CN109467519A - 一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法 - Google Patents

一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法。具体而言，所述制备方法以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物为起始原料，先经成酯反应得到中间体式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物再通过水解反应制得丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ化合物)。本发明的制备方法具有操作简单、成本低、绿色清洁等优点，适合工业生产。

Description

一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工品合成技术领域，具体涉及一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法。
背景技术
丙二酸单对硝基苄酯，是制备培南类药物的重要中间体。
日本化药株式会社专利US5516934首先公开了丙二酸单对硝基苄酯的合成，以对硝基苄醇和丙二酸为起始原料，在对甲苯磺酸催化下，甲苯中脱水，经过一系列后处理得到丙二酸单对硝基苄酯，收率65～72％，HPLC：99.7％。这种方法后处理复杂，酸性废水量大，不适合大规模生产。
现有技术文献Tetrahedron,2001,57:1837-1847和江苏德峰药业有限公司专利CN102381128公布了以对硝基苄醇和米氏酸为起始原料制备丙二酸单对硝基苄酯。该工艺起始原料米氏酸在干燥过程中极易吸水分解，且该反应后处理复杂，产生大量含有丙酮和冰醋酸的废水，不利于工业生产。
Ranbaxy公司于2010年公开的专利WO2011048583报道，以丙二酸二对硝基苄酯为底物，在脂肪酶的作用下水解得到丙二酸单对硝基苄酯。但是，这种方法的底物丙二酸二对硝基苄酯由于合成复杂，难以提纯，目前没有工业品。
南京工业大学在2014年公开的专利CN103540622中报道，以对硝基苄醇和丙二酸(或钠盐，钾盐)为起始原料，在脂肪酶催化下生成丙二酸单对硝基苄酯。这种方法产物纯度低，难以提纯。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、成本低、绿色清洁，适合工业生产的丙二酸单对硝基苄酯的制备方法。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法，包括以下步骤：
1)将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，发生成酯反应得到中间体式Ⅲ化合物；
2)将式Ⅲ化合物置于水或含水低级醇中，在无机碱或者氰基水解酶催化下发生水解反应得到丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ化合物)；
在本发明优选的实施方式中，步骤1)中，当X为Cl或者Br，且M为Na或者K发生反应时，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.0～1.2；所述的有机溶剂选自乙腈、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的混合物，优选为乙腈；反应温度为50℃～150℃，优选为100～120℃。
在本发明优选的实施方式中，步骤1)中，当X为OH，且M为H发生反应时，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.1～2.0；所述的有机溶剂为甲苯；反应在酸催化下回流带水，所用酸为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物，优选为对甲苯磺酸。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中低级醇选自C1-C4醇，优选为甲醇。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中无机碱选自氢氧化钠和氢氧化钾，优选为氢氧化钠；式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1:1.0～1.2，优选为1.05。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)碱催化下发生水解反应，反应温度控制在0～50℃，优选为20～40℃。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中所述氰基水解酶为GenBank中编号为ABD98457.1，ABO46008.1，BAA02684.1的氨基酸序列。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中氰基水解酶为游离的氰基水解酶、含氰基水解酶的菌体细胞、固定在支持物上的氰基水解酶和固定在支持物上的含氰基水解酶的菌体细胞中的一种或多种。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中氰基水解酶从Acidovorax facilis72W，Rhodococcus rhodochrous Tg1-A6，Alcaligenes faecalis JM3中获取，或者可翻译为上述氨基酸序列的碱基序列连接至载体上并转化进入微生物宿主细胞后表达得到；所述微生物宿主细胞选自丛毛单胞菌、棒状杆菌、短杆菌、红球菌、固氮菌、柠檬酸杆菌、大肠杆菌、梭状芽胞杆菌、克雷白氏杆菌、沙门氏菌、乳酸杆菌、曲霉、糖酵母、接合酵母、毕赤酵母、克鲁维酵母、假丝酵母、汉森氏酵母、杜氏藻、德巴利民酵母、毛霉菌、球拟酵母、甲基杆菌、芽孢杆菌、假单胞菌、根瘤菌和链霉菌，优选为大肠杆菌。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)生物酶催化水解时，反应液中式Ⅲ化合物的浓度为10mM～1M。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)生物酶催化水解时，反应温度控制在0～50℃，优选30～40℃。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)生物酶催化水解时，所述反应液中氰基水解酶的量为1～100g/L。
与现有丙二酸单对硝基苄酯的制备方法相比，本发明具有以下技术优点：
1)本发明所用原材料价廉易得，性质稳定，合成的中间体式Ⅲ纯度高，结构稳定，易于进行后续提纯与反应。
2)本发明方法的后处理过程简单，简化了操作工序，降低了生产成本。
3)本发明通过新的合成方法，制备了中间式Ⅲ，再通过碱或者酶催化水解得到产品丙二酸单对硝基苄酯，工艺条件温和，反应后处理简单，产品质量好，减少了三废排放，改善了生产环境，整个工艺更利于规模化生产。
具体实施方式
为了使本领域专业技术人员更好的理解本发明，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
式Ⅲ化合物的制备
在带有分水装置的反应瓶中，投入对硝基苄醇(61.2g，0.4mol)、氰乙酸(51.0g，0.6mol)、甲苯(200g)和对甲苯磺酸(3.0g)，搅拌升温，回流带水反应3h，降至0～5℃，保温搅拌1h，过滤、干燥得到式Ⅲ化合物82.1g，收率90.7％，HPLC：99.2％。
实施例2
式Ⅲ化合物的制备
在反应瓶中，投入对硝基苄氯(68.6g，0.4mol)、氰乙酸钠(42.8g，0.4mol)和乙腈(345g)，搅拌下升温至110～120℃，反应1h，降至室温，过滤除去无机盐、滤液减压浓缩除去乙腈，再趁热加入甲苯200g，升至70～80℃，搅拌溶解后，降至0～5℃，保温搅拌1h，过滤、干燥得到式Ⅲ化合物84.1g，收率95.5％，HPLC：99.4％。
实施例3
式Ⅲ化合物的制备
在反应瓶中，投入对硝基苄溴(86.4g，0.4mol)、氰乙酸钾(54.1g，0.44mol)和甲醇(435g)，搅拌下升温至100～110℃，反应1h，降至室温，过滤除去不溶盐、滤液减压浓缩除去甲醇，再趁热加入甲苯200g，升至70～80℃，搅拌溶解后，降至0～5℃，保温搅拌1h，过滤、干燥得到式Ⅲ化合物83.0g，收率94.3％，HPLC：99.5％。
实施例4
式Ⅲ化合物的制备
在反应瓶中，投入对硝基苄溴(86.4g，0.4mol)、氰乙酸钠(51.4g，0.48mol)和乙醇(435g)，搅拌下升温至140～150℃，反应1h，降至室温，过滤除去不溶盐、滤液减压浓缩除去乙醇，再趁热加入甲苯200g，升至70～80℃，搅拌溶解后，降至0～5℃，保温搅拌1h，过滤、干燥得到式Ⅲ化合物82.5g，收率93.7％，HPLC：99.3％。
实施例5
式Ⅲ化合物的制备
在反应瓶中，投入对硝基苄氯(68.6g，0.4mol)、氰乙酸钾(54.1g，0.44mol)和甲醇(345g)，搅拌下升温至50～60℃，反应5h，降至室温，过滤除去不溶盐、滤液减压浓缩除去甲醇，再趁热加入甲苯200g，升至70～80℃，搅拌溶解后，降至0～5℃，保温搅拌1h，过滤、干燥得到式Ⅲ化合物75.6g，收率85.9％，HPLC：98.5％。
实施例6
无机碱催化式Ⅲ化合物水解制备丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)
在反应瓶中，投入式Ⅲ化合物(65.7g，0.3mol)、50％(m:m)甲醇水溶液520g，搅拌溶解，控温30～40℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液(40g，0.3mol)，1h左右滴完，滴毕30～40℃保温反应至反应液pH为7～8，升温减压蒸出甲醇，剩余物降至室温，加入二氯甲烷(100g)萃取一次，水层用10％盐酸调节pH至2～3，固体析出，过滤，水洗，烘干得丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)44.5g，收率62.1％，HPLC：99.0％。
实施例7
无机碱催化式Ⅲ化合物水解制备丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)
在反应瓶中，投入式Ⅲ化合物(65.7g，0.3mol)、50％(m:m)乙醇水溶液520g，搅拌溶解，控温20～30℃，缓慢滴加30％氢氧化钾溶液(58.8g，0.315mol)，1h左右滴完，滴毕30～40℃保温反应至反应液pH为7～8，升温减压蒸出乙醇，剩余物降至室温，加入二氯甲烷(100g)萃取一次，水层用10％盐酸调节pH至2～3，固体析出，过滤，水洗，烘干得丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)43.2g，收率60.3％，HPLC：98.8％。
实施例8
无机碱催化式Ⅲ化合物水解制备丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)
在反应瓶中，投入式Ⅲ化合物(65.7g，0.3mol)、50％(m:m)异丙醇水溶液520g，搅拌溶解，控温20～30℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液(40g，0.3mol)，1h左右滴完，滴毕30～40℃保温反应至反应液pH为7～8，升温减压蒸出乙醇，剩余物降至室温，加入二氯甲烷(100g)萃取一次，水层用10％盐酸调节pH至2～3，固体析出，过滤，水洗，烘干得丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)41.5g，收率58.0％，HPLC：98.5％。
实施例9
Acidovorax facilis 72W氰基水解酶菌种构建和制备
根据GenBank中编号为ABD98457.1的氨基酸序列全基因合成来源于Acidovoraxfacilis72W的腈水解酶核苷酸序列，并通过NdeI和BamHI酶切位点连接到pET24a表达载体上。用氯化钙法转化大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞，涂布于含Kan的LB平板，37℃培养过夜。从转化平板上挑单克隆接种于含100μg/mL卡那霉素LB试管培养。
摇瓶发酵：TB培养基(蛋白胨12g/L，酵母提取物24g/L，甘油5g/L，KH2PO42.13g/L，K2HPO4·3H2O16.43g/L，pH7.0-7.5)；121℃高温高压灭菌20分钟。摇瓶培养条件：将构建好的菌种分别接种到含100μg/mL卡那霉素的LB液体培养基中，37℃220rpm培养过夜后，按1％接种量接种到新鲜TB培养基中(含100μg/mL卡那霉素)，37℃220rpm培养至OD600＝5-6，加入终浓度为0.2mMIPTG，28℃诱导过夜，3000rpm收集菌体。
实施例10
Rhodococcus rhodochrous Tg1-A6氰基水解酶菌种构建和制备
根据GenBank中编号为ABO46008.1的氨基酸序列全基因合成来源于Rhodococcusrhodochrous Tg1-A6的腈水解酶核苷酸序列，并通过NdeI和BamHI酶切位点连接到pET24a表达载体上。用氯化钙法转化大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞，涂布于含Kan的LB平板，37℃培养过夜。从转化平板上挑单克隆接种于含100μg/mL卡那霉素LB试管培养。酶的制备按照实施例9的方法。
实施例11
Alcaligenes faecalis JM3氰基水解酶菌种构建和制备
根据GenBank中编号为BAA02684.1的氨基酸序列全基因合成来源于Acidovoraxfacilis JM3的腈水解酶核苷酸序列，并通过NdeI和BamHI酶切位点连接到pET24a表达载体上。用氯化钙法转化大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞，涂布于含Kan的LB平板，37℃培养过夜。从转化平板上挑单克隆接种于含100μg/mL卡那霉素LB试管培养。酶的制备按照实施例9的方法。
实施例12
氰基水解酶催化式Ⅲ化合物水解制备丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)
在2mLpH值为5.0的磷酸缓冲液中加入式Ⅲ化合物200mg，加入实施例9中氰基水解酶0.1g，在30℃进行水解反应5h，反应完后，液相检测检测丙二酸单对硝基苄酯浓度，收率98.2％。
实施例13
氰基水解酶催化式Ⅲ化合物水解制备丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)
在2ml pH值为6.0的磷酸缓冲液中加入式Ⅲ化合物300mg，实施例10中的氰基水解酶0.2g，在35℃进行水解反应5h，反应完后，液相检测检测丙二酸单对硝基苄酯浓度，收率98.5％。
实施例14
氰基水解酶催化式Ⅲ化合物水解制备丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ)
在2ml pH值为5.5的磷酸缓冲液中加入式Ⅲ化合物300mg，实施例11中的氰基水解酶0.2g，在35℃进行水解反应5h，反应完后，液相检测检测丙二酸单对硝基苄酯浓度，收率97.5％。
尽管通过参照本发明的优选实施例，已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，发生成酯反应得到中间体式Ⅲ化合物；
2)将式Ⅲ化合物置于水或含水低级醇中，在无机碱或者氰基水解酶催化下发生水解反应得到丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ化合物)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，当X为Cl或者Br，且M为Na或者K发生反应时，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.0～1.2；所述的有机溶剂选自乙腈、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的混合物，优选为乙腈；反应温度为50℃～150℃，优选为100～120℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，当X为OH，且M为H发生反应时，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.1～2.0；所述的有机溶剂为甲苯；反应在酸催化下回流带水，所用酸为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物，优选为对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中低级醇选自C1-C4醇，优选为甲醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中无机碱选自氢氧化钠和氢氧化钾，优选为氢氧化钠；式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1:1.0～1.2，优选为1.05。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)碱催化下发生水解反应，反应温度控制在0～50℃，优选为20～40℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述氰基水解酶为GenBank中编号为ABD98457.1，ABO46008.1，BAA02684.1的氨基酸序列。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中氰基水解酶为游离的氰基水解酶、含氰基水解酶的菌体细胞、固定在支持物上的氰基水解酶和固定在支持物上的含氰基水解酶的菌体细胞中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中氰基水解酶从Acidovorax facilis 72W，Rhodococcus rhodochrous Tg1-A6，Alcaligenes faecalisJM3中获取，或者可翻译为上述氨基酸序列的碱基序列连接至载体上并转化进入微生物宿主细胞后表达得到；所述微生物宿主细胞选自丛毛单胞菌、棒状杆菌、短杆菌、红球菌、固氮菌、柠檬酸杆菌、大肠杆菌、梭状芽胞杆菌、克雷白氏杆菌、沙门氏菌、乳酸杆菌、曲霉、糖酵母、接合酵母、毕赤酵母、克鲁维酵母、假丝酵母、汉森氏酵母、杜氏藻、德巴利民酵母、毛霉菌、球拟酵母、甲基杆菌、芽孢杆菌、假单胞菌、根瘤菌和链霉菌，优选为大肠杆菌。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)生物酶催化水解时，反应液中式Ⅲ化合物的浓度为10mM～1M；反应温度控制在0～50℃，优选30～40℃；所述反应液中氰基水解酶的量为1～100g/L。
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CN114516820A (zh) * 2022-02-25 2022-05-20 山东艾孚特科技有限公司 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法

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