KR101670527B1 - 파라-니트로벤질 브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법 - Google Patents

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Abstract

p-니트로톨루엔으로부터 p-니트로벤질 브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법이 개시되어 있고, 사염화탄소 중에 과량의 반응물을 2:1 브로마이드-브롬산 염 시약으로 처리하고 어떠한 추가적인 처리 없이 후속 배치로 재순환시킴으로서 반응물로부터 선택적 냉각 결정화에 의해서 생성물을 효율적으로 분리하고 높은 순도를 가지게 된다. 충분한 수율로 원하는 질의 생성물이 얻어질 때까지 순환을 계속한다. 그 후, 용매와 p-니트로톨루엔은 모액으로부터 회수하고, 나머지는 소듐보로하이드라이드로 처리하여 불순물을 반응물 또는 생성물로 전환한 다음 상기 공정으로 재순환시킴으로써 폐기물 처리문제를 회피함과 동시에 p-니트로톨루엔에 대하여 >95% 수율 및 브롬원자 효율 >88%을 갖는 원하는 생성물을 수득한다.

Description

파라-니트로벤질 브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법{AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF PARA-NITROBENZYL BROMIDE}
본 발명은 p-니트로벤질 브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 카르복실산의 에스터화반응에서 특히 ß-락탐 항생 유사체, 세팔로스포린 유사체, 페니실린 에스테르 유사체, 푸시딕산 유사체 및 티에나마이신 유사체의 합성에 있어서 탈보호가 필요한 경우에 널리 사용된다. 본 화합물은 또한 리자트립탄 벤조에이트(rizatriptan benzoate)의 제조에 있어서 출발물질로 사용된다.
참고문헌은 J. F. Brewster의 논문 "p-니트로톨루엔의 브롬화"란 명칭의 논문 이다(J. Am. Chem. Soc.; 1918; 40(2); 406-407). 본 반응은 태양광에 노출하여 (열 판 위에서) 상승된 온도로 사염화탄소 중 에서 p-니트로톨루엔과 액체 브롬의 반응에 의해서 수행하였다. p-니트로벤질 브로마이드는 전체 수율 71%로 얻어졌다. 브롬원자 효율은 40%로 계산되었다.
참고문헌은 Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, p.443 (1943); Vol. 16, p.54 (1936) 에서 G. H. Coleman et. al.에 의해서 보고된 과정이고, 여기에는 p-니트로톨루엔의 증기상 브롬화가 개시되어 있다. 상기 반응은 145-150℃에서 액체브롬의 존재하에서 수행하였다. 분리되는 생성물의 수율은 53-59 퍼센트이었다. HBr은 부산물로 얻어지고 전체 원자 효율은 생성물의 형성과 비교하여 28%로 계산된다.
참고문헌은 상기와 동일한 논문이고, 여기에는 상기에서 언급된 브루스터(Brewster)의 과정이 태양광 대신에 인공빛을 사용함으로써 편리하게 채용 될 수 있으며 또한 두 개의 300 W 텅스텐 램프 빛이면 300 g의 p-니트로톨루엔의 브롬화에 만족스럽다고 기재되어 있다. p-니트로벤질 브로마이드의 분리 수율은 이론 양의 60-70 퍼센트이다. 참고문헌은 상기와 동일한 논문이고, 여기에는 비록 p-니트로벤질 브로마이드는 대개 p-니트로톨루엔을 브롬화시켜 제조하고 있음에도 불구하고, p-니트로벤질 브로마이드는 p-니트로벤질 알코올을 브롬화 수소산으로 처리한 다음 벤질브로마이드를 니트로화하며 제조할 수 있다고 보고하고 있다.
참고문헌은 G. W. K. Cavill의 논문 "p-니트로톨루엔의 브롬화에 대한 보고"이고(J. of the Soc. Of Chem. Industry, 1946, 40, 124), 여기에는 안티모니 트리브로마이드와 액체 브롬의 존재하에 p-니트로톨루엔의 브롬화가 p-니트로벤질 브로마이드를 76% 분리 수율로 생산한다고 보고하고 있다. 반응은 9-10 시간 동안 120-130℃에서 수행한다. 브롬원자 효율은 38%로 계산된다.
참고문헌은 미국특허번호 6,740,253호 이고, 여기에는 원자 효율적인 브롬화제로서 소듐 브로마이드-소듐 브롬산 2:1의 사용이 개시되어 있다. 상기 반응제는 "냉각 방법(cold process)"에 의해서 바다간수로부터 액체 브롬 생산 방법에 의해서 얻어진 5:1의 소듐 브로마이드-소듐 브롬산 중간체로부터 비용-효율적으로 제조할 수 있다. 비용-효과적인 반응제외에도, 액체 브롬의 사용을 피하게 되고 높은 브롬 원자 효율이 달성된다. 상기 브롬화제는 p-니트로톨루엔으로부터 p-니트로벤질 브로마이드의 제조를 위해서 개시되어 있다(S. Adimurthy et al. Green Chem., 2008, 10, 232). 상기방법은 액체브롬을 사용하는 상술한 선행기술보다 여러 장점이 있으나 그럼에도 p-니트로톨루엔에 대한 전환은 오직 78%이고 Br에 대해서는 66%이다. 게다가, 반응의 후처리와 생성물의 정제가 지루하며 또한 많은 디브로모 불순물을 함유하는 유기 폐기물의 처리문제가 있다. 참고문헌은 동일한 논문이고 여기에는 불순물의 형성은 과량의 p-니트로톨루엔을 넣어서 줄일 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 상기 제공된 내용은 조 반응 혼합물에 대한 것이고 만약 논문에 서술된 조작들이 수반되어야 한다면 의심의 여지 없이 심각한 어려움을 줄 수 있는 반응의 후처리에 대해서는 어떠한 언급도 없다.
본 발명은 선행기술의 브로마이드/브롬산염 조합을 이용하여 p-니트로톨루엔으로부터 p-니트로벤질 브로마이드의 제조방법의 상기 결점을 극복하기 위한 것이다. 본 발명은 구체적으로 p-니트로톨루엔과 브로마이드/브롬산염 시약에 대해서 원하는 생성물의 높은 수율을 나타내고 수행하기 간단한 개선된 방법을 개시한다.
참고문헌은 Bell et. Al.의 논문(Bell, H. M.; Brown, H. C. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1473 pg)이며, 여기에는 용매로서 디메톡시에탄/물 중에 NaBH4를 사용해서 다양한 벤질 브로마이드를 치환된 톨루엔 유도체로 전환하는 과정에 대해서 개시되어 있다. 이것은 본 발명의 한 가지 목적으로서 과-브롬화 유기 폐기 잔여물을 재순환하는 것인 본원발명의 내용에 있어서 중요한 선행기술이다.
본 발명의 주 목적은 선행기술의 결점을 제거한 2:1의 브로마이드-브롬산염 시약을 사용하여 p-니트로톨루엔으로부터 p-니트로벤질 브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 반응을 위한 단일 용매의 사용, 생성물 분리 및 정제가 하 나의 용매가 또 다른 용매를 오염하는 문제를 제거하고 공정을 단순하게 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 과량의 p-니트로톨루엔을 함유하는 모액 및 용매의 전체를 즉시 재순환시키는 냉각 과정을 통해서 반응물로부터 p-니트로벤질 브로마이드가 선택적으로 결정화되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 재-결정화에 의지하지 않고 순도 ≥98%를 갖는 생성물을 얻는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 불순물형성을 최소화하며 더 높은 브롬원자 효율을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 소듐 보로하이드라이드/디메톡시에탄(DME) 으로 증류 후에 남아있는 잔여물을 처리하여 디브로모 불순물을 p-니트로톨루엔/p-니트로벤질 브로마이드로 전환시키고, 생성물을 다시 한번 재순환시킴으로써 폐기물은 생성물로 전환하며, 유기 폐기물 처분의 문제를 회피하는 것이다.
본 발명은 p-니트로톨루엔으로부터 p-니트로벤질 브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법이며, 여기에 사염화탄소 중에서 초과량의 반응물은 2:1 브로마이드-브롬산염 시약으로 처리하고 또한 생성물은 임의의 추가처리 없이 모액을 다음 배치에 재순환되도록 반응물로부터 선택적 냉 결정화를 통하여 효과적이고 높은 순도로 분리되는 방법을 제공한다. 순환은 원하는 질을 갖는 생성물이 적당한 수율로 얻어질 때까지 계속한다. 그 후, 용매와 p-니트로톨루엔은 모액으로부터 회수하고 또한 잔여물은 소듐보로하이드라이드로 처리하여 불순물을 반응물 또는 생성물로 전환한 다음 공정에 재순환시킴으로써 잔여물처리의 문제를 회피함과 동시에 p-니트로톨루엔에 대해서 >95%의 수율 및 >88%의 브롬원자효율을 갖는 원하는 생성물을 생산해낸다.
본 발명의 주요특징은 다음 사항을 포함한다:
(ⅰ) 단일 유기용매로서 사염화탄소를 선택함으로써 환류조건에서 쉬운 방법으로 반응이 진행될 수 있으며 또한 반응물의 냉각을 통해서 원하는 생성물의 용이한 회수를 촉진한다.
(ⅱ) 2배 초과량의 p-니트로톨루엔을 취하여 생성물의 과-브롬화를 최소화 한다.
(ⅲ) 이전의 배치로부터 모액 및 세척물을 후속배치 재순환시킴으로서 동일한 전체 p-니트로톨루엔 당량을 유지한다(즉, 미반응 p-니트로톨루엔과 p-니트로톨루엔-기본 생성물/부 생성물).
(ⅳ) 이전의 배치에서 벤질 브로마이드 생성물이 분리될 정도로 후속배치에 브롬화제를 넣음으로써 배치 대 배치의 화학량론 비의 일관성을 유지한다.
(ⅴ) 까다로운 후처리를 피하고 대신에, -15℃ 내지 -20℃의 온도에서, 초과량의 p-니트로톨루엔 및 p-니트로벤질 브로마이드를 함유하는 모액을 냉각처리하여 후자를 선택적으로 결정화하며, 그 후 반응물은 -4℃의 온도에 도달하게 한 다음, 모액을 계속되는 원심분리에 의해서 빠르게 분리한다. 이어서 원심분리기에 있는 고체생성물은 차가운 (-4℃) 사염화탄소 (2:1 v/w)로 세척하고, 반응의 종료시에 수집하여 순도 >98%를 얻는다.
(ⅵ) 계속적인 원심분리에서 냉각 조건하의 후처리를 수행하여 사염화탄소의 손실을 최소화한다.
(ⅶ) 일반적인 증류에 의해서 사염화탄소를 회수하고 마지막 8번째 배치의 모액으로부터 진공증류에 의해서 p-니트로톨루엔을 회수하고 잔여 폐기물을 NaBH4로 처리하며 디브롬 불순물을 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질브로마이드로 전환하며 이것은 p-니트로톨루엔과 반응제에 대하여 전체 수율이 증가하면서 폐기물의 문제를 제거하기 위해서 재순환될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 p-니트로벤질브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다:
(ⅰ) 1.09 내지 2.18 몰의 고체 브롬화제를 물에 녹이고 반응용기에 첨가하는 단계;
(ⅱ) 단계(ⅰ)의 반응용기에 사염화탄소 중에 p-니트로톨루엔의 용액을 첨가하여 반응물로부터 얻는 단계;
(ⅲ) 단계(ⅱ)의 반응물의 온도를 계속적인 조명과 교반하에서 점차적으로 80 내지 90℃로 상승시키는 단계;
(ⅳ) 단계(ⅲ)의 반응물에 화학량론적인 요구에 따라 점차적인 양으로 미네랄 산을 첨가하는 단계;
(ⅴ) 추가적인 1.0-2.0 시간 동안 반응물이 거의 무색이 될 때까지 환류조건에서 교반을 계속하는 단계;
(ⅵ) 단계 (ⅴ)의 환류 상태에서 증류 상태로 전환시키고 사염화탄소의 일부를 증류 제거하고 하기 단계 (ⅹⅰ)에 기재되어 있는 원심분리된 생성물의 세척을 위해 온도 -5 내지 -20℃ 범위의 온도로 냉각하는 단계;
(ⅶ) 단계 (ⅵ)에서 가열을 중지하고 반응물을 35 내지 40℃ 범위의 온도로 냉각하는 단계;
(ⅷ) 단계 (ⅶ)의 냉각된 반응물로부터 유기층과 수성층을 분리하는 단계;
(ⅸ) 단계 (ⅷ)에서 얻은 유기층을 냉각기에서 냉각하여 p-니트로벤질 브로마이드를 선택적으로 결정화하는 단계;
(ⅹ) 단계 (ⅸ)의 결정화된 p-니트로벤질 브로마이드를 0 내지 10℃ 범위의 온도로 가온한 다음 원심분리하여 모액으로부터 결정을 분리하는 단계;
(ⅹⅰ) 단계 (ⅹ)에서 얻은 결정을 단계 (ⅵ)에서 얻은 냉각된 사염화탄소와 함께 세척하여 (융점 97-100℃와 기체크로마토그래피 순도 ca. 98%를 갖는) 정제된 p-니트로벤질브로마이드를 얻는 단계;
(ⅹⅱ) 단계 (ⅹ)에서 얻은 모액과 단계 (ⅹⅰ)에서 얻은 세척액을 다음 순환을 위해서 반응 용기 내에 다시 넣고 필요한 양의 p-니트로톨루엔, 브롬화제 및 사염화탄소를 채우는 단계;
(ⅹⅲ) 단계 (ⅲ)에서 (ⅹⅱ)의 과정을 여러 순환에 걸쳐 반복하는 단계;
(ⅹⅳ) 모액으로부터 사염화탄소와 p-니트로톨루엔을 회수하고, 잔여물을 얻는 단계;
(ⅹⅴ) 단계 (ⅹⅳ)에서 얻은 잔여물을 디메톡시에탄에 녹이고 주위조건하에 소듐보로하이드라이드와 반응시켜 과-브롬화된 생성물을 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질 브로마이드의 혼합물로 전환하는 단계;
(ⅹⅵ) 단계(ⅹⅴ)에서 얻은 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질 브로마이드의 혼합물을 단계 (ⅷ)의 유기층에 첨가하는 단계.
본 발명의 목적은 2:1몰 비율의 Br-:BrO3 - 브롬화제로를 이용하여 p-니트로톨루엔으로부터 p-니트로벤질브로마이드의 합성을 개선하는 것이다. 이러한 브롬화제는 브롬 제조의 냉각 방법에서 중간체로서 얻어지는 Br-:BrO3 -의 5:1 몰비에서 비용-효율적으로 생산되는 것으로 선행기술에 기술되어 있으며, 또한 p-니트로벤질 브로마이드(1당량)를 함유하는 상당량의 유기-브롬 화합물의 합성에 유용한 것으로 선행기술에 더욱 기술되어 있다. 보다 구체적으로, 중요한 이용가치는 조작의 용이함과 높은 브롬원자 효율이다. 그러나, 브롬화제에 대하여 p-니트로톨루엔 1.2 당량으로 p-니트로벤질 브로마이드를 제조하는 경우에, 반응물을 사용하는 것으로 보고된 브롬원자 효율은 처분하기 어려운 유기 폐기물의 발생과 함께 단지 66% 이다. 게다가, 상기 방법은 용매(메틸렌 클로라이드/에틸렌 클로라이드)를 박리(stripping off)한 다음 일반적으로 쓰이는 헥산으로의 재결정화를 포함한다. 동일한 선행기술분야에서 브롬화제에 비해서 p-니트로톨루엔의 높은 비율은 불순물의 형성을 감소시키지만 그 후처리의 방법은 기술되지 않은 것으로 지적되었다.
3C7H7NO2 + 2 NaBr + NaBrO3 + 3/2 H2SO4 → 3C7H6NO2 Br + 3/2 Na2SO4 + 3H2O (식 1)
본 발명은 다음 (a) 내지 (e)를 포함하는 p-니트로벤질브로마이드를 합성하기 위한 개선된 방법을 개시하고 있다.:
(a) 반응을 초과량의 p-니트로톨루엔으로 수행하여 원하는 생성물의 높은 수율 및 브롬원자 효율을 얻는 단계;
(b) 상기 방법에 있어서 단일 용매의 사용;
(c) 재결정화 과정 없이 높은 순도를 가진 원하는 생성물의 분리;
(d) 과량의 p-니트로톨루엔의 회수 및 재사용;
(e) 유기폐기물의 제거.
전술한 개선된 방법은 다음의 주요단계를 포함한다:
(ⅰ) 적당한 양의 물 중에 상기 고체 브롬화제를 용해하고 반응 용기에 첨가하는 단계;
(ⅱ) 반응 용기에 사염화탄소에 녹인 p-니트로톨루엔 용액의 원하는 양을 첨가하는 단계;
(ⅲ) 반응물의 온도를 점차적으로 올리고 조명하에서 반응을 수행하는 단계;
(ⅳ) 화학식 1의 화학량론에 따라 점증하는량으로 미네랄산을 첨가하는 단계;
(ⅴ) 반응물의 색이 무색이 될 때까지 환류조건에서 1.0 시간 내지 2.0 시간 더 계속하는 단계;
(ⅵ) 환류 상태에서 증류 상태로 전환시키고 하기 단계 (ⅹⅰ)에서 기재되어 있는 원심분리된 생성물의 세척을 위해 사염화탄소의 일부를 수집하는 단계;
(ⅶ) 가열을 중지하고 실온에서 반응물이 반응하게 하는 단계;
(ⅷ) 실온에서 냉각한 후에 유기층과 수성층을 분리하는 단계;
(ⅸ) 냉동장치에서 유기층을 냉각하여 p-니트로벤질 브로마이드를 선택적으로 결정화시키기는 단계;
(ⅹ) 냉동장치에서 꺼내고 반응물을 가온한 후 원심분리하여 모액으로부터 결정을 분리하는 단계;
(ⅹⅰ) 결정을 냉각된 사염화탄소와 함께 세척하여 (융점 97-100℃ 및 기체크로마토그래피 순도 ca. 98%를 갖는) 정제된 생성물을 얻는 단계;
(ⅹⅱ) 모액과 세척물을 다음 순환을 위해서 반응 용기내에 다시 넣고 필요한 양의 p-니트로톨루엔, 브롬화제 및 사염화탄소를 채우는 단계;
(ⅹⅲ) 단계 (ⅲ) 내지 (ⅹⅱ)의 과정을 반복하고 전체 7회 재순환, 즉 전부 8배치를 계속하는 단계;
(ⅹⅳ) 일반적인 증류에 의해서 모액으로부터 사염화탄소를 회수하는 단계;
(ⅹⅴ) 진공 증류에 의해서 잔여물에서 p-니트로톨루엔을 회수하는 단계;
(ⅹⅵ) 디메톡시 에탄에 잔여물을 용해하고 소듐보로하이드라이드로 반응시켜 과-브롬화된 생성물을 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질 브로마이드의 혼합물로 전환하는 단계;
(ⅹⅶ) 단계(ⅷ)의 유기층에 단계(ⅹⅴ)에서 얻은 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질 브로마이드의 혼합물을 첨가하는 단계;
(ⅹⅷ) 증류에 의해서 DME를 회수하고 잔여물로부터 수용성의 불순물을 걸러내고 재순환단계에서의 수득된 생성물을 이용하는 단계.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 단계(ⅰ)에서 사용된 고체 브롬화제(Br-/BrO3 -의 2:1몰 비율)에 포함된 활성 브롬함량은 42% (w/w)인 반면에 물 중에서 활성 Br의 농도는 2.4 M 이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 상업적 등급의 p-니트로톨루엔을 사용하며 또한 사염화탄소의 초기 농도는 0.15 내지 0.35 kg/L의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 활성 Br 2.189 몰을 함유하는 브롬화제 0.388 kg을 0.9 L의 물에 녹이고 상기 단계(ⅰ)에서의 수용성 브롬화제의 형태로 사용한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 활성 브롬의 몰수에 대한 p-니트로톨루엔의 몰 당량은 1.0 내지 5.0의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 상기 단계(ⅰ)에서 사용되는 반응용기는 바닥 배출부분을 가진 10 L용량의 3-목 둥근 바닥 플라스크 반응기통이고 환류-겸-증류기, 기계적인 교반기, 사이드 암(side arm) 액체 추가 설비 및 세 개의 외부적으로 고정된 100 W 텅스텐 필라멘트 램프가 장착된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 상업적 등급의 p-니트로톨루엔 6.57 몰이 상기 단계(ⅱ)에서 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 사용된 브롬화제는 브로마이드 이온 대 브롬산염 이온의 몰 비율이 1.8:1 내지 2.1:1 의 범위이고 또한 그의 농도(전체 Br)는 물에서 2 내지 3 몰 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 상업적 등급의 사염화탄소 4.8 L가 상기 단계(ⅱ)에서 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 40-250 W 전력의 전구 1 내지 4개가 조명으로 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 반응기의 내용물은 상기 단계(ⅲ)에서 온도를 90 ±1℃로 유지시키기 위해서 물 콘덴서에서 천천히 가열된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 15% (w/v)의 황산(w.r.t. Br 당량 취함)1.04 당량을 계속 교반하면서 상기 단계(ⅳ)의 가열 반응 혼합물에 넣는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 0.5 내지 2.5 몰 황산은 단계(ⅳ)에서 0.5 내지 3 시간의 간격으로 첨가한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 상기 단계(ⅴ)에서의 환류조건은 계속적인 교반하에서 2 시간 더 유지된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 상기 단계(ⅵ)에서 반응물이 무색이된 후에, 환류는 증류 모드로 전환되고 0.6 L 사염화탄소는 상기 단계 (ⅹⅰ)에서 언급된 원심분리된 생성물의 세척을 위해서 수집한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 단계(ⅵ)에서 증류된 사염화탄소의 양은 취한 총량의 10-20%의 범위이고, -5 내지 -20℃, 바람직하게는 10℃의 온도까지 냉각된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 단계(ⅶ)에서의 가열은 중지하고 반응 혼합물은 실온이 되게 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 상기 단계(ⅷ)에서, 수성 및 유기상이 분리된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 상기 단계(ⅸ)의 유기상은 12 시간 동안 -20 내지 -15℃로 냉각된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 상기 단계(ⅵ)에서 증류된 사염화탄소는 또한 냉각을 위해서 보관된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 상기 단계(ⅹ)에서의 물질은 실온에서 얻어지고 그 후 생성물은 계속적인 원심분리에 의해서 -4℃에서 원심분리에 의해서 분리된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 단계(ⅹⅰ)에서의 원심분리된 물질은 상기 단계 (ⅵ)에서 증류에 의해서 모아진 냉각된 0.6 L의 사염화탄소에 의해서 두 번 세척한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 녹는점이 97-100℃의 범위 및 기체크로마토그래피 순도 ca. 98%를 갖는 결정이 단계(ⅹⅰ)에서 모아진다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 단계(ⅹ)에서 얻어진 모액과 상기 단계(ⅹⅰ)에서 얻어진 세척물을 상기 단계(ⅹⅱ)에서 다음 사이클을 위해서 반응 용기 내에 다시 넣는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 상기 단계(ⅹⅱ)의 반응용기는 상업적 등급의 p-니트로톨루엔의 1.68 몰, 활성 Br 1.872 몰을 함유하는 브롬화제 0.332 kg 과 사염화탄소 6.17 몰로 채운다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 단계(ⅲ) 내지 단계(ⅹⅱ)의 과정을 반복하고 전체 7 회 재순환 즉 전부 8 배치를 계속하게 되어 평균 98.2%의 순도를 갖는 p-니트로벤질 브로마이드 2.947 kg를 얻는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 단계(ⅹⅲ)에 언급된 반복되는 순환은 바람직하게는 전체 누적된 순환에 걸쳐서 생성물의 평균 순도는 ≥98%가 될 때까지 전체 7회의 순환을 행하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 상기 단계(ⅹⅳ)에서 사염화탄소는 일반적인 증류에 의해서 모액으로부터 회수된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 사염화탄소는 증류에 의해서 소비된 모액으로부터 회수되고 10-40 mm의 Hg 및 130-155℃ 범위의 증류온도에서 진공증류에 의해서 p-니트로톨루엔이 회수된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 진공 증류에 의해서 잔여물로부터 p-니트로톨루엔 3.75 몰은 상기 단계(ⅹⅴ)에서 회수된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 단계(ⅹⅵ)에서 잔여물양 대 디메톡시에탄의 비는 1:2 내지 1:5 w/v이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 디브롬 불순물이 풍부한 검은 잔여물 0.323 kg을 상기 단계(ⅹⅴ)에서 얻고 이것은 단계(ⅹⅵ)에서 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 0.5 내지 4.0 몰 당량의 소듐보로하이드라이드를 용매 중에서 잔여물과 함께 취한 다음 디메톡시 에탄 : 물의 2.5:1 v/v용액을 단계(ⅹⅵ)에서 교반을 하면서 점차적으로 첨가한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 상기 단계(ⅹⅵ)에서, 디브로모 불순물이 풍부한 검은 잔여물 0.052 kg을 0.012 L DME에 녹이고 실온에서 NaBH4 0.027 kg을 첨가한 다음, 0.012 l DME + 0.005 L H2O의 혼합물을 한 방울씩 넣고 2 시간을 교반시킨다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 단계(ⅹⅶ)에서의 DME는 증류되고 수용성의 불순물은 걸러진다. 또한 누적된 생성물은 재순환과정에서 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 단계(ⅹⅶ)에서 p-니트로톨루엔 대 p-니트로벤질 브로마이드의 몰 비율은 2:1 내지 1:3 이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, p-니트로벤질 브로마이드의 수율은 p-니트로톨루엔에 대해서 90-98%이고 브롬원자효율은 88-92%이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는 p-니트로벤질브로마이드의 평균 순도는 ≥98%(GC 면적 %)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에는, 상기 방법은 유기 잔여물이 없는 것이다.
본원발명의 주요 이점은 다음과 같다:
1. 반응을 위한 단일 용매를 사용함으로써, 생성물의 분리와 정제, 하나의 용매에 다른 용매가 오염되는 문제는 제거되며 또한 과정이 간단하다.
2. p-니트로벤질 브로마이드는 냉각 공정을 통해서 반응물로부터 선택적으로 결정화되고, 모든 용매와 과량의 p-니트로톨루엔을 함유하는 모액을 즉시 재순환할 수 있도록 한다.
3. 순도 >98%의 p-니트로벤질 브로마이드가 단지 냉각된 사염화탄소로 생성물을 세척함으로써 얻어진다.
4. 본 방법은 용매의 손실을 최소화한다.
5. 본 방법은 불순물의 형성을 최소화하며, 따라서 높은 브롬원자 효율을 유도한다.
6. 불순물의 형성을 최소화하기 위해 요구되는 과량의 p-니트로톨루엔은 쉽게 회수된다.
7. 다량의 디브로모 불순물을 함유하는 유기 잔여 폐기물은 p-니트로톨루엔/p-니트로벤질 브로마이드로 전환되고 p-니트로톨루엔에 대하여 수율을 증가시킬 뿐만 아니라 또한 유기폐기물의 처분의 문제가 회피된다.
8. 수용성 유출물은 최소한의 유기물을 함유한다.
하기의 실시예는 예시적으로 나타내는 것이며 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1
p-니트로톨루엔 60 g(437.9 mmoles)을 사염화탄소 324 mL에 용해하고 추가적인 깔대기와 환류 컨덴서/증류 어셈블리가 장착된 1.0 L 용량 유리 반응기에 첨가하였다. p-니트로톨루엔 대 p-니트로벤질 브로마이드의 비율이 반응 전체에 걸쳐서 ≥2:1 이 되게 하기 위해서 145.9 mmole의 활성 Br을 함유하는 90 mL의 브롬화제를 첨가하였다. 내용물은 환류온도로 가열하고 100 W 텅스텐 필라멘트 전구로 외부적으로 조명을 가하였다. 30 mL의 물에 98% H2SO4 7.3 g을 추가적인 깔때기에 첨가하였고 산은 2 시간에 걸쳐서 추가되었다. (주의: 만약 반응물이 갈색이 되면 첨가를 멈추고 계속되는 산 첨가를 계속하기 전에 색이 사라지게 한다) 환류 조건은 1 시간 더 유지시켰다. 반응물은 실온에서 냉각시킨 다음 유기층 및 수용층으로 분리하였다. 유기상을 비커에 붓고 하룻밤 동안 냉장고의 냉동기 부분에 유지시켰다. 결정이 형성되는 것이 관찰되었다. 상기물질은 0-4℃까지 가온시키고 진공상태에서 여과하였다. 깔때기에 모아진 결정은 냉각된 사염화탄소로 세척하였다. 모아진 p-니트로벤질 브로마이드는 4.8 w/v 사염화탄소 중에서 결정화상태를 유지시켰다. 수집된 p-니트로벤질 브로마이드의 수율은 15.00 g (69.44 mmol)이었다. 세척물과 함께 모액은 유리 반응기에 되돌려 놓았다. 새로운 18.8 g (137.2) mmol 의 p-니트로톨루엔이 더해지고 브롬화제는 첨가된 새로운 p-니트로톨루엔에 대해서 1.1-1.2의 몰 비로 취하였다. 반응을 반복하여 추가적인 양의 p-니트로벤질 브로마이드를 얻고, 모액 및 세척물은 다시 한번 재순환시켰다. 4번의 재순환은 하기 표 1에서 나타낸 바와 같이 수행하였다. 사염화탄소(밀도 = 1.5842 g/cm3)는 재사용을 위해 모액으로부터 회수하였다.
번호 p-니트로톨루엔 wt.(g)/(mmole) 사염화 탄소 (ml) Br/몰 98 % H2SO4 wt/(mmole) p-니트로벤질 브로마이드 wt/(mmole)
1. 60.00 (437.9) 324 145.9 7.3 g (72.5) 15.00 (69.44)
2. 18.80 (137.2) 재순환된 모액 101.3 5.0 g (50.0) 15.02 (69.53)
3. 18.80 (137.2) 재순환된 모액 101.2 5.0 g (50.0) 16.91 (78.28)
4. 10 (73.00) 재결정화로부터 재순환된 M.L. + M.L. 44.1 3.58 g (35.8) 16.91 (78.28)
5. 10 (73.00) 재결정화로부터 재순환된 M.L. + M.L. 73.7 3.58 g (35.8) 19.3 (89.35)
전체 117.6 (858.3) 466.2 24.31 g (243.1) 83.1 (385.0)
상기 실시예는 p-니트로벤질 브로마이드는 초과량의 p-니트로톨루엔의 존재하에도 영하의 온도에서 반응용매 자체에서 선택적으로 결정화 될 수 있다는 것을 교시한다. 이것은 용이한 모액의 재순환이 거의 83%의 브롬원자 효율인 것을 깨닫게 한다. 소비된 p-나이트로 톨루엔에 대해서 생성물의 수율은 거의 양으로 계산될 수 있으나 마지막 모액에서 손실된 p-나이트로 톨루엔의 회수가 없을 때는 단지 45%이다.
실시예 2
p-니트로톨루엔 0.9 kg (6.57 mole)을 4.8 L의 사염화탄소에 녹였고 추가적인 깔때기와 환류 컨덴서/증류 어셈블리가 장착된 10 L 용량 유리 반응기에 첨가하였다. p-니트로톨루엔 대 p-니트로벤질 브로마이드의 비율이 반응 전체에 걸쳐서 ≥2:1이 되게 하기 위해서 2.18 몰의 활성 Br을 함유하는 1.09 L 브롬화제를 첨가하였다. 내용물은 환류온도로 가열하고 3 x 100 W 텅스텐 필라멘트 전구로 외부적으로 조명을 하였다. 0.6 L의 물 중에 98% H2SO4 112g(1.12 mole)을 추가적인 깔때기에서 취하였고 산은 2 시간에 걸쳐서 첨가하였다. (주의: 만약 반응물이 갈색이 되면 첨가를 멈추고 산을 계속 첨가하기 전에 색이 사라지게 한다.) 환류 조건은 1시간 더 유지시켰다. 반응물은 ca. 40℃ 온도로 냉각시킨 다음 내용물을 분리 컬럼에 부었다. 유기상은 적당한 너비의 입구의 유리 용기에 붓고 결정화를 촉진하기 위해서 3 개의 브룸스틱을 넣은 후에 냉동기 깊숙한 곳에서 결정화를 시켰다. 유기상은 - 17.5±2.5℃의 온도에서 얻어졌고 12 시간 뒤에 제거하였다. 결정 형성이 관찰되었다. 내용물은 p-니트로톨루엔에 다시 녹이기 위해서 5±2.5℃까지 가열시키고 생성물과 함께 공동-결정화하였다. 결정 덩어리는 깨어졌고 내용물은 단지 몇 분 동안의 계속적인 원심분리에 의해서 원심분리되었다(원심분리하는 동안 약 7.5±2.5℃에서 모액이 가온되는 것에 주의한다). 수집된 p-니트로벤질 브로마이드는 0.264 kg (1.22 moles)이고 95%(GC 면적 %)순도를 나타냈다. 모액을 유리 반응기에 다시 넣었다. 새로운 0.167 kg의 p-니트로톨루엔 1.22 몰, 결정화된 p-니트로벤질 브로마이드의 당량을 추가하고 브롬화제를 하기 표 2에서 나타낸 몰 비로 첨가했다. 반응은 상기에 언급된 것과 동일한 방법으로 반복하였으나 반응의 종료시에는 사염화탄소 0.6 L가 환류모드로부터 증류모드의 변화에 의해서 수집하고 냉각상태로 유지하였다. 반응물로부터 p-니트로벤질 브로마이드를 얻기 위해서 냉결정화를 계속하였다. 조 p-니트로벤질 브로마이드는 원심분리기에서 냉각된 사염화탄소로 세척하고 원심분리하였다. 모액과 세척물은 다시 한번 더 재순환하였다. 일곱번의 재순환을 행하고 p-니트로벤질 브로마이드의 수율의 자료와 각각의 순환의 순도와 또한 전체 수율과 평균 순도는 하기 표 2에 제공된다. 사염화탄소는 재사용을 위해서 최종 모액으로부터 회수되었다.
번호 p-니트로톨루엔 wt.Kg/(mole) 사염화탄소 (L) Br/mole 98 % H2SO4 wt/(mole) p-니트로벤질 브로마이드 wt/(mole) 순도
(GC 면적 %)
1. 0.900 (6.57) 4.8 2.189 0.112.0 Kg (1.10) 0.264 (1.22) 95
2. 0.167 (1.22) 재순환된 모액 1.437 0.75.0 Kg (0.73) 0.290 (1.34) 97.8
3. 0.184 (1.34) 재순환된 모액 1.578 0.81 Kg (0.79) 0.278 (1.28) 98.9
4. 0.176 (1.28) 재순환된 모액 1.42 0.74 Kg (0.72) 0.300 (1.38) 100
5. 0.190 (1.38) 재순환된 모액 1.54 0.80 Kg (0.78) 0.290 (1.34) 100
6. 0.184 (1.34) 재순환된 모액 1.49 0.77 Kg (0.75) 0.319 (1.47) 100
7. 0.202 (1.47) 재순환된 모액 1.63 0.84 Kg (0.82) 0.310 (1.43) 100
8. 0.196 (1.43) 재순환된 모액 1.59 0.82 Kg (0.80) 0.310 (1.43) 95.12
전체 2.201 (16.03) 모액으로부터 회수된 4.5 L 사염화탄소 12.86 0.665 Kg (6.49) 2.361 (10.93) 98.4 % 평균순도
이 실시예는 실험 방법의 확대적용을 위해서 쉽게 수정될 수 있고 반응은 좀 더 효율적으로 수행될 수 있으며 단지 4 번의 재순환 대신 7 번의 모액의 재순환이 있고, p-니트로톨루엔에 대해서 p-니트로벤질 브로마이드의 수율은 68.2%로 상승한 반면에, 브롬원자의 효율은 84.8%가 되는 것을 교시한다. 상기 실시예는 단지 냉각된 사염화탄소로 결정물을 세척하는 것이 높은 순도의 생성물을 획득하는데 충분하다는 것을 교시한다.
실시예 3
상기 실시예 2의 실험을 반복하고 각 순환에서의 반응물의 화학량론적인 수율과 생성물의 순도를 하기 표 3에 교시하였다. 8 번째의 순환이 종료된 후에 사염화탄소는 모액으로부터 회수하고 잔여물은 진공증류를 하였다. 이를 위해서, 잔여물이 시작시에는 용해되었고 니트로겐과 함께 제거하였다. 그 후, 온도는 진공증류를 하면서 상승되었고 p-니트로톨루엔은 감압하에서 증류되었다[온도: 140℃(초기) - 155℃(종료); 압력: 40 mm (초기) - 10 mm (종료) Hg]. p-니트로톨루엔의 양은 0.514 kg(3.75 moles)으로 회수되었다.
주의: 적은 양의 p-니트로벤질 브로마이드는 또한 증류가 끝난것으로 발견되었다. 회수된 p-니트로톨루엔 양은 전환을 계산하기 위해 p-니트로톨루엔에 대해서 충전된 전체 p-니트로톨루엔 양으로부터 제해졌다. 하기 표 3의 자료에 기반하여 계산해서, 소비된 p-니트로톨루엔에 대해서 p-니트로벤질 브로마이드의 수율은 91.7% 였고, 반면에 브롬원자효율은 87.3%였다.
배치 번호 p-니트로톨루엔 Kg/(mol) p-니트로톨루엔 Kg/(mol) Br/mole 98 % H2SO4 Kg (mol) p-니이트로벤질 브로마이드 Kg/(mol) 순도 (GC 면적 %)
1. 0.900 (6.56) 4.8 2.189 0.114 (1.14) 0.364 (1.68) 97.1
2. 0.231(1.68) 재순환된 모액 1.87 0.107 (1.07) 0.368 (1.7) 95.7
3. 0.233 (1.70) 재순환된 모액 1.89 0.107 (1.07) 0.369 (1.7) 99.5
4. 0.234 (1.70) 재순환된 모액 1.9 0.107 (1.07) 0.373 (1.72) 100
5. 0.236 (1.72) 재순환된 모액 1.92 0.095 (0.95) 0.371 (1.71) 98.5
6. 0.235 (1.71) 재순환된 모액 1.91 0.107 (1.07) 0.411 (1.9) 96.3
7. 0.260 (1.90) 재순환된 모액 2.11 0.107 (1.07) 0.360 (1.66) 100
8. 0.228 (1.66) 재순환된 모액 1.85 0.107 (1.07) 0.330 (1.52) 98.8
전체/평균 2.559 (18.63) 4.5 L 회수된 사염화탄소 15.63 0.851 (8.51) 2.947 (13.59) 98.2
실시예 3은 최종 순환의 잔여물로부터 p-니트로톨루엔을 회수하는 것이 용이하다는 것을 교시하고 또한 과량의 p-니트로톨루엔으로 반응이 수행되면 적은 불순물이 형성되는 이점을 얻을 수 있다는 것을 교시한다.
실시예 4
p-니트로톨루엔의 진공 증류 후 상기 실시예 3에서 회수된 323 g의 진한 잔여물은 GC-MS와 NMR에 의해서 분석되었고 주요 구성물로서 71.1%의 디브로모(NO2-Ar-CHBr2)불순물과 26.9% p-니트로벤질 브로마이드가 발견되었다. 이 잔여물의 5.23 g을 12.5 ml의 디메톡시 에탄(DME)에 용해하였다. 2.69 g의 NaBH4를 그 다음에 첨가하였다. 12.5 ml DME와 5 ml 물로부터 제조된 용매는 실온에서 교반하면서 1 시간 넘게 점차적으로 첨가하였다. DME는 고체를 생성하기 위해서 감압하에서 증류되었고 이것은 2.1 g의 옅은 노란 고체를 생성하기 위해서 물로 세척되었고 이것의 기체 크로마토그래피는 잔여물에 있는 디브로모 불순물이 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질 브로마이드로 전환된다는 것과 GC 면적 %에 기반한 60.5% p-니트로톨루엔과 39.5% p-니트로벤질 브로마이드로 구성되는 조성물이 제공된다는 것을 교시한다. 이것은 p-니트로톨루엔:p-니트로벤질 브로마이드 거의 2:1 비를 갖는 전환된 잔여물이 재순환될 수 있다는 증거가 된다. 이러한 전환 방법은 소비된 p-니트로톨루엔에 대해서 96%로 상승하였고 브롬 원자 효율은 90%로 상승하였다.
실시예 5
상기 실시예 3의 8번째 배치로부터 수용성 유출물을 수집하였고 분석하였다. 자료는 하기 표 4에 제공된다. 수용성 유출물은 낮은 수준의 유기물 및 미반응 브로마이드를 함유하고 있다는 것을 교시한다.
실시예 3의 8번째 배치로부터 수용성 유출물의 기록을 보여주는 자료.
매개 변수 값
단위
유출물의 부피 1.63 리터
pH 1.75
TDS 161.9 mg/L
밀도 1.144 32.3℃에서 gm/cc
DO 2.93 mg/L
TOC 91.2 mg/L
COD 503.4 mg/L
염소 4.7 %
BOD 극소량 mg/L
브롬 0.6 g/L

Claims (9)

  1. 하기 (ⅰ) 내지 (ⅹⅵ)를 포함하는 p-니트로벤질 브로마이드를 제조하기 위한 개선된 방법:
    (ⅰ) 0.15 내지 0.35 kg/L 범위의 농도를 갖는 사염화탄소 중의 p-니트로톨루엔 용액을 반응용기에 첨가하는 단계;
    (ⅱ) 몰 비율이 2:1의 알칼리 브로마이드/알칼리 브롬산 고체 브롬화제를 물에서 활성 브롬 2-3 M 농도가 되도록 용해하고 기질 대 활성 브롬 (시약 중) 몰 비율을 1:1 내지 5:1 범위로 유지시키면서 단계 (ⅰ)의 반응용기에 첨가하는 단계;
    (ⅲ) 단계 (ⅱ)의 상기 반응물의 온도를 계속적인 조명으로 주변온도에서 50-60℃로 점차적으로 상승시키는 단계;
    (ⅳ) 황산 및 염산과 같은 화학량론 질량의 0.5-2.5 M 미네랄 산을 계속적인 교반 하에 1-3 시간에 걸쳐 단계 (ⅲ)의 반응물에 첨가하는 단계;
    (ⅴ) 상기 반응물이 거의 무색이 될 때까지 환류조건하의 교반을 1.0-2.0 시간 더 계속하는 단계;
    (ⅵ) 단계 (ⅴ)의 환류 상태에서 증류 상태로 전환하고 취한 10-15%의 사염화탄소의 일부를 증류제거한 후, 하기 단계 (ⅹⅰ)에 언급된 원심분리된 생성물의 세척을 위해 -5 내지 -20℃범위의 온도로 냉각하는 단계;
    (ⅶ) 단계 (ⅵ)의 증류 후에 가열을 중지하고 반응물을 35-40℃로 냉각하는 단계;
    (ⅷ) 단계 (ⅶ)의 냉각된 반응물로부터 유기층과 수성층을 분리하는 단계;
    (ⅸ) 단계 (ⅷ)에서 얻은 유기층을 -5 내지 -20℃ 온도범위에서 냉각기에서 냉각하여 p-니트로벤질 브로마이드를 선택적으로 결정화하는 단계;
    (ⅹ) 단계 (ⅸ)의 결정화된 p-니트로벤질 브로마이드를 0-10℃ 범위의 온도까지 가온한 다음 원심분리하여 모액으로부터 결정을 분리하는 단계;
    (ⅹⅰ) 단계 (ⅹ)에서 얻은 결정을 단계 (ⅵ)에서 얻은 냉각된 사염화탄소로 세척하여 융점 97-100℃와 기체크로마토그래피 순도 ca. 98% (GC 면적 %)를 갖는 정제된 p-니트로벤질브로마이드를 얻는 단계;
    (ⅹⅱ) 단계 (ⅹ)의 모액과 단계 (ⅹⅰ)의 세척액을 다음 순환을 위해서 반응 용기에 다시 넣고 필요한 양의 p-니트로톨루엔, 브롬화제 및 사염화탄소를 채우는 단계;
    (ⅹⅲ) 단계 (ⅲ)내지 (ⅹⅱ)의 과정을 여러 순환에 걸쳐 반복하는 단계;
    (ⅹⅳ) 재순환이 완료된 후에 사용된 유기층에 있는 사염화탄소를 대기압에서 증류제거 한 후 130 내지 155℃에서 10 내지 40 mm의 Hg 감압하에 p-니트로톨루엔을 증류제거하는 단계;
    (ⅹⅴ) 디메톡시에탄(DME)중에 단계 (ⅹⅳ)의 잔여물(RM)을 RM:DME 비가 1:2 내지 1:5(w/v)가 되도록 용해한 후에 실온 교반하에 상기 잔여물을 소듐보로하이드라이드(NaBH4)와 RM:NaBH4 중량비 3:1 내지 1.5:1이 되도록 처리하여 과-브롬화된 생성물을 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질 브로마이드의 혼합물로 전환하는 단계;
    (ⅹⅵ) 단계 (ⅸ)내지 (ⅹⅴ)의 과정을 계속하기 전에 단계 (ⅹⅴ)에서 얻은 p-니트로톨루엔과 p-니트로벤질 브로마이드의 혼합물을 단계 (ⅷ)의 유기층에 첨가하여 유기폐기물을 제거하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ⅲ)에서 반응 온도가 50℃로 상승시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 유리 반응 용기의 크기가 1 내지 10 L일 때, 상기 단계 (ⅲ)에서 40-250 W 출력의 1 내지 4개의 전구를 조명을 위해 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ⅹ)에서 유기층은 -2 내지 5℃ 온도로 가온하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 사용된 모액을 상기 단계 (ⅹⅲ) 내지 (ⅹⅵ)의 과정에 적용하기 전에 모액을 7 내지 10회 재순환하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ⅹⅴ)의 조작의 일부로서 디메톡시 에탄은 증류에 의해서 회수하고 생성물은 물로 세척하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ⅹⅵ)에서 유기층을 혼합한 후의 p-니트로톨루엔 대 p-니트로벤질 브로마이드의 몰 비는 2:1 내지 1:3인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, p-니트로벤질브로마이드의 수율은 p-니트로톨루엔에 대하여 90-98%이고 또한 브롬 원자 효율은 88-92%인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, p-니트로벤질브로마이드의 평균 순도는 ≥ 98% (GC 면적 %)인 방법.
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