BPA00001347683200071
将25.5克的(2S，3S，5R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基四氢吡喃-2-酮溶解在178.5毫升的甲基-叔丁基醚中，向其中加入90毫升2N的NaOH溶液，并将所得溶液搅拌3小时同时使混合溶液的温度保持在50℃。随后使反应混合物保持静止直至发生相分离，去除其水层，并用100毫升份量的盐水清洗剩余有机相两次。将由此得到的有机溶液通过无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸馏以去除溶剂，以得到28.4克作为油的标题化合物(收率：100％)。
1H-NMR，300兆赫(CD3OD，ppm)：δ0.89(dd，6H，J＝5.8，1.2Hz)，1.24～1.80(m，32H)，2.102.49(m，2H)，3.72～3.87(m，1H)
实施例2：制备(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸(式II化合物)的甲基苄胺盐-(1)
Figure BPA00001347683200072
将由以上实施例1得到的98毫升(2S，3S，5R)-3，5-二羟基-2-己基-十六烷酸钠溶解于98毫升四氢呋喃和328毫升甲基-叔丁基醚的混合溶剂。将反应混合物冷却至0℃，并将7.19克的氢氧化钠和30.7克的苄基溴顺序加入混合溶液。随后使反应混合物的温度上升至60℃，并使反应混合物回流5天(步骤(a))。在将反应混合物冷却至室温后，将其pH值调节至1，并在室温下搅拌溶液3小时。随后，将反应混合物的pH值调节至4，并使混合溶液保持静止直至发生相分离。去除其水层并用120毫升份量的盐水清洗剩余有机相两次。将以上得到的有机溶液通过无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸馏以去除溶剂。向其缓慢加入438毫升的乙酸甲酯和8.7克的(S)-α-甲基苄胺同时搅拌该混合物。搅拌3小时后，将混合物冷却至5℃，并进一步搅拌1小时(步骤(b))。将混合物干燥并过滤以得到31.1克作为白色固体的标题化合物(收率：74％)。
熔点104-106℃
1H-NMR(300兆赫，CDCl3)：0.85-0.91(m，6H)，1.24(m，26H)，1.54(d，3H)，1.71-1.39(m，6H)，2.09-2.16(m，1H)，3.70-3.72(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，4.18(q，1H)，4.52(d，2H)，6.10(bs，5.0)，7.36-7.22(m，10H)
实施例3：制备(2S，3S，5R)-3，5-二羟基-2-己基-十六烷酸钠(式III化合物)-(2)
将300克(2S，3S，5R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基四氢吡喃-2-酮溶解于1.8升甲基-叔丁基醚。将9升2N的NaOH溶液加入反应混合物并使反应混合物的温度缓慢上升，将其水层分离并从反应混合物去除。将其有机层从剩余反应混合物分离并用450毫升份量的饱和盐水清洗，并在减压下去除溶剂。将900毫升的甲苯加入残渣并通过减压下的共沸蒸馏去除溶剂和水分。向残渣加入1.8升庚烷和1.8升甲基-叔丁基醚，并使反应混合物的温度上升至40℃。随后，在室温下冷却反应混合物并向其加入50毫升甲醇。当晶体开始形成时，在室温下搅拌反应混合物2小时。随后将反应混合物冷却至10℃并搅拌30分钟。随后将反应混合物过滤并用热风干燥，以得到534克的标题化合物(收率：96％)。
示差扫描量热法(DSC)：109.29-117.30℃
1H-NMR，300兆赫(CD3OD，ppm)：δ0.89(dd，6H，J＝5.8，1.2赫兹)，1.24～1.80(m，32H)，2.102.49(m，2H)，3.72～3.87(m，1H)
实施例4：制备(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸(式II化合物)的甲基苄胺盐-(2)
将以上实施例3得到的300克(2S，3S，5R)-3，5-二羟基-2-己基-十六烷酸钠溶解于405毫升甲苯和45毫升二甲基亚砜的混合溶剂。将反应混合物冷却至5℃，并将49.8克(1.5当量)的55％氢氧化钠在相同温度下搅拌30分钟。随后向其加入325克的苄基溴。将反应混合物温度调节至15℃并将反应混合物搅拌18小时。随后完成如实施例2的步骤(b)所描述的相同反应，并将通过所述反应得到的固体过滤并干燥，以得到332.9克作为白色固体的标题化合物(收率：75％)。
得到与实施例2的那些相同的分析结果。
实施例5：制备(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸(式II化合物)的甲基苄胺盐-(3)
将以上实施例3得到的100克(2S，3S，5R)-3，5-二羟基-2-己基-十六烷酸钠溶解于1.5升甲苯。将108.4克苄基溴和48.3克叔丁醇钾顺序加入反应混合物。随后使其温度缓慢上升至60℃至75℃并将反应混合物加热12小时。随后完成如实施例2的步骤(b)所描述的相同反应，并将通过所述反应得到的固体过滤并干燥，以得到106克作为白色固体的标题化合物(收率：72％)。
得到与实施例2的那些相同的分析结果。
实施例6：制备(3S，4S)-4-((R)-2(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮(式I化合物)
Figure BPA00001347683200091
将由以上实施例4得到的330克(2S，3S，5R)-5-苄氧基-2-己基-3-羟基十六烷酸的甲基苄胺盐溶解于1.65升己烷和1.65升2N的氯化氢水溶液的混合溶剂。搅拌2小时后，去除其水层并用1.65升份量的蒸馏水清洗其剩余有机相两次。将以上得到的有机溶液通过无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸馏。随后向其加入2.61升的吡啶，将反应混合物冷却至0℃并搅拌。进一步地，在2小时内向其缓慢加入1.44升苯磺酰氯，并将反应混合物在相同温度下进一步搅拌20小时。在加入2.61升蒸馏水和2.61升己烷后，强烈搅拌反应混合物。随后使反应混合物保持静止直至发生相分离，并从反应混合物去除其水层。用2.61升份量的2N的氯化氢清洗以上得到的有机溶液两次，并进一步用2.61升份量的蒸馏水清洗两次。将以上得到的有机溶液通过无水硫酸镁干燥并过滤，随后在减压下去除溶剂。由此得到270.1克作为白色固体的标题化合物(收率：101.2％)。
1H-NMR(300兆赫，CDCl3)：0.800.95(m，6H)，1.15-1.85(m，30H)，1.94(t，2H，J＝赫兹)，3.15-3.26(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.35-4.63(m，3H)，7.25-7.40(m，5H)
比较实施例1：制备(3S，4S)-3-己基-4-((R)-2-羟基十三烷基)-2-氧杂环丁烷酮
Figure BPA00001347683200101
将270克由以上实施例6得到的(3S，4S)-4-((R)-2(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮溶解于1.89升乙酸乙酯。向其加入19克的5％Pd/c(钯/碳)，将反应混合物搅拌3小时同时使氢压力上升至6巴。通过用Celite
Figure BPA00001347683200102
过滤从其去除Pd，并在减压下去除溶剂。向其加入2.15升己烷并使反应混合物的温度上升至40℃以熔化以上所得的固体。随后将反应混合物冷却至室温，晶体在20℃下的反应混合物中形成。搅拌8小时后，将反应混合物冷却至5℃，搅拌2小时并过滤，以得到166.3克作为白色固体的标题化合物(收率：83％)。
熔点60-61℃
1H-NMR(300兆赫，CDCl3)：4.54-4.44(m，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.3-3.16(m，1H)，1.95-1.12(m，32H)，0.88(类三重峰，6H)
比较实施例2：合成奥利司他
Figure BPA00001347683200103
将166克由比较实施例1得到的(3S，4S)-3-己基-4-((R)-2-羟基十三烷基)-2-氧杂环丁烷酮溶解于830毫升四氢呋喃。在加入160克三苯膦(PPh3)和86克N-甲酰基-L-亮氨酸后，将反应混合物冷却至0℃。在1.5小时内其连续加入稀释于332毫升四氢呋喃的120毫升偶氮二羧酸二异丙酯(diisopropylazodicarboxylate)(DIAD)的混合溶液。进一步搅拌30分钟后，将反应混合物搅拌4小时同时使其温度缓慢上升。去除溶剂后，向其加入832毫升己烷，并将反应混合物搅拌5小时。通过过滤从其去除形成的固体，用499毫升55％的甲醇/蒸馏水清洗其己烷层三次。将剩余有机层通过无水硫酸镁干燥并过滤，随后在减压下去除溶剂。随后向其加入2.5升己烷，将反应混合物冷却至10℃并搅拌1小时，继而加入奥利司他固体的晶种(seed)。再次将反应混合物缓慢冷却至0℃并搅拌一夜。将所得到的固体过滤、用500毫升冷的己烷清洗并干燥，以得到192.5克作为白色固体的标题化合物(收率：83％)。
熔点42.4-44.5℃
1H-NMR(300兆赫，CDCl3)：8.22(s，1H)，5.99(d，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.77-4.60(m，1H)，4.32-4.22(m，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.28-1.98(m，2H)，1.90-1.15(m，30H)，1.03-0.82(m，12H)
虽然本发明已就以上特定具体实施方案进行了描述，但应认识到，本领域技术人员可对本发明进行各种修改和变化，其也落入如权利要求书所限定的本发明的范围内。

Claims (11)

1.一种制备式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(苄氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧杂环丁烷酮的方法，该方法包括：
1)在溶剂中用金属氢氧化物处理式IV化合物以制备式III化合物；
2)在溶剂中在碱的存在下用苄化试剂处理式III化合物以制备式II化合物；和
3)使式II化合物经环化反应以得到式I化合物：
<式I>
<式II>
Figure FPA00001347683100012
<式III>
Figure FPA00001347683100013
<式IV>
Figure FPA00001347683100014
其中，
M为Na、K或Li。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)中使用的所述溶剂为选自二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯或其混合物的非质子溶剂，或非质子溶剂和水的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)中所述金属氢氧化物的使用量为基于式IV化合物的1至50摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中使用的所述溶剂为选自四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合物的非质子溶剂，或非质子溶剂和水的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中使用的所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱的使用量为基于式III化合物的1至5摩尔当量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中使用的所述苄化试剂为选自苄基氯、苄基溴或苄基碘的苄基卤。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述苄化试剂的使用量为基于式III化合物的1至5摩尔当量。
9.一种式III化合物：
<式III>
其中，
M为Na、K或Li。
10.一种制备式III化合物的方法，该方法包括在溶剂中用金属氢氧化物处理式IV的(3S，4S，6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基四氢吡喃-2-酮的步骤：
<式III>
Figure FPA00001347683100031
<式IV>
Figure FPA00001347683100032
其中，
M为Na、K或Li。
11.一种制备式II化合物的方法，该方法包括在溶剂中在碱的存在下用苄化试剂处理式III的(2S，3S，5R)-3，5-二羟基-2-己基-十六烷酸的金属盐的步骤：
<式II>
Figure FPA00001347683100033
<式III>
Figure FPA00001347683100034
其中，
M为Na、K或Li。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115403464A (zh) * 2022-08-01 2022-11-29 湖南迪诺制药股份有限公司 奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2389370A4 (en) * 2009-01-22 2012-09-05 Biocon Ltd CRYSTALLINE FORM OF ORLISTAT AND METHOD THEREFOR
CN112625009A (zh) * 2020-12-18 2021-04-09 植恩生物技术股份有限公司 一种奥利司他关键中间体的精制方法
CN114702383B (zh) * 2022-03-24 2024-03-15 中山万汉制药有限公司 一种苄氧基取代的脂肪酸衍生物及其制备方法与用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3918364A1 (de) * 1989-06-06 1990-12-13 Hoechst Ag 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US6545165B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
US6392061B1 (en) * 2000-10-16 2002-05-21 Zpro Chemical, Inc. Process for making (2S, 3S, 5S) oxetanone derivatives
US6734177B2 (en) * 2001-04-17 2004-05-11 Novartis Ag Certain salts of discodermolide acid, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors
SK242004A3 (en) * 2001-06-13 2004-06-08 Ranbaxy Lab Ltd Methyl analogs of simvastatin as novel HMG-CoA reductase inhibitors
WO2004065346A1 (ja) 2003-01-21 2004-08-05 Sumitomo Chemical Company, Limited （－）－テトラヒドロリプスタチンおよびその中間体の製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115403464A (zh) * 2022-08-01 2022-11-29 湖南迪诺制药股份有限公司 奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法

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