CN1088574A

CN1088574A - 2,6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法

Info

Publication number: CN1088574A
Application number: CN 92114763
Authority: CN
Inventors: 虞忠衡
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1992-12-24
Publication date: 1994-06-29

Abstract

一种2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯为原料，经氯甲基化，硝化，氰化三步反应后，得标题产品。为标题产品的合成，提供了一个反应步骤少，反应条件温和，中间体易处理，纯度高，总得率为55—65％，有工业意义的经济简便的新方法。

Description

本发明是关于2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，标题化合物是合成奥美灵（Oxymetazoline Hydrochloride）的中间体，西班牙专利（Span 323，985 1966年12月16日和Span 335，641，1967年12月1日，以下简称专利）提出以1，3-二甲基-5-叔丁基苯（化合物1）为原料，经氯甲基化，氯甲基的酯化保护，硝化，氯甲基的去酯化保护和氰化共五步反应后得到标题产品（化合物4），中间体包括：2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯（化合物2），乙酸（2，6-二甲基-4-叔丁基）苄酯（3-a），乙酸（2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基）苄酯（3-b），2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯（化合物3）具体反应程序如下：

该专利中，化合物1的氯甲基化反应用二氯化锌作催化剂，这种三相反应的搅拌困难，转化率很低，为70%，难以得到纯净的晶状产物，加之二氯化锌难以洗净，在蒸馏中产物易聚合，使化合物2的得率低，为59%。

从化合物2到化合物3，为了防止副反应，采用酯化、硝化和氯化反应，总得率仅为57%，其反应操作复杂，周期长，反应很难控制，酯化和硝化产物的处理困难，都需要高真空蒸馏，化合物3-b中氯甲基的去保护反应需在浓盐酸中回流，这不利于生产的工业化;化合物3的氰化反应在90°～160℃的温度下与NaCN反应1-2小时，反应粗产品的纯度低需真空减压蒸馏，得率仅为61%，高温和高真空均不利于生产的工业化，因此，现有技术中反应步骤多，操作困难，周期长，反应很难控制，各步反应的转化率低，副反应大，中间体粗产品的纯度低，处理困难，五步反应总得率低仅为20%，

本发明的目的在于克服现有技术中反应步骤多，反应难于控制各步反应转化率低的缺点而提供了一种用三步法制备2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法。

本发明的目的是通过以下步骤来实现。

以1，3二甲基-5-叔丁基苯（化合物1）为原料，经氯甲基化，硝化，氰化三步反应后，得到标题产品（化合物4），中间体包括：2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯（化合物2）2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯（化合物3），三步反应总得率为55-65%，具体反应程序如下：

以1，3-二甲基-5-叔丁基苯（化合物1）为原料用浓硫酸为催化剂进行氯甲基化反应：在反应瓶内分别加入化合物1，已碾成粉状的多聚甲醛和浓硫酸，化合物1和硫酸的体积比为15∶1到1∶1，化合物1和多聚甲醛的克分子比在1∶1至1∶1.3，在室温下通过搅拌，连续地通入足量的干燥氯化氢气体进行氯甲基化反应，反应时间为30-50分钟，转化率为95-100%，无副反应，产品经乙醚萃取、洗涤、干燥，蒸馏后，得高纯度的液体产物，在冰箱中静止过夜后，成白色结晶，熔点为27-29℃，化合物2的得率为80-90%。由化合物2经硝化反应制得化合物3，将化合物2配成醋酸溶液，小心地滴加由硝酸和醋酸组成的混酸溶液，硝酸的浓度为50-95%，硝酸与醋酸体积比为1∶1，硝化反应时间为1-6小时，最佳反应时间为4小时。反应液在冰箱中静止过夜后，其中60-70%的产品以晶体的形式从反应液中析出，过滤后得白色纯化合物3。滤液用足够量的水稀释后，余下的30-40%浅黄色固体产品即从水相中析出，产品经乙醇重结晶，脱色后得白色晶体，精制得率为80-90%。化合物3与NaCN的氰化反应在二氯甲烷回流下进行，反应条件温和，操作简单，在本发明中，NaCN过量，化合物3与NaCN克分子比在1∶1到1∶1.8之间，反应时间为4-7小时，过量的NaCN可用亚铁盐除去，二氯甲烷用量，以在室温时完全溶解化合物3为宜，量尽可能地少，本发明的氰化反应转化率高达100%，无副反应，氰化产物极易处理，反应液经水洗（洗涤废水必须经亚铁盐处理），干燥后，蒸去二氯甲烷即得浅色的纯产物，粗产品经乙醇重结晶脱色后，得白色晶体，精制得率为85-95%。

这样，本发明的三步总精制得率为55-60%，为标题产品的合成，提供了一个反应步骤少操作简单，周期短，反应条件温和，无副反应，中间体纯度高易处理，有工业意义的经济简便的新方法（表1）。

下面通过实施例进一步说明本发明2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，该方法由下列三步反应组成。

1、化合物2的制备：

在100毫升圆底烧瓶中加入3.9克（CH₂O）n，16.3克，1，3-二甲基-5-叔丁基苯，20毫升浓硫酸，在有效的搅拌下，不断地通入干燥的HCl气体，30分钟后将反应物倾入冰水中，经乙醚萃取，洗涤，干燥，蒸馏，得产品白色晶体17克，bp.89-90℃/0.9mmHg，得率80%。HNMR（ppm）1.26[（CH₃）₃C-]，2，42（-CH₃），4.63（-CH₂Cl）.

2、化合物3的制备：

在500毫升圆底烧瓶中加入60毫升乙酸和17克化合物2，小心滴加由24毫升浓硝酸，24毫升乙酸组成的混酸，加毕后继续搅拌1小时，反应液在冰箱中静止过夜后，趁冷过滤，得12克纯白色结晶，母液用水稀释后抽滤，近于白色的固体经乙醇重结晶后，又得纯白色结晶产物5.5克，m.P.99-99.5℃，得率85%，

HNMR（ppm），1.34[（CH₃）₃C-]，2.25，2.45（-CH₃），4.61（-CH₂Cl）.

3、化合物4的制备：

在150毫升圆底烧瓶中加入7.5克化合物3，2.0克NaCN，30毫升二氯甲烷，搅拌回流直到反应终点，冷却后，二氯甲烷溶液用水洗涤多次，直到水层呈中性，蒸去二氯甲烷即得白色固体，重结晶后得6.6克产物，m.p.92-93℃，得率90%，HNMR（ppm），1.37[（CH₃）₃C-]2.21，2.41（-CH₃），3.61（-CH₂Cl）.IR（厘米^-1），2220（-CN）.

Claims

1、一种2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)为原料，制备标题产品(化合物4)其特征在于由化合物1制备化合物2时加入多聚甲醛以浓硫酸为催化剂，通入氯化氢气体进行氯甲基化反应，反应时间为30-50分钟，化合物2的得率为80-90%，化合物3的制备是由化合物2在硝酸和醋酸组成的混酸溶液中进行硝化反应制得，硝化反应时间为1-6小时，精制得率为80-90%，化合物4的制备是由化合物3与NaCN在二氯甲烷回流下进行氰化反应，反应时间为4至7小时，反应转化率为100%，精制得率为85-95%，具体反应程序如下：

三步反应总得率为55-65%。

2、根据权利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物1和多聚甲醛的克分子比为1∶1～1∶1.3，化合物1和浓硫酸的体积比为15∶1～1∶1。

3、根据权利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于硝酸和醋酸的体积比为1∶1，硝酸的浓度为50-95%，硝化反应最佳反应时间为4小时。

4、根据权利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物3与NaCN的克分子比为1∶1～1∶1.8。