CN102321721B - 一种制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的工艺 - Google Patents
一种制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的工艺，属于医药技术领域。本发明所述方法用头孢菌素酰化酶直接催化3-去乙酰基头孢菌素C提取液提取液，然后加酸结晶、洗涤、干燥，得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸。该方法只需一步常温裂解反应和一次结晶过程，工艺路线短，污染小，产品摩尔收率在86%以上，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品中间体的制备工艺，具体地说是一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备工艺，属于医药技术领域。
背景技术
3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸简称D-7-ACA，由于其结构中7位氨基和3位羟基较活泼，因而可以根据需要引入不同侧链合成一系列头孢类抗生素，如头孢克肟、头孢呋辛、头孢匹罗、头孢卡品酯、头孢地尼、头孢他定等。随着头孢类抗生素用量的增加和新型头孢类抗生素的开发，医药生产中对D-7-ACA的需求也在不断增加。
目前制备D-7-ACA的方法主要有化学法、化学生物酶法和生物酶法三种，一般均以头孢菌素C为原料。化学法一般先将头孢菌素C提取液制成其钠盐或锌盐，再通过酯化、氯化、醚化和水解四步反应得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）溶液，加氨水结晶得到7-ACA，然后再将7-ACA溶解，用氢氧化钠裂解得到D-7-ACA，此方法从头孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩尔收率一般在65%左右。化学生物酶法一般先将头孢菌素C提取液制成其钠盐，然后用D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA酰化酶催化得到7-ACA溶液，加盐酸结晶，然后再将7-ACA溶解，用氢氧化钠或头孢菌素酯酶裂解得到D-7-ACA，此方法从头孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩尔收率一般在67%左右。生物酶法一般以以头孢菌素C提取液为原料，先用D-氨基酸氧化酶催化制备戊二酰-7-ACA溶液，再用戊二酰-7-ACA酰化酶和头孢菌素酯酶催化制得D-7-ACA，此方法从头孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩尔收率一般在70%左右。
上述制备方法中，化学法和化学生物酶法工艺路线长，并且都要经历头孢菌素C钠盐（或锌盐）、7-ACA、D-7-ACA三次结晶过程，由于结晶过程产品损失多，导致该方法收率低。此外，化学法采用的裂解，需要高温、高压和低冷，而反应物料中使用的有机溶剂如二氯甲烷、苯胺、氯硅烷等均为有毒有害的强污染物，还使用大量强酸强碱，使得D-7-ACA的生产要承担较重的能耗成本与治污成本。化学生物酶法中先采用酶法制备得到7-ACA，然后再用化学法裂解或酶法裂解得到D-7-ACA，由于酶法裂解7-ACA在结晶时面临结晶产品发粘、难以离心和干燥的问题，需要添加溶媒辅助结晶，并且需使用大量的分离设备，导致能耗和人工成本增加。现有的生物酶法采用两步酶裂解过程，操作繁琐。并且D-氨基酸氧化酶的氧化裂解过程需要大量的纯氧和动力消耗，增加了人工和运行成本。
3-去乙酰基头孢菌素C是生产头孢菌素C过程中产生的杂质，在目前工业生产中通常将其从头孢菌素C中分离出来，废弃不用，不仅耗费大量能源，增加生产成本，而且对环境造成严重的污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺路线短、产品收率高、污染小、成本低，适于工业化生产的制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的工艺。
本发明所述技术问题是通过采用以下技术方案解决的。
一种制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的工艺，按如下步骤操作：
a. 称取一定量的头孢菌素酰化酶，备用；
b. 将浓度为30～45g/L的3-去乙酰基头孢菌素C提取液加入到步骤a所述酶中，滴加浓度为3mol/L的氨水调节pH8.0～8.5，控制反应温度为14～25℃，反应时间为80～150min，所得反应液备用；
c. 将步骤b所得反应液通过加酸结晶、洗涤、干燥得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸。
上述制备工艺，所述步骤a中头孢菌素酰化酶的量以1L 3-去乙酰基头孢菌素C提取液投入4.2～10.0KU 头孢菌素酰化酶计。
上述制备工艺，所述步骤b中3-去乙酰基头孢菌素C提取液为经碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸铵解析的3-去乙酰基头孢菌素C纳滤浓缩液。
上述制备工艺，所述步骤c中加酸结晶、洗涤、干燥过程为滴加10%盐酸调节pH至5.8～6.2，静置养晶30min，然后继续滴加10%盐酸至pH 3.8～5.2，养晶4h，抽滤，用1：1丙酮水混合液洗涤，再40～50℃干燥2～4h得到3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸固体。
本发明所提供的制备工艺，制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸只需一步常温反应和一次结晶过程，工艺路线短，反应过程不使用溶媒，从3-去乙酰基头孢菌素C提取液到3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔收率可达到86%以上，产品收率高。此外，与现有技术相比，无论是能源消耗，还是动力成本、人工成本、环保成本都比现有化学法、化学生物酶法和生物酶法低很多，使用本方法生产成本比现有化学法可降低40%左右，比现有化学生物酶法可降低30%左右，比现有生物酶法可降低15%左右。3-去乙酰基头孢菌素C是生产头孢菌素C过程中产生的杂质，在目前工业生产中通常将其从头孢菌素C中分离出来，废弃不用，不仅耗费大量能源，增加生产成本，而且对环境造成严重的污染，本发明所提供的制备工艺有效利用了工业生产中废弃的副产物，节约了能源，减少了环境污染，降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明。
实施例中所用分析方法：
1.头孢菌素酰化酶的酶活测定：
配制重量百分比为2%的头孢菌素C（CPC）溶液（用50mmol/L pH8.0的磷酸缓冲液配制），取50ml配制液置于100ml烧杯中，控制温度25℃，用0.1mol/L的氢氧化钠控制pH8.0，称取0.6g头孢菌素酰化酶倒入上述反应液中，计时7min，记录2min、7min的氢氧化钠消耗量。头孢菌素酰化酶活的定义为：1个头孢菌素酰化酶酶活单位（U）是指在25℃时，pH8.0，1分钟内将1μmol头孢菌素C（CPC）溶液转化成7-ACA所需酶的量；
2.HPLC检测条件
色谱柱：phenomenex（菲罗门）填料：Gemini 5um C18
流动相配制：缓冲液：1.54g NH4COOCH3 → 1000mL pH=6.0
缓冲液:乙腈=95:5
检测波长: 260nm
柱温箱温度：25℃
流速: 1.2mL/min
检测方法：精确取1ml样品稀释到适宜浓度，用0.45μm膜过滤，注射20μl溶液到HPLC；
保留时间： D-CPC 2.5min ，D-7-ACA 2.7min，
DO-CPC 3.3min，DO-7-ACA 3.5min， CPC 5.5min，
7-ACA 6.5min。
实施例1
a．称取4.2KU 头孢菌素酰化酶，用无盐水洗涤，投入到2.0L酶反应器中；
b. 取浓度为55.6g/L的碳酸氢钠解析的3-去乙酰基头孢菌素C纳滤浓缩液用无盐水配制1.2L浓度为35.1g/L的3-去乙酰基头孢菌素C溶液，投入到2.0L酶反应器中，搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为8.05，温度18℃，反应80min后，将反应液转入2L烧杯中（头孢菌素酰化酶被酶反应器底部筛网截留）；
c．将反应液降温到5℃，滴加10%盐酸调节pH至 5.75，静置养晶30min，然后继续滴加盐酸至pH4.04，养晶4h，抽滤，用100ml水洗二次，用100ml的1：1丙酮水洗二次，50℃干燥3h得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸，总摩尔收率86.4%。
实施例2
a．称取7.8KU头孢菌素酰化酶用无盐水洗涤，投入到2.0L酶反应器中；
b.取浓度为50.3g/L的醋酸铵解析的3-去乙酰基头孢菌素C浓缩液用无盐水配制1.2L浓度为43.2g/L的3-去乙酰基头孢菌素C溶液，投入到2.0L酶反应器中,搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为8.3，温度20℃，反应80min后，将反应液转入2L烧杯中（头孢菌素酰化酶被酶反应器底部筛网截留）；
c．将反应液降温到5℃，滴加10%盐酸调节pH至5.80，静置养晶30min，然后继续滴加盐酸至PH4.03，养晶4h，抽滤，用100ml水洗二次，用100ml的1：1丙酮水洗二次，50℃干燥3h得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸，总摩尔收率87.1%。
实施例3
a．称取10KU头孢菌素酰化酶用无盐水洗涤，投入到2.0L酶反应器中；
b.取浓度为89.7g/L的醋酸铵解析的3-去乙酰基头孢菌素C浓缩液用无盐水配制1.2L浓度为49.7g/L的3-去乙酰基头孢菌素C，投入到2.0L酶反应器中,搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为8.50，温度25℃，反应100min后，将反应液转入2L烧杯中（头孢菌素酰化酶被酶反应器底部筛网截留）；
c．将反应液降温到5℃，滴加10%盐酸调节pH至6.01，静置养晶30min，然后继续滴加盐酸至PH4.12，养晶4h，抽滤，用100ml水洗二次，用100ml的1：1丙酮水洗二次，50℃干燥3h得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸，总摩尔收率86.7%。
对比实施例1 化学法：
1、钠盐制备：用头孢菌素C纳滤浓缩液，加入2.5倍体积丙酮，低温养晶3h后抽滤，干燥得头孢菌素钠盐；
2、酯化：先加入头C钠盐50g，二氯甲烷50ml，搅拌10分钟；再加入25ml， N,N-二甲基苯胺、28ml三甲基氯硅烷后，酯化保温；
3、氯化：投入五氯化磷32.5g，控制返温至-30~-35℃搅拌反应2小时；
4、醚化：加入乙二醇控制-2~0℃，保温反应1.5小时；
5、水解：加入纯化水后，静置分相；
6、萃取：向水解液中加入二氯甲烷，加氨水调节PH值9，然后，分出二氯甲烷；
7、结晶：缓慢加入盐酸到出晶，养晶30分钟，继续调pH到3.5得7-氨基头孢烷酸；
8、然后再将7-氨基头孢烷酸溶解，用氢氧化钠裂解得到3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸液体；
9、将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸液体降温至10℃一下，用盐酸调pH至4.04，养晶4h，抽滤；
10、洗涤、干燥，总摩尔收率 65.2%。
对比实施例2 化学生物酶法：
1、钠盐制备：用头孢菌素C纳滤浓缩液，加入2.5倍体积丙酮，低温养晶3h后抽滤，干燥得头孢菌素钠盐；
2、头孢菌素钠盐用无盐水配制1.2L浓度为31.3g/L的头孢菌素C溶液，投入到2.0L酶反应器I中；
3、称取2.7KU D-氨基酸氧化酶，用无盐水洗涤后投入到酶反应器I中，搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为7.3～7.5，温度20℃，通氧量0.1vvm，罐压1.0～1.2bar，反应50min后，将反应液转入酶反应器II中（D-氨基酸氧化酶被酶反应器底部筛网截留）；
4、分别称取3.2KU戊二酰-7-ACA酰化酶用无盐水洗涤，投入到酶反应器II中，搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为8.0，温度20℃，反应80min后，将反应液转入2L烧杯中（戊二酰-7-ACA酰化酶被酶反应器底部筛网截留）；
5、然后再将7-氨基头孢烷酸溶液用氢氧化钠裂解得到3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸液体；
6、将裂解液降温到5℃，滴加10%盐酸调节pH至 5.40，静置养晶30min，然后继续滴加盐酸至pH4.01，养晶4h，抽滤，用100ml水洗二次，用100ml的1：1丙酮水洗二次，50℃干燥3h得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸，总摩尔收率67.8%。
对比实施例3 两步生物酶法：
1．取浓度为85.1g/L的醋酸钠解析的3-去乙酰基头孢菌素C纳滤浓缩液用无盐水配制1.2L浓度为33.2g/L的3-去乙酰基头孢菌素C溶液，投入到2.0L酶反应器I中；
2．称取4.0KU D-氨基酸氧化酶，用无盐水洗涤后投入到酶反应器I中，搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为7.1～7.6，温度20℃，通氧量0.2vvm，罐压1.4～1.5bar，反应60min后，将反应液转入酶反应器II中（D-氨基酸氧化酶被酶反应器底部筛网截留）；
3．分别称取4.9.0KU戊二酰-7-ACA酰化酶用无盐水洗涤，投入到酶反应器II中，搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为8.4，温度20℃，反应80min后，将反应液转入2L烧杯中（戊二酰-7-ACA酰化酶被反应器底部筛网截留）；
4．将反应液降温到5℃，滴加10%盐酸调节pH至5.47，静置养晶30min，然后继续滴加盐酸至pH 4.02，养晶4h，抽滤，用100ml水洗二次，用100ml的1：1丙酮水洗二次，50℃干燥3h得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸，总摩尔收率70.5%。
Claims (2)
1.一种制备3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的工艺，其特征在于，按如下步骤操作：
a.称取一定量的头孢菌素酰化酶，所述头孢菌素酰化酶的量以1L3-去乙酰基头孢菌素C提取液投入4.2～10.0KU头孢菌素酰化酶计，备用；
b.将浓度为30～45g/L的3-去乙酰基头孢菌素C提取液加入到步骤a所述酶中，滴加浓度为3mol/L的氨水调节pH8.0～8.5，控制反应温度为14～25℃，反应时间为80～150min，除去过量的头孢菌素酰化酶，所得反应液备用，所述3-去乙酰基头孢菌素C提取液为经碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸铵解析的3-去乙酰基头孢菌素C纳滤浓缩液；
c.将步骤b所得反应液滴加10%盐酸调节pH至5.8～6.2，静置养晶30min，然后继续滴加10%盐酸至pH3.8～5.2，养晶4h，抽滤，用1：1丙酮水混合液洗涤，再40～50℃干燥2～4h得到3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸固体。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，按如下步骤操作：
a．称取7.8KU头孢菌素酰化酶用无盐水洗涤，投入到2.0L酶反应器中；
b.取浓度为50.3g/L的醋酸铵解析的3-去乙酰基头孢菌素C浓缩液用无盐水配制1.2L浓度为43.2g/L的3-去乙酰基头孢菌素C溶液，投入到2.0L酶反应器中,搅拌速度400rpm，用3mol/L的氨水控制pH为8.3，温度20℃，反应80min后，将反应液转入2L烧杯中，头孢菌素酰化酶被酶反应器底部筛网截留；
c．将反应液降温到5℃，滴加10%盐酸调节pH至5.80，静置养晶30min，然后继续滴加盐酸至PH4.03，养晶4h，抽滤，用100ml水洗二次，用100ml的1：1丙酮水洗二次，50℃干燥3h得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸。
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Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102703559B (zh) * | 2012-06-18 | 2013-09-11 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法 |
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| CN104480180B (zh) * | 2014-12-25 | 2018-02-23 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种头孢硫脒内酯的制备方法 |
| CN104450851B (zh) * | 2014-12-25 | 2018-02-23 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种去乙酰头孢硫脒的制备方法 |
| CN105506050B (zh) * | 2016-01-21 | 2018-12-25 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种头孢菌素母核酶解反应的催化方法 |
| CN108610353B (zh) * | 2018-06-19 | 2019-12-24 | 华北制药股份有限公司 | 一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法 |
| CN115010723B (zh) * | 2022-06-08 | 2024-03-29 | 伊犁川宁生物技术股份有限公司 | 一种头孢烷酸类亚砜组合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0475652A2 (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin C acylase |
| CN1641019A (zh) * | 2004-01-12 | 2005-07-20 | 安蒂比奥蒂科斯有限公司 | 头孢菌素c酰基转移酶 |
| CN101724678A (zh) * | 2009-12-08 | 2010-06-09 | 石药集团河北中润制药有限公司 | 一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6248379A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリンｃアシラ−ゼの製造法 |
| JPS6248380A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリンｃアシラ−ゼの製造法 |
| JPH07222587A (ja) * | 1994-02-09 | 1995-08-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セファロスポリンｃアシラーゼ及びその製造方法 |
| JPH0898686A (ja) * | 1994-10-03 | 1996-04-16 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 変異型セファロスポリンｃアシラーゼ及びその製造方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0475652A2 (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin C acylase |
| CN1641019A (zh) * | 2004-01-12 | 2005-07-20 | 安蒂比奥蒂科斯有限公司 | 头孢菌素c酰基转移酶 |
| CN101724678A (zh) * | 2009-12-08 | 2010-06-09 | 石药集团河北中润制药有限公司 | 一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 刘冰青.酶法生产7-氨基头孢烷酸的研究进展.《安徽教育学院学报（自然科学版）》.1998,52-54. * |
| 柳杏慧.酶法制备医药中间体D-7-ACA工艺研究.《中国优秀硕士学位论文全文数据库》.2009,6-122. |
| 酶法制备医药中间体D-7-ACA工艺研究;柳杏慧;《中国优秀硕士学位论文全文数据库》;20091231;6-122 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 050041 No. 47 Harvest Road, Hebei, Shijiazhuang Applicant after: Zhongnuo Pharmaceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd., Shiyao Group Address before: 050041 No. 47 Harvest Road, Hebei, Shijiazhuang Applicant before: CSPC Hebei Zhongrun Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CSPC HEBEI ZHONGRUN PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: SHIJIANGZHUANG PHARMA. GROUP ZHONGNUO PHARMACEUTICAL (SHIJIAZHUANG) CO., LTD. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180726 Address after: 010000 Togtoh Industrial Park, Hohhot, the Inner Mongolia Autonomous Region Patentee after: Inner Mongolia CHINO Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 050041 No. 47 Harvest Road, Hebei, Shijiazhuang Patentee before: Zhongnuo Pharmaceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd., Shiyao Group |
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| TR01 | Transfer of patent right |