CN108218708A - 5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法及其用途 - Google Patents

5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及5‑氯‑4‑甲基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法及其用途。本发明要解决的技术问题是生产成本高、不易运储、收率偏低三废量较多、反应处理过程比较繁琐等缺陷，不利于大规模工业化制造。发明解决上述技术问题的方案是提供一种5‑氯‑4‑甲基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：以浓硫酸作为溶剂，路易斯酸作为催化剂，将4‑甲基苯甲酸与氯气反应，得到3‑氯‑4‑甲基苯甲酸；然后直接加入硝化试剂，反应得到5‑氯‑4‑甲基‑2‑硝基苯甲酸。本发明提供的方法，大大简化了反应步骤，避免过多的原辅料的使用，反应更加温和，且提高了反应的选择性，减少了后处理后的废水与废渣的排放量，该工艺方法较其它工艺更加绿色安全，综合成本更低。

Description

5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法及其用途
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法及其用途。
背景技术
5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯的用途已被专利CN102149684所报道，其合成方法也被专利CN103917515所报道。
CN103917515所述方法是用4-甲基苯甲酰氯为原料出发，经过三氯化铁与氯气催化氯化制备3-氯-4甲基苯甲酰氯，再与异丙醇反应制备目标物。该方法的原材料4-甲基苯甲酰氯价格较高(每吨对甲基苯甲酰氯的价格约是4-甲基苯甲酸的1.4～1.5倍)且不易运储，氯化反应和硝化反应选择性不高，影响最终产品收率，综合来看，物料的单耗均较高；另外该方法使用浓硫酸与浓硝酸进行硝化反应，控制条件较为苛刻，安全性较差。因为副反应较多、收率不高，也必然导致反应处理过程比较繁琐以及三废量大等问题。因此，亟需发明更适宜工业化的路线进行5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯的合成。
发明内容
本发明要解决的技术问题是生产成本高、不易运储、收率偏低、反应处理过程比较繁琐等缺陷，提供更为适合大规模工业化制造的方法。
发明解决上述技术问题的方案是提供一种5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：以浓硫酸作为溶剂，路易斯酸作为催化剂，将4-甲基苯甲酸与氯气反应，得到3-氯-4-甲基苯甲酸；然后加入硝化试剂，反应得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸。
然后将上述反应得到的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸制备成5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯，与相应的醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)反应得到对应的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯。该合成5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯的方法尚未被其他文献所报道。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法的具体操作步骤为：
a、将4-甲基苯甲酸和路易斯酸溶于浓硫酸中，然后向其中通入氯气，反应至反应液中4-甲基苯甲酸的含量低于1％时停止反应，得到3-氯-4-甲基苯甲酸；
b、然后加入硝化试剂反应5～6小时，结束反应后，加入水，结晶，过滤，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐中的任意一种。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述路易斯酸与4-甲基苯甲酸的摩尔比为1:10～100。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述浓硫酸与4-甲基苯甲酸的质量比为3～10︰1。优选的，所述浓硫酸与4-甲基苯甲酸的质量比为4.5～5︰1。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述通入氯气时的温度为50℃～100℃。优选的，所述通入氯气时的温度为70℃～80℃。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述通入氯气的速率为60～80mL/min。在实际放大生产中，可根据浓硫酸与4-甲基苯甲酸的量来调整氯气的速率。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述的硝化试剂为浓硝酸或硝酸盐。所述硝酸盐为硝酸钠、硝酸钾、硝酸钙、硝酸铜等中的任意一种。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述加入硝化试剂过程的温度控制在5℃～10℃。所述加入硝化试剂的方式为滴加。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述反应的温度为5℃～10℃。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述所述硝化试剂与3-氯-4-甲基苯甲酸的摩尔比为2～1.1︰1，优选的，所述所述硝化试剂与3-氯-4-甲基苯甲酸的摩尔比为1.6～1.4︰1。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述反应5～6小时后，反应液取样分析，当3-氯-4-甲基苯甲酸的含量低于0.9％后可停止反应。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述加入水的量是反应液质量的3～5倍。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述结晶的温度为-5℃～5℃。
作为本发明优选的方案，上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述加入硝化试剂前，将步骤a)中未反应的氯气从反应液中移出。可以使用氮气将反应体系中残余的氯气吹出。
作为本发明优选的方案，上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，制备得到的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸不需要纯化，直接用于制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯或5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸制备方法的合成路线为：
本发明还提供了上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸在制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯或5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯中的用途。
所述制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯的方法为：将5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸在氯化亚砜中回流至固体完全溶解，然后除去氯化亚砜，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯。所述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸与氯化亚砜的配比为1︰2～5。所述的除去氯化亚砜，可以采用减压蒸馏的方式，并且回收的二氯亚砜可以循环套用。
所述制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯的方法为：在5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯中滴加醇进行酯化反应；然后除去剩余的醇，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯。所述的醇的用量为5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯质量的1.2～1.8倍，最佳为1.5倍。所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇等中的任意一种。所述滴加醇过程的温度为70～90℃。所述酯化反应的温度为110～120℃。所述反应的时间为3～5小时；LC中控分析，至5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯反应完即可停止反应。所述的除去剩余的醇，可以采用减压蒸馏的方式。
上述制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯的合成路线为：
本发明的有益效果在于：本发明创造性地设置了合成顺序，使合成步骤简单易行，便于工业化，且使得催化氯化反应能够与硝化反应在同一反应体系顺序完成，减少原辅料的使用与分离提纯操作，减少了废物的产生，提高了选择性。尤其是硝酸盐的引入，提高了选择性，使收率大大提高，且控制条件温和，更加安全，也更加清洁环保。同时，硝酸盐的引入还减少了废酸处置过程中碱的投放量。使用4-甲基苯甲酸作为原材料较其它使用4-甲基苯甲酰氯出发进行氯代等反应而言更具有可操作性，更加安全稳定。
具体实施方式
5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法的具体操作步骤为：
a、将4-甲基苯甲酸和路易斯酸溶于浓硫酸中，然后向其中通入氯气，反应至反应液中4-甲基苯甲酸的含量低于1％时停止反应，得到3-氯-4-甲基苯甲酸；
b、然后加入硝化试剂反应5～6小时，反应结束后，加入水，结晶，过滤，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐中的任意一种。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述路易斯酸与4-甲基苯甲酸的摩尔比为1:10～100。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述浓硫酸与4-甲基苯甲酸的质量比为3～10︰1。优选的，所述浓硫酸与4-甲基苯甲酸的质量比为4.5～5︰1。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述通入氯气时的温度为50℃～100℃。优选的，所述通入氯气时的温度为70℃～80℃。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤a)所述通入氯气的速率为60～80mL/min。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述的硝化试剂为浓硝酸或硝酸盐。所述硝酸盐为硝酸钠、硝酸钾、硝酸钙、硝酸铜等中的任意一种。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述加入硝化试剂过程的温度控制在5℃～10℃。所述加入硝化试剂的方式为滴加。根据反应液温度来控制滴加速度，只要滴加过程的温度控制在5℃～10℃即可。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述反应的温度为5℃～10℃。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述所述硝化试剂与3-氯-4-甲基苯甲酸的摩尔比为2～1.1︰1，优选的，所述所述硝化试剂与3-氯-4-甲基苯甲酸的摩尔比为1.6～1.4︰1。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述反应5～6小时后，反应液取样分析，当3-氯-4-甲基苯甲酸的含量低于0.9％后可停止反应。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述加入水的量是反应液质量的3～5倍。
上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述结晶的温度为-5℃～5℃。
作为本发明优选的方案，上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，步骤b)所述加入硝化试剂前，将步骤a)中未反应的氯气从反应液中移出。可以使用氮气将反应体系中残余的氯气吹出。
作为本发明优选的方案，上述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法中，制备得到的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸不需要纯化，直接用于制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯或5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯。
所述制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯的方法为：将5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸在氯化亚砜中回流至固体完全溶解，然后除去氯化亚砜，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯。所述5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸与氯化亚砜的配比为1:2～5。所述的除去氯化亚砜，可以采用减压蒸馏的方式；回收的二氯亚砜循环套用。
所述制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯的方法为：在5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯中滴加醇进行酯化反应；然后除去剩余的醇，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯。所述的醇的用量为5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯质量的1.2～1.8倍，最佳为1.5倍。所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇等中的任意一种。所述滴加醇过程的温度为70～90℃。所述酯化反应的温度为110～120℃。所述反应的时间为3～5小时；LC中控分析，至5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯反应完即可停止反应。所述的除去剩余的醇，可以采用减压蒸馏的方式。
本发明采用的原料廉价易得，便于储运；通过两步反应的“一锅法”得到最终产品5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸，大大简化了反应步骤，避免过多的原辅料的使用。使用硝酸盐做为硝化试剂，较单纯使用浓硝酸而言，大大地提高了硝化的选择性，降低了副产物的产生，提高了原子经济性，更为绿色环保。同时硝酸盐的引入也在一定程度上使得该反应更加的温和，强化了安全性。硝酸盐的使用和“一锅法”均直接导致了溶剂硫酸的使用量的降低，减少了后处理后的废水与废渣的排放量，符合清洁生产，节能环保的要求，综合成本更低。
实例1
1、氯化反应
在配有机械搅拌、油浴、温度计、冷却管、尾气吸收的2L四口烧瓶中分别加入300g4-甲基苯甲酸、1500g 98％的浓硫酸、15g无水三氯化铝。将反应体系先加热至80℃，此时，固体完全溶解，反应液为黑色。再将温度升至100℃，开始通入氯气，氯气的通入速率60～80mL/min。大约反应22h后，取样分析，氯化产物含量：90.7％，原料剩余：1.6％，重要杂质总含量：7.7％。此时，停止通入氯气，停止加热，使用氮气将反应体系中残余的氯气吹出。
2、硝化反应
在配有机械搅拌、低温浴槽、温度计、冷却管、尾气吸收，将氯化反应体系温度降至5℃左右。在低温下将65％的浓硝酸208.4g缓慢滴加反应体系中，并保持反应体系的温度不超过10℃，1h滴完。滴加完毕后再继续反应4h左右，并取样分析，其中原料剩余0.5％，硝化产物含量84.5％，异构体总含量15％。停止搅拌，将反应也缓慢滴入3000g冰水中，大量白色固体析出，在0℃析晶2小时，过滤干燥得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸380g。
3、酯化反应
在配有磁力搅拌、油浴、温度计、冷却管、尾气吸收的2L四口烧瓶中分别加入5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸380g，氯化亚砜1140g，缓慢升温至50℃反应1h，再升温至回流状态继续反应，直至固体完全溶解，此时反应液呈现酒红色。之后将反应体系降温至60℃以下后，减压蒸掉剩余的氯化亚砜；将反应体系升温至80℃，缓慢滴加异丙醇158.3g，滴加完毕后，升温至110～120℃，继续反应3h，取样分析，酰氯反应完全后停止加热，冷却，减压蒸掉剩余的异丙醇，加入1140石油醚进行重结晶，过滤得到酯化产物5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸异丙酯390g，纯度>99％，收率约为96％。
实例2
1、氯化反应
在配有机械搅拌、油浴、温度计、冷却管、尾气吸收的2L四口烧瓶中分别加入300g4-甲基苯甲酸(CP,99.％)、1500g 98％的浓硫酸、15g无水三氯化铁。将反应体系先加热至80℃，此时，固体完全溶解，反应液为黑色。再将温度升至100℃，开始通入氯气，氯气的通入速率60～80mL/min。大约反应22h后，取样分析，氯化产物含量：93.7％，原料剩余：1.6％，重要杂质总含量：4.1％。此时，停止通入氯气，停止加热，使用氮气将反应体系中残余的氯气吹出。
2、硝化反应
1)在配有机械搅拌、低温浴槽、温度计、冷却管、尾气吸收，将上述氯化反应体系温度降至5℃左右。在控制反应体系低于10℃的条件下，分批持续加入硝酸钠281.2g至反应体系中，1～1.5小时加完。投加完毕后再维持体系低于10℃继续反应4h左右，并取样分析，其中原料剩余0.5％，硝化目标产物含量90.5％，异构体总含量9.0％。停止搅拌，将反应也缓慢加入到3000g冰水中，大量白色固体析出，在0℃析晶2小时，过滤干燥得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸粗品468g。该反应理论收率约为84.8％；
2)在配有机械搅拌、低温浴槽、温度计、冷却管、尾气吸收，将上述氯化反应体系温度降至5℃左右。在控制反应体系低于10℃的条件下，分批持续加入硝酸钾332g至反应体系中，1.0～1.5小时加完。投加完毕后再维持体系低于10℃继续反应4h左右，并取样分析，其中原料剩余0.45％，硝化目标产物含量90.6％，异构体总含量9.0％。停止搅拌，将反应也缓慢加入到3000g冰水中，大量白色固体析出，在0℃析晶2小时，过滤干燥得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸粗品468.2g。该反应理论收率约为84.8％；
3)在配有机械搅拌、低温浴槽、温度计、冷却管、尾气吸收，将上述氯化反应体系温度降至5℃左右。在控制反应体系低于10℃的条件下，分批持续绿色硝酸铜晶体402g至反应体系中，并保持反应体系的温度不超过10℃，1.5h加完。投加完毕后再继续反应4h左右，并取样分析，其中原料剩余0.90％，硝化目标产物含量90.5％，异构体总含量8.4％。停止搅拌，将反应也缓慢加入到3000g冰水中，大量固体析出，在0℃析晶2小时，过滤干燥得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸粗品(表面呈淡淡的浅蓝色)467.5g。该反应理论收率约为84.67％；
3、酯化反应
在配有磁力搅拌、油浴、温度计、冷却管、尾气吸收的2L四口烧瓶中分别加入5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸468g，氯化亚砜1405g，缓慢升温至50℃反应1h，再升温至回流状态继续反应，直至固体完全溶解，此时反应液呈现酒红色。之后将反应体系降温至60℃以下后，减压蒸掉剩余的氯化亚砜；将反应体系升温至80℃，缓慢滴加异丙醇196.7g，滴加完毕后，升温至110～120℃，继续反应3h，取样分析，酰氯反应完全后停止加热，冷却，减压蒸掉剩余的异丙醇，加入1410g石油醚加入重结晶，过滤得到酯化产物5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸异丙酯454.4g，纯度>99％，综合收率约为80.84％(以4-甲基苯甲酸计算)，酯化反应收率理论上达到了95.33％。
本发明提供的制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的方法，大大简化了反应步骤，避免过多的原辅料的使用，大大地提高了硝化的选择性，降低了副产物的产生，同时使得该反应更加的温和，减少了后处理后的废水与废渣的排放量，符合清洁生产，节能环保的要求，综合成本更低。

Claims (12)

1.5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：以浓硫酸作为溶剂，路易斯酸作为催化剂，将4-甲基苯甲酸与氯气反应，得到3-氯-4-甲基苯甲酸；然后加入硝化试剂，反应得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：操作步骤为：
a、将4-甲基苯甲酸和路易斯酸溶于浓硫酸中，然后向其中通入氯气，反应至反应液中4-甲基苯甲酸的含量低于1％时停止反应，得到3-氯-4-甲基苯甲酸；
b、然后加入硝化试剂反应5～6小时，反应结束后，加入水，结晶，过滤，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤a)所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤a)所述路易斯酸与4-甲基苯甲酸的摩尔比为1︰10～100。
5.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤a)所述浓硫酸与4-甲基苯甲酸的质量比为3～10︰1；优选的，所述浓硫酸与4-甲基苯甲酸的质量比为4.5～5︰1。
6.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤a)所述通入氯气时的温度为50℃～100℃；优选的，所述通入氯气时的温度为70℃～80℃。
7.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b)所述的硝化试剂为浓硝酸或硝酸盐；所述硝酸盐为硝酸钠、硝酸钾、硝酸钙、硝酸铜等中的任意一种。
8.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b)所述加入硝化试剂过程的温度控制在5℃～10℃；所述加入硝化试剂的方式为滴加。
9.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b)所述反应的温度为5℃～10℃。
10.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b)所述所述硝化试剂与3-氯-4-甲基苯甲酸的摩尔比为2～1.1︰1；优选的，所述所述硝化试剂与3-氯-4-甲基苯甲酸的摩尔比为1.6～1.4︰1。
11.根据权利要求2所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b)所述结晶的温度为-5℃～5℃。
12.权利要求1～11任一项所述的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：制备得到的5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸不需要纯化，直接用于制备5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酰氯或5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸酯。
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