CN114516820A - 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，属于医药化工技术领域。其技术方案为：一种制备2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，以对硝基甲苯，经溴代反应得到对硝基苄溴，对硝基苄溴和乙酰乙酸酯在催化剂催化下得到乙酰乙酸对硝基苄酯，乙酰乙酸对硝基苄酯与进一步与甲磺酰氯和叠氮化钠反应得到2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。本发明反应之后的溴可以循环套用到对硝基甲苯溴代反应制备对硝基苄溴中，实现原料的循环利用，降低成本的同时，可减少三废的排放。

Description

一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法。
背景技术
2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯是合成亚胺培南等碳青霉烯类化合物的关键中间体。乙酰乙酸对硝基苄酯是合成2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的重要中间体，目前已报到的合成乙酰乙酸对硝基苄酯的方法主要有以下几种：
(1)以对硝基苄醇和双乙烯酮为原料制备乙酰乙酸对硝基苄酯；该路线所采用的双乙烯酮具有催泪作用，闪点仅为35.2℃，操作过程中危险性大。
(2)以对硝基苄醇和2.2-二甲基1,3-恶环己-4-烯-6-酮为原料制备乙酰乙酸对硝基苄酯，该路线采用2.2-二甲基1,3-恶环己-4-烯-6-酮价格昂贵且不易购买。
Figure BDA0003520031320000011
(3)对硝基苄醇与乙酰乙酸甲酯经酯交换制备乙酰乙酸对硝基苄酯。
Figure BDA0003520031320000012
该路线所采用的酯交换反应受热力学平衡的限制，反应过程需要及时移除所生成的甲醇，操作复杂，不利于大规模生产，并且所采用的对硝基苄醇价格昂贵。
因此，行业内需要操作简单、成本低、副产物少、收率高且能实现原料循环利用的2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法。
本发明的技术方案为：一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，所述2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯是由以下反应制得：
Figure BDA0003520031320000021
优选地，具体步骤如下，
S1，向反应瓶中加入乙酰乙酸酯，开启搅拌，开启加热，升温至20-50℃，向反应液中滴加碱，滴加完毕，保温反应1-10h，测反应液呈中性，停止反应；
S2，控制温度为80℃-110℃，向反应液中加入对硝基苄溴和催化剂，保温反应5-12h，反应完毕后，静置分层，得有机相L1，水相L2；
S3，步骤2得到的有机相L1与叠氮化钠和甲磺酰氯反应，抽滤、干燥得到2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。
优选地，步骤1中，所述乙酰乙酸酯包括乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯；所采用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种，优选为碳酸钠。
优选地，步骤1中，所用的碱的浓度为5％-30％，滴加时间为0.5-2h；所用的碱和乙酰乙酸酯的物质的量的比例为1:1-1.5：1。
优选地，步骤2中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者多种。
优选地，步骤2中，加入对硝基苄溴的物质的量与乙酰乙酸甲酯的物质的量比为1:1-1.3:1。
优选地，还包括以下反应步骤，
Figure BDA0003520031320000031
向步骤2中得到的水相L2中加入酸调节pH值至酸性，加入对硝基甲苯、引发剂和溶剂，搅拌，通循环冷凝水，开启升温，边升温边滴加双氧水，滴加完毕，保持反应温度30-80℃，优选为65℃；反应至溶液变为白色，反应液分层，有机层减压蒸馏除去有机溶剂，得对硝基苄溴粗品，经甲醇重结晶得到对硝基苄溴，对硝基苄溴用于步骤2反应中。
优选地，所述的酸为盐酸和硫酸中的一种或两种，所述的调节至酸性的pH值为1-4。
优选地，所采用的引发剂为过氧化苯甲酰、过氧化二碳酸二(2-乙基己酯)、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈和偶氮二异庚腈中的一种或者多种，优选偶氮二异丁腈；引发剂的用量为对硝基甲苯重量的1～5％，优选2％；所采用的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和乙腈中的一种或者多种，优选为1,2-二氯乙烷。
优选地，双氧水的用量与对硝基甲苯的物质的量比为1:1-1.5:1，优选为1:1；滴加时间为1-4h，优选为2h。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1.本发明以对硝基甲苯为原料制备对硝基苄溴，首次在催化剂催化下，以对硝基苄溴和乙酰乙酸酯亲核取代反应制备乙酰乙酸对硝基苄酯，避免使用价格昂贵的对硝基苄醇，大大降低了反应成本，该反应主要受动力学控制，目标产物的产率高，所制备的2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产率达93％；2.水解之后的溴元素可以套用到对硝基甲苯溴化制备对硝基苄溴中，对硝基苄溴的回收率达90％，实现原料的循环利用，减低成本的同时，减少三废的排放。本项目提出的路线整个反应过程形成闭环循化，能够提高原子利用率，从源头上降低污染，并且反应过程简单，利用规模化生产。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法。
步骤1，向烧瓶中加入53.28g(0.46mol)乙酰乙酸甲酯，开启搅拌，开启加热，升温至30℃；控温30℃，向反应液中滴加5％的NaOH水溶液386.4g，滴加时间为0.5h，滴加完毕，保温反应1h；保温完毕，测反应液中性，证明反应完全。
步骤2，控温80℃，向反应液中加入对硝基苄溴86.44g(0.4mol)，催化剂DMAP0.268g，30℃保温反应5h；反应完毕后，静置分层，有机层为L1，水层为L2(主要成分为NaBr，用于后续溴元素的回收利用)。液相分析有机相中乙酰乙酸对硝基苄酯的含量，乙酰乙酸对硝基苄酯的收率为93.2％。
步骤3，向烧瓶中加入叠氮化钠27.31g(0.4mol)，小苏打，水，开启搅拌，开启加热，控温15℃，保温反应20min；向其中滴加48.11g(0.4mol)甲磺酰氯，滴加时间为30min，控温30℃；滴加完毕，保温1h得反应液L3；将在第5步中得到的乙酰乙酸对硝基苄酯的溶液L1滴加到反应液L3中，控温35℃，滴加时间60min；滴加完毕，升温至55℃，保温3h；保温完毕，降温到0-5℃，保温1h；保温完毕，抽滤,得到粗品1；向烧瓶中加入水和甲苯，投入粗品1，30℃搅拌0.5H，抽滤，得到粗品2；向烧瓶中加入粗品2质量3.5倍的乙酸乙酯，投入粗品2，75℃搅拌1h，降温到5℃，保温搅拌1h,抽滤，得到产品；70℃产品干燥至恒重，得产品96.86g，基于对硝基苄溴的收率为92％。
水相L2中加入盐酸调节pH值至2，加入对硝基甲苯54.85g(0.4mol)、偶氮二异丁腈0.5254g(0.008eq)、109.7g1,2-二氯乙烷，搅拌，通循环冷凝水，升温至75℃。滴加双氧水55.36g，滴加完毕，保温反应至溶液变为白色，反应液趁热分层，有机层减压蒸馏除去有机溶剂，得对硝基苄溴粗品，经甲醇重结晶得到对硝基苄溴75.18g，收率为90％。得到的对硝基苄溴可用于下一批反应。
本实施例操作简单，在催化剂催化下，以对硝基苄溴和乙酰乙酸酯亲核取代反应制备乙酰乙酸对硝基苄酯，避免使用价格昂贵的对硝基苄醇，大大降低了反应成本，所制备的2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产率达93％；水解之后的溴元素可以套用到对硝基甲苯溴化制备对硝基苄溴中，对硝基苄溴的回收率达90％，实现原料的循环利用，减低成本的同时，减少三废的排放。
实施例2
以实例1中以直接利用水相L2中的溴制备得到的对硝基苄溴为原料制备乙酰乙酸对硝基苄酯。
步骤1，向烧瓶中加入53.28g(0.46mol)乙酰乙酸甲酯，开启搅拌，开启加热，升温至30℃；控温30℃，向反应液中滴加5％的NaOH水溶液386.4g，滴加时间为0.5h，滴加完毕，保温反应1h；保温完毕,测反应液中性，证明反应完全。
步骤2，控温80℃，向反应液中加入对硝基苄溴86.44g(0.4mol)，催化剂DMAP0.268g，30℃保温反应5h；反应完毕后，静置分层，有机层为L1，水层为L2。液相分析有机相中乙酰乙酸对硝基苄酯的含量，乙酰乙酸对硝基苄酯的收率为90％。
步骤3，向烧瓶中加入叠氮化钠27.31g(0.4mol)，小苏打，水，开启搅拌，开启加热，控温15℃，保温反应20min；向其中滴加48.11g(0.4mol)甲磺酰氯，滴加时间为30min，控温30℃；滴加完毕，保温1h得反应液L3；将在第5步中得到的乙酰乙酸对硝基苄酯的溶液L1滴加到反应液L3中，控温35℃，滴加时间60min；滴加完毕，升温至55℃，保温3h；保温完毕，降温到0-5℃，保温1h；保温完毕，抽滤,得到粗品1；向烧瓶中加入水和甲苯，投入粗品1，30℃搅拌0.5H，抽滤，得到粗品2；向烧瓶中加入粗品2质量3.5倍的乙酸乙酯，投入粗品2，75℃搅拌1h，降温到5℃，保温搅拌1h，抽滤，得到产品；70℃产品干燥至恒重，得产品96.86g，基于对硝基苄溴的收率为86％。
水相L2的处理步骤与实例1相同。
本实施例操作简单，在催化剂催化下，以对硝基苄溴和乙酰乙酸酯亲核取代反应制备乙酰乙酸对硝基苄酯，避免使用价格昂贵的对硝基苄醇，大大降低了反应成本，所制备的2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产率达90％；水解之后的溴元素可以套用到对硝基甲苯溴化制备对硝基苄溴中，对硝基苄溴的回收率达86％，实现原料的循环利用，减低成本的同时，减少三废的排放。
对比例1
对比例为专利号为201210102452.1的实施例1，在300ml甲苯中加入50g化合物Ⅱ、52ml化合物Ⅰ、1.3g三氯化铝、控温115℃，使反应液均匀蒸出，蒸出的反应液加入其重量的3％的无水氯化钙，45℃，搅拌1h,过滤后，补入反应体系中。反应至终点后，蒸除溶剂得化合物Ⅲ，将化合物Ⅲ和37.8mlCH3SO2Cl的混合液滴加到含有32gNaN3和8g碳酸氢钠的丙酮水溶液中，控制温度50℃，反应至终点，降温至10℃，抽滤，45℃真空干燥得化合物Ⅳ80g，H PLC纯度>99％，收率93％。
反应过程需要及时移除所生成的甲醇，并不断补入至反应体系中操作复杂，不利于大规模生产，并且所采用的对硝基苄醇价格昂贵。
尽管通过优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：所述2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯是由以下反应制得：
Figure FDA0003520031310000011
2.如权利要求1所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：具体步骤如下，
S1，向反应瓶中加入乙酰乙酸酯，开启搅拌，开启加热，升温至20-50℃，向反应液中滴加碱，滴加完毕，保温反应1-10h，测反应液中性，停止反应；
S2，控制温度为80℃-110℃，向反应液中加入对硝基苄溴和催化剂，保温反应5-12h，反应完毕后，静置分层，得有机相L1，水相L2；
S3，步骤2得到的有机相L1与叠氮化钠和甲磺酰氯反应，抽滤、干燥得到2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。
3.如权利要求2所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：步骤1中，所述乙酰乙酸酯包括乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯；所采用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种，优选为碳酸钠。
4.如权利要求2所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：步骤1中，所用的碱的浓度为5％-30％，滴加时间为0.5-2h；所用的碱和乙酰乙酸酯的物质的量的比例为1:1-1.5:1。
5.如权利要求2所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：步骤2中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者多种。
6.如权利要求2所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：步骤2中，加入对硝基苄溴的物质的量与乙酰乙酸甲酯的物质的量比为1:1-1.3:1。
7.如权利要求2所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：还包括以下反应步骤，
Figure FDA0003520031310000021
向步骤2中得到的水相L2中加入酸调节pH值至酸性，加入对硝基甲苯、引发剂和溶剂，搅拌，通循环冷凝水，开启升温，边升温边滴加双氧水，滴加完毕，保持反应温度30-80℃，优选为65℃；反应至溶液变为白色，反应液分层，有机层减压蒸馏除去有机溶剂，得对硝基苄溴粗品，经甲醇重结晶得到对硝基苄溴，对硝基苄溴用于步骤2反应中。
8.如权利要求7所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：所述的酸为盐酸和硫酸中的一种或两种，所述的调节至酸性的pH值为1-4。
9.如权利要求7所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：所采用的引发剂为过氧化苯甲酰、过氧化二碳酸二(2-乙基己酯)、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈和偶氮二异庚腈中的一种或者多种，优选偶氮二异丁腈；引发剂的用量为对硝基甲苯重量的1～5％，优选2％；所采用的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和乙腈中的一种或者多种，优选为1,2-二氯乙烷。
10.如权利要求7所述的一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于：双氧水的用量与对硝基甲苯的物质的量比为1:1-1.5:1，优选为1:1；滴加时间为1-4h，优选为2h。
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