JP2005530839A - トリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法 - Google Patents
トリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005530839A JP2005530839A JP2004515194A JP2004515194A JP2005530839A JP 2005530839 A JP2005530839 A JP 2005530839A JP 2004515194 A JP2004515194 A JP 2004515194A JP 2004515194 A JP2004515194 A JP 2004515194A JP 2005530839 A JP2005530839 A JP 2005530839A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acarbose
- varienamine
- producing
- derivative
- trifluoroacetic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- XPHOBMULWMGEBA-VZFHVOOUSA-N valienamine Chemical compound N[C@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XPHOBMULWMGEBA-VZFHVOOUSA-N 0.000 abstract description 9
- XPHOBMULWMGEBA-UHFFFAOYSA-N Valienamine Natural products NC1C=C(CO)C(O)C(O)C1O XPHOBMULWMGEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- JARYYMUOCXVXNK-IMTORBKUSA-N validamycin Chemical compound N([C@H]1C[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)CO)[C@H]1C=C(CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JARYYMUOCXVXNK-IMTORBKUSA-N 0.000 description 15
- 229930195482 Validamycin Natural products 0.000 description 13
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 229930194590 Validoxylamine Natural products 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- YCJYNBLLJHFIIW-MBABXGOBSA-N validoxylamine A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)C[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 YCJYNBLLJHFIIW-MBABXGOBSA-N 0.000 description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 D-glucosyl cation Chemical class 0.000 description 2
- 241001148516 Flavobacterium saccharophilum Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VDLOJRUTNRJDJO-ZYNSJIGGSA-N (1s,2s,3r,4s,5s)-5-amino-1-(hydroxymethyl)cyclohexane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VDLOJRUTNRJDJO-ZYNSJIGGSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000168053 Pseudomonas denitrificans (nomen rejiciendum) Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 1
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- VDLOJRUTNRJDJO-UHFFFAOYSA-N Valiolamine Natural products NC1CC(O)(CO)C(O)C(O)C1O VDLOJRUTNRJDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本発明は、有機酸であるトリフルオロ酢酸を利用して、アカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法に関するものであって、本発明は強力なα−グルコシダーゼ抑制剤であり、２型糖尿病治療剤として使用される、ボグリボスを製造し得る、核心前駆体であるバリエンアミンを、アカルボース及び／又はその誘導体からＴＦＡを利用して選択的加水分解を通じて大量生産をすることができる。
Description
（技術分野）
本発明は、バリエンアミンを製造する方法に係り、詳しくは、アカルボース及び／又はアカルボース誘導体からトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を利用して、選択的な加水分解を通じてバリエンアミンを大量生産した後、副産物である単糖、二糖及び三糖を除去することにより、相当に高い転換率で製造する方法に関する。
本発明は、バリエンアミンを製造する方法に係り、詳しくは、アカルボース及び／又はアカルボース誘導体からトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を利用して、選択的な加水分解を通じてバリエンアミンを大量生産した後、副産物である単糖、二糖及び三糖を除去することにより、相当に高い転換率で製造する方法に関する。
（背景技術）
バリエンアミンの商業的生産に関する従来技術は、大きく二つに分けることができる。つまり、微生物発酵を利用したバリエンアミンの直接生産とバリエンアミンの誘導体であるバリダマイシンをさらに異なる微生物を利用して分解させて生産する方法とである。
バリエンアミンの商業的生産に関する従来技術は、大きく二つに分けることができる。つまり、微生物発酵を利用したバリエンアミンの直接生産とバリエンアミンの誘導体であるバリダマイシンをさらに異なる微生物を利用して分解させて生産する方法とである。
バリダマイシン誘導体等は、基本的にバリエンアミン残基を含んでおり、バリダミン（ｖａｌｉｄａｍｉｎｅ）又はバリオールアミン（ｖａｌｉｏｌａｍｉｎｅ）と選択的に結合している。また、バリダマイシン誘導体等は、さらに、グルコースが結合されたシュードサッカリド（ｐｓｅｕｄｏｔｒｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）化合物である。
バリダマイシン混合物は、東アジアの稲耕作地で殺菌剤に使用される抗生物質であって、土壌微生物であるストレプトマイセスハイグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）等を培養して生産されているが、この時、バリダマイシン混合物には、中間体であるバリエンアミンが少量含有されており、これをカラムを用いて分離して得る。
バリエンアミンを製造するまた他の方法としては、微生物サッカロフィリウム（Ｆ．ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌｕｍ）等を利用してバリダマイシンを分解する方法であって、バリダマイシンを基質または培地に使用して微生物混合液に添加した後、一定時間培養して、微生物をしてバリダマイシン分解を誘導してこれをカラムを用いて分離して得る方法がある。二つの方法すべて微生物発酵に時間が多くかかり、収率もまた高くないという短所がある。
バリエアミン残基を有するさらに他の化合物はアカルボースである。アカルボースは土壌微生物の一種であるアクチノプラネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｒ．）の２次代謝産物から得られ、α−アミラーゼを阻害する役割をしているので、現在糖尿病の治療剤として使用されている。しかしながら、アカルボースを原料としてバリエンアミンを商業的または大量に生産する工程は未だ知られていなかった。
学会に報告されているバリエンアミンの生産方法としては、バリダマイシンを原料にＮ−ブロモスクシニンミド（ＮＢＳ）を使用してバリエンアミンを製造する化学的方法があるが、溶媒としてＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）を使用するため、精製過程で難しいばかりでなく、収率が低く、副産物の精製が困難である。また、硫酸をはじめ、塩酸、酢酸等の有機／無機酸を利用したバリエンアミンの製造方法に対する研究があったが、末端の糖一つだけを加水分解する程度に限定されるため、実効を挙げることができず、また有機合成を通じたバリエンアミンの生産を試みたが精製過程と有機合成工程の非効率性に因り、生産が足踏み状態にある。
最近に活発に進行されているバリエンアミンの製造方法として、酵素による変換がある。これは、菌株によって発現されるバリエンアミンの合成と関連する酵素等を探索して、安価な基質を使用してバリエンアミンを製造する方法である。しかしながら、遺伝子の探索による発現の有無と活性の程度等色々な難関があるので、現在は、生産が難しい状態である。
上記に言及したように、精製酵素や化学薬品を初めとするｉｎ ｖｉｔｒｏ上でのバリエンアミンの製造は、未だ商業化がなっていない状態であるため、今までのバリエンアミンは主に菌株シュ−ドモナスデニトリフイカンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ）、 フラボバクテリウムサッカロフィリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌｕｍ）を利用してバリドキシルアミンとバリダマイシンを加水分解して生合成してきた。日本特許５７０５４５９３号には微生物を利用してバリドキシルアミンとバリダマイシンを転換させる反応が開示されており、反応条件２０−４５℃、ｐＨ５−８、２４−２００時間バリドキシリルアミン及びバリダマイシンの混合物１−５重量％を反応させ、フラボバクテリウムサッカロフィリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌｕｍ）を利用してバリエンアミンを生合成する方法に関するものである。
（発明の開示）
従って、本発明の目的は、ＴＦＡを利用してアカルボースス及び／又はアカルボース誘導体から選択的に加水分解しバリエンアミンを大量生産した後、副産物である単糖、二糖及び三糖等を除去することにより、相当に高い転換率でバリエンアミンを製造する方法を提供することである。
従って、本発明の目的は、ＴＦＡを利用してアカルボースス及び／又はアカルボース誘導体から選択的に加水分解しバリエンアミンを大量生産した後、副産物である単糖、二糖及び三糖等を除去することにより、相当に高い転換率でバリエンアミンを製造する方法を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、ＴＦＡを利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法に関するものであって、反応基質として最終濃度０．２−１０％アカルボース及び／又はアカルボース誘導体を使用し、反応溶媒として１０−６０％ＴＦＡ水溶液を使用してバリエンアミンを製造する方法を提供する。
アカルボース及び／又はその誘導体の最終濃度が０．２％未満であるかＴＦＡが６０％を超える場合には、製造単価が上昇し、反対に、アカルボース及び／又はアカルボース誘導体の最終濃度が１０％を超えるかＴＦＡが１０％未満になる場合には収率が低くなる。
さらに、本発明は、８０−１２０℃で１−２４時間反応させるか、特に反応時間を１時間に減らし、収率を９６％まで高めることができる高温、高圧のオートクレーブを使用することを特徴とするＴＦＡを利用したアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンの製造方法を提供する。
本発明の方法によって製造されたバリエンアミンは、炭素環にあるアミン基がＮＨ２またはＮＨ３ ＋の構造で得られる。
さらに、本発明において、アカルボース誘導体とは、炭素環に糖が一つ、二つ、四つ、 五つ、又は、それ以上結合された化合物をいい、通常は糖が一つまたは二つである誘導体を意味する。
バリエンアミンは、マルターゼとスクラーゼ抑制効果があり、バシルラス種に対する抗菌作用があるものと知られている。さらに、分子内原子の媒体（ｍｅｄｉｕｍ）がα―Ｄ−グルコースと類似する。これはバリエンアミンのα−グルコシターゼ抑制活性がＤ−グルコシル陽イオンとバリエンアミンが構造的に類似するので発生する効果だと知られている。Ｄ−グルコシル陽イオンは酵素を触媒としてピラノサイドの加水分解過程の間作られる転移状態である半椅子型の配座を形成する。
バリエンアミン残基を有する化合物としては、アカルボース及びその誘導体を初め、バリドキシルアミンとバリダマイシン等があり、このうち、アカルボースは２型糖尿病の抑制剤として広く用いられている。アカルボース及びアカルボース誘導体は他の二つの化合物（バリドキシルアミンとバリダマイシン）とは異なる構造を有しており、生成過程も相当に異なるものと知られている。
上記のアカルボース及びその誘導体、バリドキシルアミン、バリダマイシンのバリエンアミン残基を含む化合物等は、潜在的にバリエンアミンの原料であり、全て、それぞれ異なる菌株によって発酵過程を通じて生産される。このうち、アカルボースはドイツの製薬会社であるバイエル社を初めとする中国と日本の製薬会社等を通じて、全世界に糖尿病治療剤として流通されており、バリダマイシンよりも高価であるが、純粋原料の確保が易く、それによる容易な分離工程の長所があるためバリエンアミンの原料として適当である。また、アカルボース誘導体を使用すると、アカルボースを原料とした際に切断される糖に由来する色素（ｐｉｇｍｅｎｔ）に因り精製が難しくなる問題を容易に解決することができる。
（発明を実施するための最良の形態）
実施例１：ＴＦＡを利用したバリエンアミンの製造方法
純粋なアカルボース１０ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、反応温度１００℃で１２時間以上反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製して２．０２ｇのバリエンアミンを得た。
実施例１：ＴＦＡを利用したバリエンアミンの製造方法
純粋なアカルボース１０ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、反応温度１００℃で１２時間以上反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製して２．０２ｇのバリエンアミンを得た。
実施例２：ＴＦＡを利用したバリエンアミンの製造方法
純粋なアカルボース誘導体（二糖と三糖）１ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、反応温度１００℃で１２時間以上反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製してそれぞれ０．４５ｇと０．３１ｇのバリエンアミンを得た。
純粋なアカルボース誘導体（二糖と三糖）１ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、反応温度１００℃で１２時間以上反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製してそれぞれ０．４５ｇと０．３１ｇのバリエンアミンを得た。
実施例３：オートクレーブを利用してＴＦＡを利用したバリエンアミンの製造方法
純粋なアカルボース１０ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、オートクレーブを使用して圧力を加えながら反応温度１２１℃で３０分―１時間反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製して２．１ｇのバリエンアミンを得た。
純粋なアカルボース１０ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、オートクレーブを使用して圧力を加えながら反応温度１２１℃で３０分―１時間反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製して２．１ｇのバリエンアミンを得た。
実施例４：オートクレーブを利用してＴＦＡを利用したバリエンアミンの製造方法
純粋なアカルボース誘導体（二糖と三糖）１ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、オートクレーブを使用して圧力を加えながら反応温度１２１℃で３０分−１時間反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製してそれぞれ０．４６ｇと０．３０ｇのバリエンアミンを得た。
純粋なアカルボース誘導体（二糖と三糖）１ｇを１０％ＴＦＡ水溶液に入れて最終濃度が５％になるように調製した後、オートクレーブを使用して圧力を加えながら反応温度１２１℃で３０分−１時間反応させ、ＴＦＡと水を除去した後、これをイオン交換樹脂を使用して精製してそれぞれ０．４６ｇと０．３０ｇのバリエンアミンを得た。
上記実施例１及び２の反応の結果で得られた生成物に関する、水素及び炭素の核磁気共鳴スペクトルは下記のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ．３．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−１），３．５４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｈ−７），３．９４（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ），４．０５（１Ｈ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：４８．９（Ｃ−１），６１．２（Ｃ−７），６９．７（Ｃ−２），７１．７（Ｃ−４），７２．０（Ｃ−３），１２３．４（Ｃ−６），１３９．９（Ｃ−５）
（産業上の利用可能性）
本発明はアカルボースを利用して５０〜９５％、アカルボース誘導体を利用して、７０〜９５％の収率でバリエンアミンを製造することができ、バリエンアミンのアミン残基と隣接の糖のα−結合だけを加水分解するため、副産物として、それぞれ単糖、二糖、三糖だけが生成される。このような長所に因り精製が簡単であるので、純度が高いバリエンアミンの製造が可能であり、色素の量も減少され得る。
（産業上の利用可能性）
本発明はアカルボースを利用して５０〜９５％、アカルボース誘導体を利用して、７０〜９５％の収率でバリエンアミンを製造することができ、バリエンアミンのアミン残基と隣接の糖のα−結合だけを加水分解するため、副産物として、それぞれ単糖、二糖、三糖だけが生成される。このような長所に因り精製が簡単であるので、純度が高いバリエンアミンの製造が可能であり、色素の量も減少され得る。
さらに、本発明は、糖尿病の治療剤として世界市場（日本、中国、韓国等）に広く販売されているボグリボスの生産が容易になり、大量生産による単価下落に大きく寄与することを挙げることができるし、もっと、優れた薬理活性を有するか他の種類の疾病に活用され得るバリエンアミン誘導体の製造に貢献することができる。
Claims (5)
- トリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法。
- 反応基質としてアカルボース及び／又はアカルボース誘導体を最終濃度が０．２％以上１０％以下になるように使用することを特徴とする請求項１に記載のトリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法。
- 前記トリフルオロ酢酸は、１０％以上６０％以下を使用することを特徴とする請求項１に記載のトリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法。
- ８０℃以上１２０℃以下で、１時間以上２４時間以下で反応させることを特徴とする請求項１に記載のトリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法。
- 反応時間を減らし、且つ、収率を高めるように、高温高圧でオートクレーブを使用することを特徴とする請求項１に記載のトリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20020035683 | 2002-06-25 | ||
| KR10-2002-0051511A KR100500679B1 (ko) | 2002-06-25 | 2002-08-29 | Ｔｆａ를 이용하여 아카보스 및/또는 아카보스유도체로부터 발리엔아민을 제조하는 방법 |
| PCT/KR2002/002198 WO2004000782A1 (en) | 2002-06-25 | 2002-11-23 | Preparation method of valienamine from acarbose and/or acarbose derivatives using trifluoroacetic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005530839A true JP2005530839A (ja) | 2005-10-13 |
Family
ID=30002413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004515194A Pending JP2005530839A (ja) | 2002-06-25 | 2002-11-23 | トリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7365192B2 (ja) |
| EP (1) | EP1539672A4 (ja) |
| JP (1) | JP2005530839A (ja) |
| CN (1) | CN1282638C (ja) |
| AU (1) | AU2002368036A1 (ja) |
| WO (1) | WO2004000782A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002368036A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-06 | B T Gin., Inc. | Preparation method of valienamine from acarbose and/or acarbose derivatives using trifluoroacetic acid |
| WO2006107134A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-10-12 | Chemtech Research Incorporation | Method for preparing valienamine |
| KR100593849B1 (ko) * | 2005-03-16 | 2006-06-28 | 주식회사 씨트리 | 발리엔아민의 제조방법 |
| CN100371451C (zh) * | 2005-09-06 | 2008-02-27 | 浙江工业大学 | 微生物裂解阿卡波糖及其衍生物制备有效霉烯胺 |
| US7957745B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-06-07 | Motorola Mobility, Inc. | Adaptive bearer configuration for broadcast/multicast service |
| CN104119301B (zh) * | 2013-04-27 | 2018-05-08 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种伏格列波糖中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002368036A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-06 | B T Gin., Inc. | Preparation method of valienamine from acarbose and/or acarbose derivatives using trifluoroacetic acid |
-
2002
- 2002-11-23 AU AU2002368036A patent/AU2002368036A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-23 CN CNB02829209XA patent/CN1282638C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-23 EP EP02790977A patent/EP1539672A4/en not_active Withdrawn
- 2002-11-23 US US10/519,519 patent/US7365192B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-23 WO PCT/KR2002/002198 patent/WO2004000782A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-23 JP JP2004515194A patent/JP2005530839A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1539672A4 (en) | 2006-02-22 |
| CN1282638C (zh) | 2006-11-01 |
| WO2004000782A1 (en) | 2003-12-31 |
| EP1539672A1 (en) | 2005-06-15 |
| US20050272674A1 (en) | 2005-12-08 |
| CN1630630A (zh) | 2005-06-22 |
| AU2002368036A1 (en) | 2004-01-06 |
| US7365192B2 (en) | 2008-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2123769B1 (en) | Method for producing optically active 3-aminopiperidine or salt thereof | |
| US9115377B2 (en) | Amycolatopsis sp. strain and methods of using the same for vanillin production | |
| CN109336831B (zh) | 一种从三嗪环废水中回收三嗪环的方法 | |
| JP2015535003A5 (ja) | ||
| CN106566851B (zh) | 一种氯霉素类化合物的制备方法 | |
| US11198703B2 (en) | Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof | |
| CN110791538A (zh) | 一种适用于酶法合成磷酸西格列汀的生产方法 | |
| CN106222229A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢丙烯的方法 | |
| JP2005530839A (ja) | トリフルオロ酢酸を利用してアカルボース及び／又はアカルボース誘導体からバリエンアミンを製造する方法 | |
| CN104480181A (zh) | 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 | |
| KR101097006B1 (ko) | 베타인의 제조 방법 | |
| KR100472558B1 (ko) | Ｔｆａ를 이용한 발리다마이신으로부터 발리엔아민의 제조방법 | |
| KR100500679B1 (ko) | Ｔｆａ를 이용하여 아카보스 및/또는 아카보스유도체로부터 발리엔아민을 제조하는 방법 | |
| WO2004108657A1 (en) | Preparation method of valienamine using solid catalysts | |
| KR20050061790A (ko) | 아카보스 및/또는 아카보스 유도체로부터 발리엔아민을제조하는 방법 | |
| KR20100063305A (ko) | 엘－리보스의 생산방법 | |
| KR100489694B1 (ko) | 고체 촉매를 이용하여 발리엔아민을 제조하는 방법 | |
| EP0015388B1 (de) | 1-Desoxynojirimycin-Herstellung | |
| CN103228666A (zh) | L-岩藻糖的制造方法 | |
| KR100671291B1 (ko) | 베타갈락토시다제를 이용하여 진세노사이드 ｆ1을제조하는 방법 | |
| Bøjstrup et al. | Synthesis of aminocyclopentanols: α-d-galacto configured sugar mimics | |
| JPS63258586A (ja) | 発酵法によるピルビン酸の製造法 | |
| JP2003026634A (ja) | プラバスタチンナトリウム塩の製造方法 | |
| JP2002017386A (ja) | インドール−３−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP4061862B2 (ja) | 微生物によるクロロヒドリンの光学分割法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080205 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080424 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080527 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081021 |