CN115403464A - 奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法，其中，奥利司他中间体的制备方法包括将式(Ⅲ)化合物与S‑1‑苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(Ⅳ‑b)化合物。本发明提供的奥利司他中间体的制备方法通过采用S‑1‑苯乙胺作为新的成盐试剂，使成盐产物可以在酯类溶剂中以较高的温度析晶，操作简单、成本低，由此制备得到的奥利司他收率和纯度均较高，特别适用于工业化生产。

Description

奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法。
背景技术
奥利司他，化学名：N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧基-2-氧杂环丁烷]甲基]十二酯，是罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，唯一的一种非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗药，通过与胃和小肠内的抑制胃肠道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解为游离脂肪酸和单酰基甘油酯，减少对脂肪的吸收，促使脂肪排除体外，达到减肥的目的。
目前全合成制备奥利司他的工艺路线大致如下：
Figure BDA0003775203420000011
式SM1起始物料，式I，式Ⅱ和式III为中间体(油状物)，不进行质量控制，式IV-a是式III的苯乙胺盐(固体)，为关键中间体，式API为终产物：奥利司他。
上述合成工艺制得的奥利司他纯度不够，需要进行多次精制，成本较高。
发明内容
本发明提供了一种奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法，以解决现有合成工艺制得的奥利司他纯度不够，需要进行多次纯化，成本较高的技术问题。
根据本发明的一个方面，提供一种奥利司他中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0003775203420000021
式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(Ⅳ-b)化合物。
进一步地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯或甲酸乙酯。
进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺的摩尔比为1∶1.1～1.2。
进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(10～20)mL。
进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(14～16)mL。
进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺在酯类溶剂中反应的反应温度为40～70℃。
进一步地，析晶温度为0～30℃。
进一步地，析晶时间为6～24h。
根据本发明的另一方面，还提供了一种奥利司他中间体，所述奥利司他中间体的结构式如下：
Figure BDA0003775203420000022
根据本发明的再一方面，还提供了一种奥利司他中间体的制备方法，所述方法的合成路线如下：
Figure BDA0003775203420000031
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的奥利司他中间体式(IV-b)化合物具有较高的熔点，达到104～106℃，这样析晶温度可以提高到0～30℃，降低了对生产设备的要求，减少了能耗，降低了生产成本。
在0～30℃条件下析晶，体式(IV-b)化合物中的杂质数量和含量显著较低，主峰纯度比式IV-a显著提高，从而使后续得到的API质量显著提高，减少了API的精制次数，提高了收率，大大降低了生产成本。
本发明提供的奥利司他的制备方法通过采用S-1-苯乙胺作为新的成盐试剂，使成盐产物可以在酯类溶剂中以较高的温度析晶，操作简单、成本低，制备得到的奥利司他收率和纯度均很高，特别适用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
为了简便，本文仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。
在本文的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“以上”、“以下”为包含本数，“一种或多种”中的“多种”的含义是两种及以上，“一个或多个”中的“多个”的含义是两个及以上。
申请人对背景技术中所述的现有合成工艺进行改进时发现，式I，式Ⅱ和式III这三个中间体均为油状物，无法进行纯化，所以得到的式IV-a中产生较多杂质，这些杂质对终产物API的质量有较大影响，如果通过纯化式IV-a，将其中的杂质数量和含量降低，得到纯度较高的式IV-a，那么在制备API时就可以减少纯化次数，从而提高总收率，降低成本。
按照现有技术的方法，将式III与苄胺加入溶剂乙酸甲酯中反应成盐，析晶可得到式IV-a。制备过程中，发现以下问题：
(1)式IV-a的熔点较低，为65～68℃，需要在-15～-10℃下析晶，才能有较高收率，但是主峰纯度，杂质数量较多，且杂质含量较多。
(2)-15～-10℃的低温析晶条件对生产设备的要求比较高，能耗大，导致API生产成本升高。
(3)乙酸甲酯用量较大，比例需达到20g/mL以上才能有较高收率，不然析出的产物较少；乙酸甲酯不属于常规溶剂，单价较高，导致API生产成本也显著升高。
本申请第一方面的实施例提供一种奥利司他中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0003775203420000041
式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(Ⅳ-b)化合物。
本发明提供的奥利司他中间体式(IV-b)化合物具有较高的熔点，达到104～106℃，这样析晶温度可以提高到0～30℃，降低了对生产设备的要求，减少了能耗，降低了生产成本。
本发明提供的奥利司他中间体的制备方法在0～30℃条件下析晶，体式(IV-b)化合物中的杂质数量和含量显著较低，主峰纯度比式IV-a显著提高，从而使后续得到的API质量显著提高，减少了API的精制次数，提高了收率，大大降低了生产成本。
本发明提供的奥利司他的制备方法通过采用S-1-苯乙胺作为新的成盐试剂，使成盐产物可以在酯类溶剂中以较高的温度析晶，操作简单、成本低，制备得到的奥利司他收率和纯度均较高，特别适用于工业化生产。
在本申请的实施例中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯或甲酸乙酯，优选乙酸乙酯。
本申请实施例提供的奥利司他中间体的制备方法中，式(Ⅳ-b)化合物的析晶溶剂可由乙酸甲酯替换为乙酸乙酯，乙酸乙酯为常规溶剂，单价降低很多；而且溶剂用量可降至14～16g/mL，这样也显著降低了生产成本。
在本申请的实施例中，所述式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺的摩尔比为1∶1.1～1.2。上述摩尔比满足氨基与羧基成盐的摩尔比范围。
在本申请的实施例中，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(10～20)mL。如果低于上述比例范围，式(Ⅳ-b)化合物的收率将降低。
在本申请的实施例中，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(14～16)mL。上述范围内得到的式(Ⅳ-b)化合物的收率和纯度进一步提高。
在本申请的实施例中，所述式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺在酯类溶剂中反应的反应温度为40～70℃，优选为50～60℃。
在本申请的实施例中，析晶温度为0～30℃。
在本申请的实施例中，析晶时间为6～24h。
本申请第二方面的实施例提供一种奥利司他中间体，所述奥利司他中间体的结构式如下：
Figure BDA0003775203420000051
式(Ⅳ-b)化合物具有较高的熔点，达到104～106℃，这样析晶温度可以提高到0～30℃，降低了对生产设备的要求，减少了能耗，降低了生产成本。
在0～30℃条件下析晶，体式(IV-b)化合物中的杂质数量和含量显著较低，主峰纯度比式IV-a显著提高，从而使后续得到的API质量显著提高，减少了API的精制次数，提高了收率，大大降低了生产成本。
本申请第三方面的实施例提供一种奥利司他的合成方法，所述方法的合成路线如下：
Figure BDA0003775203420000061
其中，API为奥利司他。
在上述反应包括：
(1)式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(Ⅳ-b)化合物；
(2)式(Ⅳ-b)化合物与HCl、苯磺酰氯反应，减压浓缩，得到式(Ⅴ)化合物(无色油状)；
(3)式(Ⅴ)化合物与Pd/C反应，抽滤、减压浓缩得到式(VI)化合物(无色油状)；
(4)式(VI)化合物与N-甲酰基-L-亮氨酸、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯反应，析晶、抽滤、减压干燥，得到奥利司他。
上述方法操作简单、成本低，制得的奥利司他收率和纯度均很高，特别适用于工业化生产。
实施例
下述实施例更具体地描述了本申请公开的内容，这些实施例仅仅用于阐述性说明，因为在本申请公开内容的范围内进行各种修改和变化对本领域技术人员来说是明显的。除非另有声明，以下实施例中所报道的所有份、百分比、和比值都是基于重量计，而且实施例中使用的所有试剂都可商购获得或是按照常规方法进行合成获得，并且可直接使用而无需进一步处理，以及实施例中使用的仪器均可商购获得。
实施例1
(1)将2310g(5mol)式(III)化合物加入32.3L(140g/mL)乙酸乙酯中，搅拌下加入666g(5.5mol)S-1-苯乙胺，升温至50℃溶解，搅拌1h，后降温至15℃搅拌析晶12h，抽滤，40～50℃减压干燥得式(Ⅳ-b)化合物：2482g，收率85％，纯度98.5％。
(2)将式(Ⅳ-b)化合物(1.25kg，2.14mol)加入正己烷(12.5L)中搅拌，加HCl(12.5L)搅拌溶解，分液，有机相中加吡啶(12.5L)，滴加苯磺酰氯(0.756kg)，反应20h后加纯化水(12.5L)，搅拌混匀后分液，有机相45℃减压浓缩得式(Ⅴ)化合物：无色油状物。
(3)将式(Ⅴ)化合物加入四氢呋喃(3.6L)，加10％Pd/C(67.3g)，氢气置换，升温至40℃反应18h，抽滤，滤液45℃减压浓缩至干得式(VI)化合物：无色油状物。
(4)将式(VI)化合物加入四氢呋喃(6L)中搅拌溶解，加N-甲酰基-L-亮氨酸(350.0g，2.20mol)、三苯基膦(665.7g，2.54mol)，降温至0～5℃下加偶氮二甲酸二异丙酯(513.2g，2.54mol)，保温搅拌反应15h。将反应液减压浓缩至干，加甲醇(12L)和纯化水(3L)，降温至0～5℃析晶12h，抽滤，滤饼40℃减压干燥得式API(奥利司他)：976.3g，以式(Ⅳ-b)化合物计三步收率92.0％，纯度：99.7％。
实施例2
(1)将4620g(10mol)式(III)化合物加入693L(150g/mL)乙酸乙酯中，搅拌下加入1332g(11mol)S-1-苯乙胺，升温至55℃溶解，搅拌1h，后降温至15℃搅拌析晶18h，抽滤，40～50℃减压干燥得式(Ⅳ-b)化合物：4905g，收率84％，纯度98.8％。
步骤(2)～(4)与实施例1相同。
制得奥利司他以式(Ⅳ-b)化合物计三步收率91.5％，纯度：99.6％。
实施例3
(1)将2.31kg(5.0mol)式(III)化合物加入36.96L(16g/mL)乙酸乙酯中，搅拌下加入727.1g(1.2mol)S-1-苯乙胺，升温至60℃溶解，搅拌1h，后降温至20℃搅拌析晶24h，抽滤，40～50℃减压干燥得式(Ⅳ-b)化合物：2.54kg，收率87％，纯度99.1％。
步骤(2)～(4)与实施例1相同。
制得奥利司他以式(Ⅳ-b)化合物计三步收率92.8％，纯度：99.7％。
对比例1
将231g(0.5mol)式(III)化合物加入3.23L(14g/mL)乙酸甲酯中，搅拌下加入64.3g(0.6mol)苄胺，升温至60℃溶解，搅拌1h，后降温至15℃搅拌析晶15h，抽滤，40～50℃减压干燥得式IV-a：130.8g，收率46％，纯度80.5％。
步骤(2)～(4)与实施例1相同。
制得奥利司他以式(Ⅳ-b)化合物计三步收率75.4％，纯度：95.1％。
上述实施例与对比例中，关于式(Ⅳ-b)的纯度为HPLC纯度，检测方法见奥利司他国家药品标准公示稿。
可见，本发明提供的奥利司他的制备方法制得的奥利司他收率和纯度均比对比例高。本发明提供的奥利司他的制备方法通过采用S-1-苯乙胺作为新的成盐试剂，使成盐产物可以在酯类溶剂中以较高的温度析晶，操作简单、成本低，制备得到的奥利司他收率和纯度均较高，特别适用于工业化生产。
虽然已经参考优选实施例对本申请进行了描述，但在不脱离本申请的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件，尤其是，只要不存在结构冲突，各个实施例中所提到的各项技术特征均可以任意方式组合起来。本申请并不局限于文中公开的特定实施例，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。

Claims (10)

1.一种奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：
Figure FDA0003775203410000011
式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(Ⅳ-b)化合物。
2.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯或甲酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺的摩尔比为1∶(1.1～1.2)。
4.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(10～20)mL。
5.根据权利要求4所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(14～16)mL。
6.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与S-1-苯乙胺在酯类溶剂中反应的反应温度为40～70℃。
7.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，析晶温度为0～30℃。
8.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，析晶时间为6～24h。
9.一种奥利司他中间体，其特征在于，所述奥利司他中间体的结构式如下：
Figure FDA0003775203410000012
10.一种奥利司他的合成方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：
Figure FDA0003775203410000021
其中，API为奥利司他。
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