CN104480181A - 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 - Google Patents
3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104480181A CN104480181A CN201410853326.9A CN201410853326A CN104480181A CN 104480181 A CN104480181 A CN 104480181A CN 201410853326 A CN201410853326 A CN 201410853326A CN 104480181 A CN104480181 A CN 104480181A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aca
- deacetyl
- lysate
- preparation
- immobilization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种药品中间体3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，属于医药技术领域。本发明方法采用两酶两步法，将头孢菌素C钠盐料液经浓缩调酸，然后依次经过固定化CPC酰化酶催化裂解、固定化去乙酰基酯酶催化裂解，最后经调酸析晶得到D-7-ACA。本发明方法制备过程操作简单，D-7-ACA产品的纯度高、反应收率高，而且两种酶可以重复利用，固定化CPC酰化酶的使用寿命高达600～700批次，固定化去乙酰基酯酶的使用寿命高达800～1000批次，大大降低了生产成本，对工业化放大生产意义重大。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品中间体的制备方法，具体地说是一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸，简称D-7-ACA，是生产头孢菌素类抗生素的医药中间体，能够用于合成头孢克肟、头孢呋辛、头孢匹罗、头孢卡品酯、头孢地尼、头孢他啶等一系列头孢类抗生素。与7-ACA(7-氨基头孢烷酸)和7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸)相比，D-7-ACA结构中位于3位的羟基具有较高的反应活性，有利于合成新型的头孢菌素产品，能够简化生产工艺路线，并具有修饰简单、容易纯化、产品质量好、生产成本低等优点，需求量不断增加。
D-7-ACA的分子式为C8H10N2O4S，分子量230.24，分子结构为：
目前D-7-ACA的制备方法主要有化学法、化学生物酶法和生物酶法三种，一般均以头孢菌素C为原料。化学法通常是将头孢菌素C提取液先制成其钠盐或锌盐，再通过醋化、氯化、醚化和水解四步反应得到7-ACA溶液，加氨水结晶得到7-ACA；然后再将7-ACA溶解，用氢氧化钠裂解得到D-7-ACA。化学生物酶法通常是将头孢菌素C提取液先制成其钠盐，然后用D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA酰化酶催化得到7-ACA溶液，加盐酸结晶得到7-ACA；最后将7-ACA溶解，用氢氧化钠或头孢菌素醋酶裂解得到D-7-ACA。生物酶法通常是先将头孢菌素C提取液用D-氨基酸氧化酶催化制备戊二酰-7-ACA溶液，再用戊二酰-7-ACA酰化酶和头孢菌素酯酶催化制得D-7-ACA。上述三种工艺路线都较长，而且包含多次结晶过程，造成了很大的物料损失，降低了产品收率。其中化学法采用的裂解，需要高温、高压和低冷，而反应物料中使用的有机溶剂如二氯甲烷、苯胺、氯硅烷等均为有毒有害的强污染物，还使用大量强酸强碱，使得D-7-ACA的生产要承担较重的能耗成本与治污成本。化学生物酶法裂解7-ACA在结晶时面临结晶产品发粘、难以离心和干燥的问题，需要添加溶媒辅助结晶，并且需使用大量的分离设备，导致能耗和人工成本增加，不利于放大生产。
中国专利CN102827912B公开了一种两酶一步法制备医药中间体D-7-ACA的工艺，以头抱菌素C钠盐浓缩液为底物，采用固定化CPC酯化酶和固定化去乙酰基酯酶组合一步酶法催化制备D-7-ACA。该工艺简化了工艺路线，提高了头抱菌素C发酵组分的利用率，缩短了生产周期，避免了三酶两步酶法中液氧的使用，提高了生产安全性，且整个过程均采用酶法生产工艺，具有条件温和、设备简单、无污染、收率高、副产物少、成本低等优点，有利于我国绿色制药工业的发展，是一条可持续的工艺路线。
但是，两酶一步法将两种生物酶在同一介质条件下使用，但是由于两种生物酶的性质不同，且生物酶本身活性受介质环境的影响非常大，因此将两种酶在同一条件下使用，会使酶解率降低，从而出现副反应增多、杂质增多的现象，导致产品的收率和含量同时降低；而且，生物酶长期在非最佳环境内生存、其使用寿命也大大降低。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，该方法将两种生物酶分开使用、使生物酶的活性最大化，反应产品质量好、收率高，酶使用寿命大幅提高，且反应步骤简单、操作方便，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，包含以下步骤：
A、将原料头孢菌素C钠盐料液浓缩至20000～40000ug/ml，用氨水调pH至6.5～7.0，得原料液；然后将原料液加入到装有固定化CPC酰化酶的1#裂解罐中，开启搅拌，在10℃～25℃下用氨水调节裂解液的pH为6.0～9.0，反应结束；
所述固定化CPC酰化酶的单位酶活力不低于100u/g，1#裂解罐中所盛装的固定化CPC酰化酶的酶活总单位不小于10000u/l；
B、将步骤A所得裂解液加入到装有固定化去乙酰基酯酶的2#裂解罐中，开启搅拌，在10～25℃下用氨水调节裂解液pH至5.5～8.0，反应结束，得最终裂解液；
所述固定化去乙酰基酯酶的单位酶活力不低于400u/g，2#裂解罐中所盛装的固定化去乙酰基酯酶的酶活总单位不小于8000u/l；
C、将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至0℃～10℃，滴加盐酸溶液调节体系pH至4.5～6.0，控温养晶后过滤，洗涤后进行真空干燥，即得D-7-ACA。
本发明的进一步改进在于：所述步骤A中，原料头孢菌素C钠盐浓缩液的浓度为30000～35000ug/ml；裂解反应温度为13℃～18℃，裂解反应的终点pH为8.30～8.50；用于调节头孢菌素C钠盐浓缩液pH和裂解液pH的氨水浓度均为3mol/L。
本发明的进一步改进在于：所述步骤B中，裂解反应温度为13～18℃，裂解反应的终点pH为7.40～7.80；用于调节裂解液pH的氨水浓度为6mol/L。
本发明的进一步改进在于：所述步骤C中，将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至0℃～10℃，滴加质量分数为5％～20％的盐酸溶液，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温0℃～10℃养晶30～60分钟；然后二次滴加盐酸溶液，至体系pH为4.0～5.0，降温至4℃以下，养晶30～60分钟；过滤，洗涤滤饼后真空干燥，即得D-7-ACA。
本发明的进一步改进在于：所述步骤C中，将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至5℃～10℃，滴加质量分数为10％的盐酸溶液，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温5℃～10℃养晶30～60分钟；然后二次滴加10％盐酸溶液，至体系pH为4.85～4.95；降温至4℃以下，养晶30～60分钟；过滤，洗涤滤饼后真空干燥，即得D-7-ACA。
本发明的进一步改进在于：所述用于洗涤滤饼的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种，优选为丙酮。
由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：
本发明提供了一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，采用两酶两步法，制备过程操作简单，所得D-7-ACA产品的纯度高、反应收率高，而且两种酶可以重复利用，固定化CPC酰化酶的使用寿命高达600～700批次，固定化去乙酰基酯酶的使用寿命高达800～1000批次，大大降低了生产成本，对工业化放大生产意义重大。
本发明采用两酶两步法，根据两种酶的不同活性确定了最佳反应条件，先使用固定化CPC酰化酶对头孢菌素C去酰化制得7-ACA，然后再使用固定化去乙酰基酯酶对7-ACA去酯化制得D-7-ACA，最后经酸化析晶提纯得到高纯度的D-7-ACA。固定化CPC酰化酶和固定化去乙酰基酯酶分开使用，使得每一步反应的体系单一，每步反应用酶都保持很高活性，不易发生副反应，从而有效保证了产品的纯度和反应收率，并延长了酶的使用寿命；而且，两步裂解反应的温度进一步降低，工业化生产时无需消耗能量加热，更加利于工业化生产。
步骤A中首先将原料头孢菌素C钠盐料液进行浓缩至20000～40000g/ml、优选30000～35000g/ml，再进行裂解反应，这样能保证后续反应具有适当的裂解转化时间，避免产物的降解，保证了产品收率。如果浓缩液的浓度过大，就需要较长的反应时间才能使头孢菌素C转化完全，这样就有可能造成产物的降解，从而降低收率，并且会造成产品含量降低、杂质增多、色级升高；如果浓缩液的浓度过小，调节pH的氨水用量会大大增加，同产量不仅增加裂解批次，降低产品收率，而且显著提高生产成本。
本发明步骤A中，通过固定化CPC酰化酶对头孢菌素C作用生成7-ACA，裂解反应温度为10～25℃、优选为13～18℃，反应终点pH6.0～9.0、优选8.3～8.5，该条件下CPC酰化酶的活性保持最佳，催化裂解速度快，反应效率和反应收率高。如果反应温度高于25℃或介质pH大于9.0，会导致副反应的杂质增加，甚至CPC酰化酶失去活性，无法催化裂解；但若反应温度低于10℃或介质pH小于6.0，CPC酰化酶的活性降低，催化效果大大降低，反应时间延长，且容易导致反应不完全，反应杂质增多。
本发明步骤B中，通过固定化去乙酰基酯酶对7-ACA作用生成D-7-ACA，反应温度为10～25℃、优选13～18℃，反应终点pH为5.0～8.0、优选7.4～7.8，该条件下去乙酰基酯酶的活性保持最佳，催化裂解速度快，反应效率和反应收率高。如果反应温度高于25℃或介质pH大于8.0，会导致副反应的杂质增加，甚至去乙酰基酯酶失去活性，无法催化裂解；但若反应温度低于10℃或介质pH小于5.5，去乙酰基酯酶的活性降低，催化效果大大降低，反应时间延长，且容易导致反应不完全，反应杂质增多。
本发明步骤C中，通过调酸将溶解在溶剂中的D-7-ACA钠盐酸化、并使其析出；用于调酸析晶的盐酸浓度为5％～20％，优选10％，滴入少量上述浓度的盐酸溶液就能使D-7-ACA析出，并保证析出产品的晶型，且能避免杂质析出，进一步保证了D-7-ACA的纯度和质量。如果盐酸浓度过高，会导致盐酸滴入后局部浓度过大，析出晶体的晶型过细，不易过滤，且杂质也会随之析出，从而影响D-7-ACA产品的质量。如果盐酸浓度过低，则需要相当量的盐酸滴入才能使产品析出，反应液体积大，批处理量降低。
本发明步骤C中，限定调酸终点的pH为4.0～5.0，优选4.85-4.95；在此pH范围下，能够使体系中的绝大部分D-7-ACA产品析出，同时有效避免副产物α-氨基己二酸的析出，这样就保证了D-7-ACA产品的纯度，并使其收率达到最高。
本发明步骤C中优选使用丙酮作为滤饼洗涤溶剂，丙酮由于具有更低的沸点，因此回收套用简单方便，降低了生产成本，有利于工业化生产。
将河南健康元药业集团、瑞士Sandoz公司、石药集团中润药业有限公司所生产销售的D-7-ACA产品和本发明产品进行质量测试，测试具体方法为：使用高效液相色谱检测法检测含量和杂质含量，使用卡尔费休法检测水分，使用分光光度法检测透光率。测试数据见下表：
| 质量指标 | 本发明产品 | 河南健康元 | Sandoz公司 | 石药中润药业 |
| 水分，％ | 0.04 | 0.01 | 0.06 | 0.17 |
| 420nm透光率，％ | 98.7 | 96.7 | 92.6 | 97.3 |
| 质量含量，％ | 99.6 | 99.2 | 99.2 | 99.5 |
| DO-7-ACA，％ | 0.44 | 0.45 | 0.25 | 0.49 |
| 7-ACA，％ | 0.05 | 0.02 | 未检出 | 0.06 |
| 头孢菌素C，％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 最大单杂，％ | 0.22 | 0.07 | 0.40 | 0.35 |
| 杂质总和，％ | 0.84 | 0.83 | 1.1 | 1.4 |
通过上述对比数据可以看出，本发明产品的质量含量高于其他三个厂家的D-7-ACA产品，而杂质总和的含量低于其他三个厂家的D-7-ACA产品，420nm条件下的透光率高，进一步证明本发明产品质量优异、纯度高、杂质少，得到了广大用户的认可。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
下列实施例中，所使用的头孢菌素C钠盐浓缩液来自华北制药河北华民药业有限公司莱欣工厂；固定化CPC酰化酶来自湖南福来格生物技术有限公司，单位酶活力为100u/g；固定化去乙酰基酯酶来自湖南福来格生物技术有限公司，单位酶活力为400u/g；其他原料均为市售产品。
实施例中所使用的HPLC检测条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，5μm，4.6mm×250mm；
柱温：30℃；
检测器：紫外检测器λ＝254nm；
流动相：pH 4.2醋酸钠缓冲液；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl。
实施例1
A、使用高效液相色谱法监测浓缩液的效价，将头孢菌素C钠盐料液浓缩至30000ug/ml；量取1000ml，用3mol/L氨水调pH至6.5，得原料液；然后将原料液加入到装有100g固定化CPC酰化酶(单位酶活力为100u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用3mol/L氨水调节裂解液的pH为8.30，反应结束；
B、将步骤A所得裂解液加入到装有20.0g固定化去乙酰基酯酶(单位酶活力为400u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用6mol/L氨水调节裂解液pH为7.40，反应结束，得最终裂解液；
C、将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至5℃～10℃，滴加质量分数为10％盐酸直至有少量晶体出现；停止滴加，控温5℃～10℃养晶30分钟；然后二次滴加10％盐酸，直至体系pH为4.90，降温至4℃以下，养晶60分钟；过滤，使用丙酮洗涤滤饼，真空干燥后即得D-7-ACA产品。
所得D-7-ACA产品质量为12.97g，反应总收率43.23％。
实施例2
A、使用高效液相色谱法监测浓缩液的效价，将头孢菌素C钠盐料液浓缩至31000ug/ml；量取1000ml，用3mol/L氨水调pH至6.7，得原料液；然后将原料液加入到装有100g固定化CPC酰化酶(单位酶活力为100u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用3mol/L氨水调节裂解液的pH为8.40，反应结束；
B、将步骤A所得裂解液加入到装有20.0g固定化去乙酰基酯酶(单位酶活力为400u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用6mol/L氨水调节裂解液pH为7.60，反应结束，得最终裂解液；
C、将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至5℃～10℃，滴加质量分数为10％盐酸，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温5℃～10℃养晶60分钟；然后二次滴加10％盐酸，直至体系pH为4.95，降温至4℃以下，养晶60分钟；过滤，使用丙酮洗涤滤饼，真空干燥后即得D-7-ACA产品。
所得D-7-ACA产品质量为13.57g，反应总收率43.77％。
实施例3
A、使用高效液相色谱法监测浓缩液的效价，将头孢菌素C钠盐料液浓缩至32000ug/ml，量取1000ml，用3mol/L氨水调pH至7.0，得原料液；然后将原料液加入到装有100g固定化CPC酰化酶(单位酶活力为100u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用3mol/L氨水调节裂解液的pH为8.50，反应结束；
B、将步骤A所得裂解液加入到装有20.0g固定化去乙酰基酯酶(单位酶活力为400u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用6mol/L氨水调节裂解液pH为7.80，反应结束，得最终裂解液；
C、将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至8℃，滴加质量分数为10％盐酸，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温5℃～10℃养晶50分钟；然后二次滴加10％盐酸，直至体系pH为4.95，降温至4℃以下，养晶60分钟；过滤，使用丙酮洗涤滤饼，真空干燥后即得D-7-ACA产品。
所得D-7-ACA产品质量为13.94g，反应总收率43.56％。
实施例4
A、使用高效液相色谱法监测浓缩液的效价，将头孢菌素C钠盐料液浓缩至35000ug/ml，量取1000ml，用3mol/L氨水调pH至6.8，得原料液；然后将原料液加入到装有100g固定化CPC酰化酶(酶活为100u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用3mol/L氨水调节裂解液的pH为8.30，反应结束；
B、将步骤A所得裂解液加入到装有20.0g固定化去乙酰基酯酶(单位酶活力为400u/g)的裂解罐中，开启搅拌，在13℃～18℃下用6mol/L氨水调节裂解液pH为7.60，反应结束，得最终裂解液；
C、将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至7℃，滴加质量分数为10％盐酸，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温5℃～10℃养晶30分钟；然后二次滴加10％盐酸，直至体系pH为4.85，降温至4℃以下，养晶60分钟；过滤，使用丙酮洗涤滤饼，真空干燥后即得D-7-ACA产品。
所得D-7-ACA产品质量为15.33g，反应总收率43.80％。
实施例5
本实施例为对比实施例，按中国专利CN102827912A说明书实施例1的方法进行制备，具体制备方法为：
据高效液相色谱法测得头孢菌素C钠盐浓缩液效价，将头孢菌素C钠盐浓缩液稀释至31000ug/ml，用质量分数为5％氨水调节pH至6.8后，将1000ml上述稀释料液加入到装有75.0g固定化CPC酰化酶(单位酶活力为100u/g)和18.0g固定化去乙酰基酯酶(单位酶活力为400u/g)的裂解罐中，在22℃下由质量分数为4.5％的氨水通过酶裂解罐调节裂解液pH为8.30，反应结束，得最终裂解液。将最终裂解液转移至结晶罐内，降温至5℃，滴加质量分数为14％的盐酸溶液调节pH至5.0，2℃下养晶1.2小时，过滤，甲醇洗涤，真空干燥即得D-7-ACA。
所得D-7-ACA产品质量为12.00g，反应总收率38.72％。
取实施例1～实施例5产品进行性能检测，使用HPLC法检测产品含量和杂质含量，使用分光光度法检测透光率。检测数据见表1。
表1实施例产品性能检测数据
| 检测项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 纯度(％) | 99.29 | 99.31 | 99.38 | 99.27 | 98.0 |
| 质量含量(％) | 99.51 | 99.73 | 99.83 | 99.79 | 98.48 |
| 最大单杂(％) | 0.22 | 0.12 | 0.16 | 0.18 | 0.45 |
| DO-7-ACA(％) | 0.44 | 0.38 | 0.41 | 0.45 | 0.55 |
| 420nm透光率(％) | 98.82 | 98.64 | 99.14 | 98.42 | 84.61 |
由表1中数据可以看出，实施例1～实施例4的产品性能显著优于实施例5产品，而且，实施例1～实施例4的反应收率也高于实施例5产品。本发明方法与专利CN102827912A的方法相比，具有显著的优势和技术进步。
Claims (7)
1.一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
A、将原料头孢菌素C钠盐料液浓缩至20000～40000ug/ml，用氨水调pH至6.5～7.0，得原料液；然后将原料液加入到装有固定化CPC酰化酶的1#裂解罐中，开启搅拌，在10℃～25℃下用氨水调节裂解液的pH为6.0～9.0，反应结束；
所述固定化CPC酰化酶的单位酶活力不低于100u/g，1#裂解罐中所盛装的固定化CPC酰化酶的酶活总单位不小于10000u/l；
B、将步骤A所得裂解液加入到装有固定化去乙酰基酯酶的2#裂解罐中，开启搅拌，在10～25℃下用氨水调节裂解液pH至5.5～8.0，反应结束，得最终裂解液；
所述固定化去乙酰基酯酶的单位酶活力不低于400u/g，2#裂解罐中所盛装的固定化去乙酰基酯酶的酶活总单位不小于8000u/l；
C、将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至0℃～10℃，滴加盐酸溶液调节体系pH至4.5～6.0，控温养晶后过滤，洗涤后进行真空干燥，即得D-7-ACA。
2.根据权利要求1所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，原料头孢菌素C钠盐浓缩液的浓度为30000～35000ug/ml；裂解反应温度为13℃～18℃，裂解反应的终点pH为8.30～8.50；用于调节头孢菌素C钠盐浓缩液pH和裂解液pH的氨水浓度均为3mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，裂解反应温度为13～18℃，裂解反应的终点pH为7.40～7.80；用于调节裂解液pH的氨水浓度为6mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至0℃～10℃，滴加质量分数为5％～20％的盐酸溶液，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温0℃～10℃养晶30～60分钟；然后二次滴加盐酸溶液，至体系pH为4.0～5.0，降温至4℃以下，养晶30～60分钟；过滤，洗涤滤饼后真空干燥，即得D-7-ACA。
5.根据权利要求4所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至5℃～10℃，滴加质量分数为10％的盐酸溶液，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温5℃～10℃养晶30～60分钟；然后二次滴加10％盐酸溶液，至体系pH为4.85～4.95；降温至4℃以下，养晶30～60分钟；过滤，洗涤滤饼后真空干燥，即得D-7-ACA。
6.根据权利要求4或5任一项所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于：所述用于洗涤滤饼的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于：所述用于洗涤滤饼的溶剂为丙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410853326.9A CN104480181B (zh) | 2014-12-31 | 2014-12-31 | 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410853326.9A CN104480181B (zh) | 2014-12-31 | 2014-12-31 | 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104480181A true CN104480181A (zh) | 2015-04-01 |
| CN104480181B CN104480181B (zh) | 2018-07-20 |
Family
ID=52754784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410853326.9A Active CN104480181B (zh) | 2014-12-31 | 2014-12-31 | 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104480181B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104844623A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-08-19 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法 |
| CN105238841A (zh) * | 2015-10-27 | 2016-01-13 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢菌素c吸附废液中dcpc的回收与转化方法 |
| CN110317215A (zh) * | 2019-07-26 | 2019-10-11 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种降低d-7-aca中do-7-aca杂质含量的方法 |
| CN110964770A (zh) * | 2018-09-29 | 2020-04-07 | 北京科技大学 | 连续制备3-去乙酰-7-氨基头孢烷酸的方法 |
| CN111793075A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-20 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素c钠盐的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101654694B (zh) * | 2008-08-22 | 2011-08-31 | 湖南福来格生物技术有限公司 | 一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 |
| CN102827912B (zh) * | 2012-08-31 | 2014-06-25 | 山东鲁抗立科药业有限公司 | 两酶一步法制备医药中间体d-7-aca的工艺 |
-
2014
- 2014-12-31 CN CN201410853326.9A patent/CN104480181B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 于海军: "两步酶法制备去乙酰基7-氨基头孢烯酸", 《精细化工》 * |
| 单淑连: "去乙酰基7-氨基头孢烯酸制备方法的研究进展", 《黑龙江科技信息》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104844623A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-08-19 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法 |
| CN105238841A (zh) * | 2015-10-27 | 2016-01-13 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢菌素c吸附废液中dcpc的回收与转化方法 |
| CN105238841B (zh) * | 2015-10-27 | 2018-12-21 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢菌素c吸附废液中dcpc的回收与转化方法 |
| CN110964770A (zh) * | 2018-09-29 | 2020-04-07 | 北京科技大学 | 连续制备3-去乙酰-7-氨基头孢烷酸的方法 |
| CN110317215A (zh) * | 2019-07-26 | 2019-10-11 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种降低d-7-aca中do-7-aca杂质含量的方法 |
| CN111793075A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-20 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素c钠盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104480181B (zh) | 2018-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104480181A (zh) | 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 | |
| RU2460799C2 (ru) | Способ получения кристаллов гидрохлорида основной аминокислоты | |
| EP2252699B1 (en) | Production of galactooligosaccharides by Bullera singularis and Saccharomyces sp. | |
| TW201307565A (zh) | 由樹汁製造異麥芽酮糖的方法 | |
| CN102321721B (zh) | 一种制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的工艺 | |
| CN102827912A (zh) | 两酶一步法制备医药中间体d-7-aca的工艺 | |
| CN110669082B (zh) | 一种n-乙酰-d-氨基葡萄糖的提纯分离方法 | |
| CN102154429A (zh) | 一步酶法制备7-氨基头孢烷酸 | |
| CN104447800B (zh) | 一种头孢西丁酸的合成技术 | |
| CN106434823B (zh) | 一种头孢菌素c的发酵方法 | |
| CN104130967A (zh) | 一株共表达l-乳酸脱氢酶和甲酸脱氢酶的大肠杆菌及其构建方法与应用 | |
| CN106222229A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢丙烯的方法 | |
| CN111607622B (zh) | 一种利用小麦b淀粉生产3-羟基丁酮的工艺方法 | |
| CN111378704A (zh) | 一种酮还原酶生产4-aa中间体的方法 | |
| CN107980064B (zh) | 一种熊去氧胆酸的制备方法及其制备用酶2 | |
| CN105732663A (zh) | 6-氨基青霉烷酸的制备方法 | |
| CN107995929B (zh) | 一种熊去氧胆酸的制备方法及其制备用酶1 | |
| WO2007026860A1 (ja) | 光学活性α－ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| CN106520857B (zh) | 一种酶法合成氨曲南的方法 | |
| JP2009225705A (ja) | テアニンの製造法 | |
| CN113005168B (zh) | 一种6-氨基青霉烷酸的制备方法 | |
| CN105543202B (zh) | 一种提高L-天冬氨酸α-脱羧酶生物活性的方法 | |
| Paranthaman et al. | Production on tannin acyl hydrolase from pulse milling by-products using solid state fermentation | |
| CN108410929A (zh) | 阿尼芬净前体的制备方法 | |
| CN102409068A (zh) | 一种(3aS,6aR)-生物素手性内酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Hou Hongjie Inventor after: Wei Weijun Inventor after: Wang Mengtan Inventor after: Cheng Junshan Inventor after: Wang Gang Inventor after: Hu Bin Inventor after: Li Jianqiang Inventor after: Yu Peien Inventor before: Hou Hongjie Inventor before: Wei Weijun Inventor before: Wang Mengtan Inventor before: Cheng Junshan Inventor before: Wang Gang Inventor before: Hu Bin Inventor before: Li Jianqiang Inventor before: Yu Peien |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20171212 Address after: 052165 Hainan Road, Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, Shijiazhuang, Hebei Province Applicant after: Hebei's North China Pharmaceutical Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 052165 No. 98, Hainan Road, Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, Hebei, China Applicant before: NCPC Hebei Huamin Pharma Co., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |