CN102307844B - 一种改进的制备对硝基苄基溴的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种改进的由对硝基甲苯制备对硝基苄基溴的方法，其中大量过量的溶于四氯化碳的反应物用2∶1的溴化物/溴酸盐试剂处理，将产物有效地分离并且通过从反应物料中选择性地冷结晶得到高纯度产物，从而使得母液在接下来的批次中能够不经任何进一步的后处理而循环使用。循环持续进行到获得足够量的预期纯度的产物。之后，从母液中回收溶剂和对硝基甲苯，用硼氢化钠处理残留物以将杂质转化回接着在所述方法中再循环的反应物或产物，从而避免废弃物处理的问题并且同时得到所需产物相对于对硝基甲苯的产率高于95％以及溴原子利用效率高于88％。

Description

一种改进的制备对硝基苄基溴的方法
发明领域
本发明涉及一种改进的制备对-硝基苄基溴方法。该化合物广泛用于羧酸的酯化，尤其是需要脱保护时，如在β-内酰胺类抗生素的类似物、头孢菌素类似物、青霉素酯类似物，夫西地酸类似物和硫霉素类似物的合成反应中。其也可以用作制备药物利扎曲普坦苯甲酸酯的起始原料。
背景技术
可供参考的文章标题为″对-硝基甲苯的溴化(Bromination of p-nitrotoluene)″，作者为J.F.Brewster(J.Am.Chem.Soc；1918；40(2)；406-407)。通过对-硝基甲苯与液溴在四氯化碳中高温(在热盘上)下暴露于阳光进行反应。获得总产率为71％的对-硝基苄基溴。计算溴原子的利用效率为40％。
G.H.Coleman等报道了可供参考的制备方法(有机合成(Organic Syntheses)，Coll.第2卷，第443页(1943)；第16卷，第54页(1936))，其中公开了对-硝基甲苯的蒸汽相溴化。反应在液溴存在下于145-150℃下进行。分离产物的产率为53-59％。HBr作为副产物获得，计算相对产品形成的整体原子利用效率为28％。
可参照上述同一篇文献，其中指出，上述提到的Brewster的步骤可以方便地改为使用人工光源代替阳光，而且两个300瓦的钨灯足以来溴化300g的对-硝基甲苯。对-硝基苄基溴的分离产率是理论量的60-70％。再次参考上述同一篇文献，其中报道，虽然通常是通过溴化对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴，但对-硝基苄基溴也可以通过用氢溴酸处理对-硝基苄基醇以及硝化苄基溴来获得。
也可参考G.W.K.Cavill的题为″对-硝基甲苯溴化的记录(Anote onBromination of p-nitrotoluene)″(J.of the Soc.Of Chem.Industry，1946，40，124)的文献，其中报道了在液溴和的三溴化锑的存在下进行对-硝基甲苯的溴化，得到对-硝基苄基溴的分离产率为76％。该反应在120-130℃下进行9-10小时。计算溴原子的利用效率为38％。
可参考美国专利6,740,253，其中公开了使用比例为2∶1的溴化钠-溴酸钠作为原子效率溴化剂。该试剂可以经济地由“冷处理”海水卤水制备液溴的方法中获得的5∶1的溴化钠-溴酸钠中间体制备得到。除了是一种经济的试剂之外，还避免使用液溴，并实现了较高的溴原子利用效率。公开了所述溴化试剂用于从对-硝基甲苯制备对-硝基苄基溴(S.Adimurthy等，Green Chem.，2008，10，232)。该方法与利用液溴的上述现有技术相比具有几个优点，但是即便如此，对-硝基甲苯的转化率只有78％，Br的转化率为66％。另外，该反应的后处理和对产品的纯化是繁琐的，而且存在对包含大量二溴杂质的有机废物的处理问题。也可参考相同的文献，其中指出，可以通过使用大量过量的对-硝基甲苯来减少杂质的形成。然而，所提供的数据仅关于粗的反应混合物，而且没有提及反应的后处理，如果按照该文献的操作进行，这无疑会造成严重的困难。
本发明的目的在于克服现有技术使用溴化物/溴酸盐从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴方法中存在的上述缺陷。本发明具体公开了一种改进的方法，该方法易于实行，而且对于对-硝基甲苯和溴化物/溴酸盐试剂，均取得了所需产物的高产率。
也可参考Bell等的文献(Bell，H.M.；Brown，H.C.J Am.Chem.Soc.1966，88，1473页)，其中公开了在二甲氧基乙烷/水的溶剂中用硼氢化钠将多种苄基溴化物转化为取代的甲苯衍生物的方法。这是本发明内容的一个重要的现有技术，对过溴化有机废物的回收是本发明目的之一。
发明目的
因此本发明的主要目的是提供一种使用2∶1的溴化钠-溴酸钠的试剂从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴的改进的方法，，这消除了现有技术的缺陷。
本发明的另一目的是提供一种使用单一溶剂用于反应、产物分离和纯化的方法，消除了溶剂间的污染问题并使方法变得简单。
本发明另一个目的是提供一种通过冷淬的方法将对-硝基苄基溴从反应物料中选择性地结晶的方法，使得含有过量的对-硝基甲苯的母液以及所有的溶剂可以直接回收。
本发明的另一目的是获得纯度≥98％的产品，无需再进行重结晶。
本发明的另一目的是提供一种将杂质的形成降至最低的方法，从而使得溴原子利用效率更高。
本发明的另一目的是对蒸馏后的残余物用硼氢化钠/二甲氧基乙烷(DME)处理，将二溴杂质转化回对-硝基甲苯/对-硝基苄基溴，使得物质可以再次循环，以将废物转化为产品，从而避免了处理有机废弃物的问题。
发明概述
本发明提供了一种从p-硝基甲苯来制备p-硝基苄基溴的改进的方法，其中用2∶1的溴化物-溴酸盐试剂处理四氯化碳中大大过量的反应物，产物进行有效分离并通过选择性冷结晶从反应物料中得到高纯度产物，以便使得母液可以循环用于随后的批料而不用进一步后处理(work up)。该循环可以持续至获得足够产率的所需质量的产品。此后，溶剂和对-硝基甲苯从母液中回收，残余物用硼氢化钠处理，以将杂质转化回反应物或产物，然后在方法中进行再循环，从而避免了处理有机废弃物的问题，并同时得到所需产物相对于对-硝基甲苯的产率＞95％，溴原子利用效率＞88％。
本发明的主要特点涉及以下几方面：
(i)选择四氯化碳作为单一的有机溶剂，能使反应在回流条件下以简易方式进行，也利于通过冷淬反应物料方便地回收所需要的产品。
(ii)使用超过2倍的对-硝基甲苯，以尽量减少产品的过度溴化。
(iii)从前一批料中将母液和洗涤液回收在随后的批料中，以保持相同的总对-硝基甲苯当量(即，未反应的对-硝基甲苯和基于对-硝基甲苯的产物/副产物)。
(iv)在随后的批料中加入与前批次中被分离出来的对-硝基苄基溴产物相同量的溴化剂，以保持各批料间化学计量比的一致性。
(v)避免了繁琐的后处理并且改为在-15℃到-20℃将含有过量对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的母液进行冷淬处理，从而选择性结晶出对-硝基苄基溴，此后使物料温度达到-4℃，接着母液在连续离心机中快速分离。固体产物在离心机中用反应结束时收集的冷(-4℃)的四氯化碳(2∶1v/w)清洗，获得的纯度＞98％。
(vi)在连续离心机中在冷淬条件下进行后处理以将四氯化碳的损失减至最低。
(vii)用普通蒸馏回收四氯化碳，用真空蒸馏从最后(第8)批料的母液中回收对-硝基甲苯，用NaBH4处理残留废物，以使二溴杂质转化为可再循环的对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴，从而消除废物问题，同时提高相对于对-硝基甲苯和试剂的整体产率。
因此，本发明提供了一种从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴的改进的方法，其步骤包括：
(i)将1.09至2.18摩尔固体溴化试剂溶解于水中，并加入反应容器中；
(ii)将对-硝基甲苯的四氯化碳溶液加入步骤(i)的反应容器中，以获得反应物料；
(iii)连续照明和搅拌下，逐步升高步骤(ii)的反应物料的温度到80-90℃；
(iv)按照化学计量需要比例逐步向步骤(iii)的反应物料中加入无机酸；
(v)回流条件下再继续搅拌1.0-2.0小时，最终反应物料几乎变成无色；
(vi)将步骤(v)的回流模式转换为蒸馏模式，蒸馏出的部分四氯化碳冷淬到-5至-20℃，以用来洗涤下述步骤(xi)中的离心产物；
(vii)中止步骤(vi)中的加热，使反应物料冷却至35-40℃的温度范围；
(viii)从步骤(vii)的冷却反应物料中分离有机层和水层；
(ix)在冷冻器中冷淬步骤(viii)获得的有机层，以选择性地结晶出对-硝基苄基溴；
(x)使步骤(ix)中结晶的对-硝基苄基溴加热到0-10℃的温度范围，然后通过离心从母液中分离出晶体；
(xi)用上述步骤(vi)中得到的冷的四氯化碳洗涤步骤(x)中得到的晶体，以获得纯的对-硝基苄基溴(熔点为97-100℃，GC纯度约为98％)；
(xii)将步骤(x)中得到的母液以及步骤(xi)中得到的洗涤液倒回反应容器中进行下一循环，补足所需量的对-硝基甲苯、溴化试剂和四氯化碳；
(xiii)在多次循环中重复步骤(iii)-(xii)；
(xiv)连续地从母液中回收四氯化碳和对-硝基甲苯并获得的残余物料；
(xv)在二甲氧基乙烷中溶解步骤(xiv)中获得的残余物料，室温条件下与硼氢化钠反应，以将过溴化产物转换成对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的混合物；
(xvi)将步骤(xv)获得的对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的混合物加入到步骤(viii)的有机层中。
发明详述
本发明的目的在于改进使用摩尔比为2∶1的Br-/BrO3 -溴化剂从对-硝基甲苯合成对-硝基苄基溴的方法。现有技术公开了该溴化剂可以经济地由在制备溴的冷处理方法中获得的5∶1摩尔比的Br-∶BrO3 -中间体制备获得，并且现有技术进一步公开了其可用于合成大量有机溴化合物，其中包括对-硝基苄基溴(式1)。更具体地，该应用的亮点在于易于操作以及具有较高的溴原子利用效率。然而在用相对于溴化剂1.2当量的对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴的情况下，所报道的应用所述试剂的溴原子利用效率只有66％，并且所产生的有机废物难以处理。而且该方法涉及去除溶剂(二氯甲烷/二氯乙烷)再用正己烷重结晶的繁琐的过程。在同一篇现有技术中已经指出，较高比例的对-硝基甲苯/溴化剂可以减少杂质的形成，但没有公开后处理的方法。
3C7H7NO2+2NaBr+NaBrO3+3/2H2SO4→3C7H6NO2Br+3/2Na2SO4+3H2O
(式1)
本发明公开了改进的合成对-硝基苄基溴的方法，其中：
(a)在对-硝基甲苯大大过量的条件下进行反应，以实现所需产物的高的产率和溴原子利用效率；
(b)整个过程使用单一溶剂；
(c)分离出高产率的所需产物，而无需重结晶；
(d)回收并再利用过量的对-硝基甲苯；
(e)消除有机废物。
上述改进的方法包括以下主要步骤：
(i)用适量的水溶解固体溴化试剂并加入反应容器中；
(ii)加入所需量的对-硝基甲苯的四氯化碳溶液到反应容器中；
(iii)逐步提高反应物料的温度并在光照条件下进行反应；
(iv)按照式1的化学计量比逐量加入无机酸；
(v)在回流条件下再继续搅拌1.0-2.0小时，最终反应物料几乎变成无色；
(vi)将回流模式转换为蒸馏模式，收集部分四氯化碳，用来洗涤下述步骤(xi)中的离心产物；
(vii)中止加热，使反应物料冷却到室温；
(viii)冷却到室温后，分离有机层和水层；
(ix)在冷冻器中冷淬有机层，以选择性地结晶出对-硝基苄基溴，同时冷淬收集的四氯化碳；
(x)将物料从冷冻器中移出，让该物料变热，然后离心以从母液中分离出晶体；
(xi)用冷淬的四氯化碳洗涤晶体以获得纯的产物(熔点为97-100℃，GC纯度约为98％)；
(xii)将母液以及洗涤液倒回反应容器中以进行下一次循环，补足所需量的对-硝基甲苯、溴化试剂和四氯化碳；
(xiii)重复步骤(iii)-(xii)的过程并持续总共七次循环，也就是说总共8个批次；
(xiv)用普通蒸馏从母液中回收四氯化碳；
(xv)通过真空蒸馏从残余物中回收对-硝基甲苯；
(xvi)在二甲氧基乙烷中溶解残余物料，与硼氢化钠反应，以将过溴化产物转化成对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的混合物；
(xvii)将步骤(xv)获得的对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的混合物加入到步骤(viii)的有机层中；
(xviii)通过蒸馏回收DME然后从残余物中浸出水溶性杂质并将所得产物用于再循环步骤中。
在本发明的一个实施方式中，上述步骤(i)中使用的固体溴化试剂(Br-/BrO3 -的摩尔比为2∶1)中的活性溴含量为42.0％(w/w)，在水溶液中的活性Br浓度是2.4M。
在本发明的另一个实施方式中，使用商品级的对-硝基甲苯，其在四氯化碳中的起始浓度范围为0.15 to 0.35kg/L。
在本发明的另一个实施方式中，将0.388kg含2.189摩尔的活性Br的溴化试剂溶解在0.9L水中，并且在上述步骤(i)中使用这种溴化试剂水溶液的形式。
在本发明的另一个实施方式中，对-硝基甲苯的摩尔当量和活性溴的摩尔量的比为1.0至5.0。
在本发明的另一个实施方式中，在上述步骤(i)中使用的反应容器是一个有套层的下部出料的10L容量三颈圆底玻璃反应器，装配有回流蒸馏组合、机械搅拌器、侧臂液体加入设施和3个外部装100W钨丝灯。
在本发明另一个实施方式中，在上述步骤(ii)中使用的是6.57mol商品级对-硝基甲苯。
在本发明的另一个实施方式中，所使用的溴化试剂溴离子与溴酸盐离子的摩尔比范围为1.8∶1到2.1∶1，其在水中的浓度(Br总量)范围在2-3摩尔。
在本发明的另一个实施方式中，在上述步骤(ii)中使用的是4.8L商品级四氯化碳。
在本发明的另一个实施方式中，使用1至4个功率等级为40-250W的灯泡用于照明。
在本发明的另一个实施方式中，在上述步骤(iii)中反应器中的内容物缓慢加热，用水冷凝器保持温度在90±1℃。
在本发明的另一个实施方式中，在上述步骤(iv)中，在持续搅拌的条件下，1.04当量的15％(w/v)硫酸(相对于溴当量)加入热的反应混合物中。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(iv)中，于0.5至3小时的期间内添加0.5-2.5摩尔的硫酸。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(v)中的回流条件是在不断搅拌的情况下维持额外的2小时。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(vi)中反应变得无色后，所述回流切换到蒸馏模式，收集0.6L四氯化碳用于洗涤如上述步骤(xi)中的离心产物。
在本发明另一个实施方式中，步骤(vi)中蒸馏所得的四氯化碳的量为总量的10-20％，其被冷淬到-5℃到-20℃，优选10℃。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(vii)中的加热是不连续的，反应混合物允许达到室温。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(viii)中的水相和有机相是分离的。
在本发明的另一个实施方式中，将上述步骤(ix)中的有机相冷淬到-20到-15℃保持12.0小时。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(vi)中蒸馏分离的四氯化碳也保持冷淬。
在本发明的另一个实施方式中，允许上述步骤(x)中的物料达到室温，随后产物于-4℃在连续离心机中离心分离。
在本发明的另一个实施方式中，将上述步骤(xi)中的离心物料用上述步骤(vi)中冷淬的蒸馏收集的0.6L四氯化碳洗涤两遍。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(xi)中的收集的晶体的熔点范围为97-100℃，GC纯度约为98％。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(x)中得到的母液以及上述步骤(xi)中的得到的洗涤液放回反应容器中用于上述步骤(xii)中的下一循环。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(xii)中的反应容器装有1.68mol商品级对-硝基甲苯，0.332kg含有1.872mol活性Br的溴化试剂，以及6.17mol的四氯化碳。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(iii)到(xii)的过程重复并持续进行7个循环，也就是说，总共8批次得到2.947kg平均纯度为98.2％的对-硝基苄基溴。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(xiii)中提到的重复循环优选进行7个循环，以使产品的平均纯度在整个积累循环中大于等于98％。
在本发明的进一步的实施方式中，上述步骤(xiv)中的四氯化碳用普通蒸馏从母液中进行回收。
在本发明的另一个实施方式中，四氯化碳通过蒸馏法从废母液回收，对-硝基甲苯在10-40毫米汞柱以及130-155℃的蒸馏温度下通过真空蒸馏回收。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(xv)中通过真空蒸馏从残留物中回收3.75mol的对-硝基甲苯。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(xvi)中的残留物料和二甲氧基乙烷的比例范围为1∶2到1∶5w/v。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(xv)获得0.323kg富含二溴杂质的黑色残渣在步骤(xvi)中使用。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(xvi)中，0.5到4.0摩尔当量的硼氢化钠与在溶剂中的残留物料合并，接着在搅拌条件下慢慢加入2.5∶1v/v的二甲基氧乙烷∶水溶液。
在本发明的另一个实施方式中，上述步骤(xvi)中，0.052kg富含二溴杂质的黑色残渣在室温下溶解在0.012L添加了0.027kg NaBH4的DME溶液中，然后逐滴加入0.0121DME+0.005L H2O的混合物并搅拌2小时。
在本发明的另一个实施方式中，蒸馏上述步骤(xvii)中的DME并浸出溶于水的杂质。此外，所得产物在再循环步骤中加以利用。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(xvii)中对-硝基甲苯与对-硝基苄基溴的摩尔比范围为2∶1到1∶3。
在本发明的另一个实施方式中，相对于对-硝基甲苯的对-硝基苄基溴的产量为90％-98％，溴原子的利用率为88％-92％。
在本发明的另一个实施方式中，对-硝基苄基溴的平均纯度≥98％(GC面积％)
在本发明的另一个实施方式中，整个过程都不产生有机废物。
下面的实施例通过例证的方式给出，因此其不应该解释为限制本发明的范围。
实施例1
60克(437.9mmol)的对-硝基甲苯溶解于324毫升四氯化碳，并添加到1.0升容量的配备加料漏斗和回流冷凝器/蒸馏装置组件的玻璃反应器中。加入90毫升含有145.9mmol活性Br的溴化剂，使得反应期间对-硝基甲苯/对-硝基苄基溴的比率≥2∶1，反应内容物加热到回流温度和用100瓦的钨丝灯外部照明，将7.3克在30毫升水中的98％H2SO4(72.5mmole)加入加料漏斗中，加入酸的时间超过2小时。(注意：如果反应物料的颜色变为棕褐色，停止加酸，等颜色消失，然后再继续添加酸。)额外保持回流的条件1小时。反应物料冷却至室温，然后分离有机层和水层。有机相倒入一个烧杯中，在冰箱的冷冻室中保持过夜。观察晶体的形成。物料升温到0-4℃，并在真空条件下过滤。用冷的四氯化碳洗涤漏斗收集的晶体。收集的对-硝基苄基溴在4.8w/v四氯化碳中保持结晶。收集对-硝基苄基溴的产量是15.00克(69.44mmol)。母液和洗涤液倒回玻璃反应器。再加入新的18.8克(137.2)mmol对-硝基甲苯，并且再加入相对于新的对-硝基甲苯摩尔比为1.1-1.2的溴化试剂。重复反应，获得额外量的对-硝基苄基溴，同时母液和洗涤液再次循环。如以下表1所示进行四个这样的循环批次。从母液回收并再利用四氯化碳(密度＝1.5842克/厘米3)。
表1
Figure BPA00001422572200091
上面的实施例教导我们，对-硝基苄基溴即使是在存在大大过量的对-硝基甲苯时，也可以在反应溶剂自身中在零度以下的温度选择性结晶。这使得母液容易回收以实现接近83％的溴原子利用效率。相对于消耗的对-硝基甲苯的产物产量也接近定量，但在最终母液中只有45％的对-硝基甲苯的回收损失。
实施例2
0.9kg(6.57mol)的对-硝基甲苯溶解于4.8L的四氯化碳，并添加到10升容量的配备加料漏斗和回流冷凝器/蒸馏装置组件的玻璃反应器中。加入1.09L含有2.18mol活性Br的溴化剂，使得反应期间对-硝基甲苯比对-硝基苄基溴的比率≥2∶1，反应的物质加热到回流温度和用3盏100瓦的钨丝灯外部照明，将112g在0.6L水中的98％H2SO4(1.12mmol)加入加料漏斗中，加入酸时间超过2小时。(注意：如果反应物的颜色变为棕褐色，停止加酸，等颜色消失，然后再继续添加酸)。额外保持回流条件1小时。
反应物料冷却到约40℃，将内容物倒入分离柱中。有机相倒入合适的宽口玻璃容器中，在加入3个帚柄促进结晶后在深度冷冻器中保持结晶。有机相达到-17.5±2.5℃的温度，并在1小时后移出，观察到晶体形成。允许所述内容物升温到5±2.5℃，以将与产物共结晶出的对-硝基甲苯再溶解。晶体块被打散，所述内容物在连续的离心机进行离心，该操作仅需几分钟(注意：在离心时，母液加热到约7.5±2.5℃)。收集的对-硝基苄基溴重0.264kg(1.22mol)，并具有95％(GC面积％)的纯度。母液倒回玻璃反应器。加入新的相当于结晶出对-硝基苄基溴的量的0.167kg 1.22mol 对-硝基甲苯，所用溴化试剂的摩尔比列于下表2中。按上述同样方式重复反应，反应结束通过改变回流模式至蒸馏模式收集0.6L的四氯化碳，并保持冷淬。重复进行冷结晶以从反应物料中获得对-硝基苄基溴。粗的对-硝基苄基溴在离心机中用冷淬的四氯化碳洗涤并离心。母液和洗涤液再次回收。进行七个这样的循环批次，对-硝基苄基溴的产量和每个循环的纯度以及总产量和平均纯度的数据如下表2所示。四氯化碳从最终母液中回收并再利用。
表2
Figure BPA00001422572200111
这个实施例教导我们，实验室的方法可以容易地改变以放大，通过更有效率的操作以及再循环母液七次而不是仅四次使得相对于对-硝基甲苯的对-硝基苄基溴的产率增加到68.2％，同时溴原子利用效率为84.8％。该实施例进一步教导我们仅用冷淬的四氯化碳洗涤晶体足以得到高纯度的产物。
实施例3
重复实施例2的实验，每个循环的试剂的化学计量以及产品的产量和纯度如下表3所示。在第8个循环后，从之前的母液中回收四氯化碳，然后将残留物进行真空蒸馏。为此，首先融化残留物，并用氮气吹洗。此后，升高温度，同时采用真空，减压蒸馏出p对-硝基甲苯[温度：140℃(初始)-155℃(最终)；压力：40毫米(初始)-10毫米(最终)Hg]。对-硝基甲苯回收的量为0.514kg(3.75mol)。
注意：也发现有少量对-硝基苄基溴蒸馏出。回收的对-硝基甲苯的量要从用于计算对-硝基甲苯转化率的对-硝基甲苯的加入总量中扣除。根据列于下表3中的数据计算，对-硝基苄基溴相对于消耗的对-硝基甲苯的产率为91.7％，而溴原子利用效率为87.3％。
表3
Figure BPA00001422572200121
实施例3教导我们从最终循环的残留中回收对-硝基甲苯很简单，并且这使得用大大过量的对-硝基甲苯进行反应变得可行，从而有利于较少的杂质的形成。
实施例4
实施例3中真空蒸馏出对-硝基甲苯后回收的重达323g的黑色的残留物用GC-MS和NMR分析，发现主要成分包含71.1％二溴(NO2-Ar-CHBr2)杂质和26.9％的对-硝基苄基溴。5.23g的残留物溶解于12.5ml的二甲氧基乙烷(DME)中。再加入2.69g的NaBH4。然后在室温搅拌下，在1小时以上的时间内逐步加入由12.5ml的二甲氧基乙烷和5ml的水形成的溶液。然后减压蒸馏DME得到固体，用水洗涤，得到2.1g的淡黄色固体，其气相色谱(GC)表明，残留物中的二溴杂质转换为对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴，得到以GC面积％为基准计包括60.5％的对-硝基甲苯和39.5％对-硝基苄基溴的组合物。很明显转换后的包括接近2∶1比例的对-硝基甲苯∶对-硝基苄基溴的残留物可以进行再循环。相对于消耗的对-硝基甲苯，该方法的转化率增加至96％，溴原子利用效率提高到90％。
实施例5
将实施例3中的第8批次得到的水性流出物进行收集和分析。提供的数据列于下表4。由此可以看出，水性流出物中具有较低水平的有机物和未反应的溴化物。
表4.实施例3中的第8批得到的水性流出物的具体数据
  参数   数值   单位
  流出物体积   1.63   升
  pH   1.75
  TDS   161.9   mg/L
  密度   1.144   gm/cc于32.3℃
  DO   2.93   mg/L
  TOC   91.2   mg/L
  COD   503.4   mg/L
  氯   4.7   ％
  BOD   零   mg/L
  溴   0.6   g/L
本发明的主要优点在于：
1.通过使用单一溶剂进行反应、产品分离和提纯，消除了一种溶剂与其他溶剂的污染问题并且使方法变得简单。
2.对-硝基苄基溴可通过冷淬方法从反应物料中选择性结晶出，其使得包含过量的对-硝基甲苯的母液和所有的溶剂可以直接再循环。
3.可仅通过用冷淬的四氯化碳洗涤产物而获得纯度＞98％的对-硝基苄基溴。
4.本方法将溶剂损失减至最低。
5.本方法将杂质形成减至最低，并因此使得溴原子利用效率更高。
6.为了将杂质形成减少到最低所需的过量对-硝基甲苯容易进行回收。
7.包含大部分二溴杂质的废弃有机残留物可转化回对-硝基甲苯/对-硝基苄基溴，这不仅增加了相对于对-硝基甲苯的产率，而且解决了有机废弃物处理的问题。
8.水性流出物中包含最少量的有机物载荷。

Claims (10)

1.一种改进的制备对硝基苄基溴的方法，其步骤包括：
(i)向反应容器中加入浓度范围为0.15至0.35kg/L的对-硝基甲苯的四氯化碳溶液；
(ii)在水中溶解碱金属溴化物/碱金属溴酸盐为2：1的固体溴化试剂，得到活性Br的浓度为2-3M，并加入步骤（i）中的反应容器中，保持底物与活性溴的比率范围为1：1-5：1；
(iii)在持续光照下，将步骤(ii)的反应物料温度逐步从室温提高到50-60℃；
(iv)在连续搅拌下，在1-3小时的时间内向步骤(iii)的反应物料中加入化学计量比量为0.5-2.5M的无机酸；
(v)继续在回流条件下再搅拌1-2小时，最后反应物料几乎变无色；
(vi)将步骤(v)的回流模式转换到蒸馏模式，并蒸馏出10-15%的四氯化碳，然后将其冷淬到-5至-20℃，以用于以下步骤(xi)中离心产物的洗涤；
(vii)在步骤(vi)蒸馏后中止加热，使反应物料冷却到35-40℃；
(viii)从步骤(vii)的冷却的反应物料中分离出有机层和水层；
(ix)在冷冻器中将步骤(viii)获得的有机层冷淬，以在-5至-20℃的温度范围下选择性地结晶出对-硝基苄基溴；
(x)将步骤(ix)的结晶的对硝基苄基溴加热到温度范围为0–10℃，然后离心，以从母液中分离出晶体；
(xi)用步骤(vi)获得的冷淬的四氯化碳洗涤步骤(x)得到的晶体，获得纯化的熔点为97-100℃，GC纯度为98%的对硝基苄基溴;
(xii)将步骤(x)的母液和步骤(xi)的洗涤液倒回反应容器用于下次循环，补充所需量的对-硝基甲苯、溴化试剂和四氯化碳；
(xiii)重复步骤(iii)-(xii)的过程进行多次循环；
(xiv)循环完成后，常压蒸馏出废有机层里的四氯化碳，然后在130-155℃和10-40mm Hg下减压蒸馏出对-硝基甲苯。
(xv)在二甲氧基乙烷(DME)中溶解步骤(xiv)中的残余物料（RM），RM：DME的比率为1：2至1：5（w/v），然后在室温搅拌下用硼氢化钠(NaBH4)处理所述物料，RM：NaBH4重量比为3：1至1.5：1，以将过溴化产物转化为对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的混合物；
(xvi)在继续步骤(ix)-(xv)的操作之前，将步骤(xv)中获得的对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的混合物加入步骤(viii)的有机层中，从而消除有机废物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(iii)的反应温度优选升高至50℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当玻璃反应容器尺寸为1-10L时，使用1-4盏功率等级为40-250W的灯泡用于步骤(iii)的照明。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(x)的有机层优选加热到温度范围为-2至5℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在将废母液进行步骤（xiii-xvi）的操作之前，对母液进行7-10次循环。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过蒸馏回收二甲氧基乙烷和用水洗涤所述产物作为步骤(xv)的部分操作。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(xvi)中混合有机层之后，对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的摩尔比为2：1至1：3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机酸是硫酸或盐酸。
9.根据前述任一权利要求所述的方法，其特征在于，相对于对-硝基甲苯的对-硝基苄基溴的产率为90-98%，溴原子利用效率为88-92%。
10.根据前述任一权利要求所述的方法，其中对-硝基苄基溴的平均纯度为≥98%(GC面积%)。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107098791B (zh) * 2017-04-18 2021-01-26 浙江师范大学 一种苄基溴的制备方法
CN107417501B (zh) * 2017-04-28 2020-11-13 浙江师范大学 一种匹维溴铵中间体2-溴-4,5-二甲氧基溴苄的制备方法
CN109999747A (zh) * 2019-04-23 2019-07-12 浙江工业大学 一种连续化制备邻硝基苄溴的装置及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265639A (zh) * 1997-07-30 2000-09-06 巴斯福股份公司 取代苄基溴的制备方法
US20030136941A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-24 Council Of Scientific & Industrial Research Preparation of non-hazardous brominating reagents
CN1117736C (zh) * 1997-07-30 2003-08-13 巴斯福股份公司 2－(3－吡唑基氧基亚甲基)硝基苯的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8806584D0 (en) * 1988-03-19 1988-04-20 Interox Chemicals Ltd Bromination
JP2688657B2 (ja) * 1989-02-23 1997-12-10 三光化学工業株式会社 芳香核に結合するメチル基の臭素化方法
JP3857369B2 (ja) * 1996-12-13 2006-12-13 株式会社カネカ 塩素化炭化水素の製造方法
JP4173569B2 (ja) * 1997-09-12 2008-10-29 ダイセル化学工業株式会社 ハロゲン化反応剤およびハロゲン化方法
JP4584625B2 (ja) * 2004-05-20 2010-11-24 第一三共株式会社 １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル類の製法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265639A (zh) * 1997-07-30 2000-09-06 巴斯福股份公司 取代苄基溴的制备方法
CN1117736C (zh) * 1997-07-30 2003-08-13 巴斯福股份公司 2－(3－吡唑基氧基亚甲基)硝基苯的制备方法
US20030136941A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-24 Council Of Scientific & Industrial Research Preparation of non-hazardous brominating reagents

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An alternative method for the regio- and stereoselective bromination of alkenes, alkynes, toluene derivatives and ketones using a bromide/bromate couple;Subbarayappa Adimurthy等;《Green Chemistry》;20071203;第10卷(第2期);232-237页 *
Harold M. BelI等.Selective Reductions. XI. The Reaction of Sodium Borohydride with Alkyl Halides under Solvolytic Conditions.Borohydride as a Convenient Trap for Carbonium Ions.《Journal of the American Chemistry Society》.1966,第88卷1473-1477页.
High atomic yield bromine-less benzylic bromination;Ramon Mestres等;《Green Chemistry》;20020627;第4卷(第4期);314-316页 *
Ramon Mestres等.High atomic yield bromine-less benzylic bromination.《Green Chemistry》.2002,第4卷(第4期),314-316页.
Selective Reductions. XI. The Reaction of Sodium Borohydride with Alkyl Halides under Solvolytic Conditions.Borohydride as a Convenient Trap for Carbonium Ions;Harold M. BelI等;《Journal of the American Chemistry Society》;19661231;第88卷;1473-1477页 *
Subbarayappa Adimurthy等.An alternative method for the regio- and stereoselective bromination of alkenes, alkynes, toluene derivatives and ketones using a bromide/bromate couple.《Green Chemistry》.2007,第10卷(第2期),232-237页.
吴金川等.邻硝基苯甲醛的制备新工艺.《天然气化工》.1999,第24卷(第3期),48-49页.
邻硝基苯甲醛的制备新工艺;吴金川等;《天然气化工》;19991231;第24卷(第3期);48-49页 *

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