CN110317215A - 一种降低d-7-aca中do-7-aca杂质含量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种降低D‑7‑ACA中DO‑7‑ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：(1)将D‑7‑ACA溶液经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D‑7‑ACA的大孔吸附树脂；(2)将解析剂经过含D‑7‑ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；(3)将解析液进行结晶，过滤，干燥，即得D‑7‑ACA成品。本发明通过特有的树脂吸附和解析过程，能够有效地将DO‑7‑ACA杂质与目标物分离，得到DO‑7‑ACA杂质含量较低的解析液，后通过结晶操作进一步分离杂质，经过两步除杂工艺，能够有效降低D‑7‑ACA中DO‑7‑ACA杂质的含量，解决了现有工艺无法有效进一步降低DO‑7‑ACA杂质含量的问题。

Description

一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体的说是涉及一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法。
背景技术
D-7-ACA(3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸)作为头孢菌素类抗生素的新型中间体，与7-ACA(7-氨基头孢烷酸)和7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸)相比，3位上为羟基，反应活性较高，有利于合成新型的头孢类产品，在合成部分头孢品种时，简化了生产工艺路线，并具有修饰简单，容易纯化，产品质量好，同时降低生产成本等优点，D-7-ACA的研制将为我国发展第三代、第四代和即将来临的第五代头孢的合成提供了一种新的选择。而且D-7-ACA在头孢菌素类抗生素产品头孢呋辛、头孢西丁、头孢泊肟酯等产品中的应用，具有收率高、质量优等特点。
D-7-ACA产品质量的优劣直接影响下游合成产品质量的优劣。D-7-ACA是采用固定化头孢菌素C酰化酶和固定化去乙酰基酯酶，将这两种酶载体按一定的比例混合使头孢菌素C提取液直接转化为D-7-ACA。但是，受头孢菌素C中去乙酰氧头孢菌素C含量较高影响，酶解得到的D-7-ACA中DO-7-ACA含量也随之较高，直接影响D-7-ACA产品质量。
目前国内尚无文献及资料对降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，解决了现有工艺无法有效进一步降低DO-7-ACA杂质含量的问题。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
(1)将D-7-ACA溶液经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将解析剂经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液进行结晶，过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
本发明的有益效果在于：
通过特有的树脂吸附和解析过程，能够有效地将DO-7-ACA杂质与目标物分离，得到DO-7-ACA杂质含量较低的解析液，后通过结晶操作进一步分离杂质，经过两步除杂工艺，能够有效降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质的含量。
进一步，上述D-7-ACA溶液为固定化头孢菌素C酰化酶和固定化去乙酰基酯酶按一定的比例混合使头孢菌素C提取液直接转化裂解后的溶液。
采用上述进一步的有益效果在于，混合酶反应能够有效减少现有两步酶解反应的时间，因酶解反应在高pH值条件下进行，反应时间的减少能够有效降低产品降解产生新的未知杂质，从而提高D-7-ACA溶液的纯度。
进一步，上述D-7-ACA溶液的效价为10000-13000μg/mL，优选为11000μg/mL。
采用上述进一步的有益效果在于，合适的吸附效价能够有效避免因效价太高易造成树脂提前泄漏效价，或因效价太低造成树脂吸附量降低的后果。
进一步，上述大孔吸附树脂的吸附量为10-15g/L，优选为13g/L。
采用上述进一步的有益效果在于，大孔吸附树脂能够根据其自身特性，选择性的吸附目标物，并将非目标物有效分离；合适的吸附量在树脂解析过程将进一步有效分离非目标物。
进一步，上述吸附的流速为1-2BV/h，优选为1BV/h。
采用上述进一步的有益效果在于，合适的吸附流速不仅能够降低吸附周期，还能够避免因吸附流速过大，造成吸附泄漏效价现象。
进一步，上述解析剂为碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠中的一种，优选为碳酸氢钠。
采用上述进一步的有益效果在于，目标物能够快速的溶解在碱性盐溶液中，从而从树脂上解析下来。
进一步，上述解析剂的浓度为1.0-3.0％，优选为2％。
采用上述进一步的有益效果在于，合适的解析剂浓度在解析过程中不仅能够提高解析液质量还能提高收率。若解析剂浓度过低，易造成解析过程拖尾严重，解析效价、收率均偏低；若解析剂浓度过高，易造成解析过程杂质分离效果不好，解析液质量偏低的现象。
进一步，上述解析剂的用量为2-4BV，优选为2BV。
采用上述进一步的有益效果在于，合适的解析剂用量能够有效地将目标物解析下来。解析剂量过大，易造成浪费；解析剂量过小，易造成解析不完全，收率降低。
进一步，解析的流速为0.5-1.5BV/h，优选为1BV/h。
采用上述进一步的有益效果在于，合适的解析流速不仅能够降低解析周期，还能避免因解析流速过大，造成杂质分离梯度效果不好的现象。
进一步，上述结晶工艺为等电点结晶，向解析液内流加10％盐酸，调节料液pH值，随着pH值接近等电点pH值，料液内D-7-ACA溶解度逐渐降低直至析出晶体。
采用上述进一步的有益效果在于，等电点结晶过程为进一步除杂过程。
进一步，上述结晶的终点pH值为5.0-5.2，优选为5.0。
采用上述进一步的有益效果在于，结晶终点pH值如若过低，易造成杂质析出；结晶终点pH值如若过高，易造成目标物析出较少，收率偏低。
进一步，上述过滤、干燥为使用一般过滤、干燥设备进行操作。
采用上述进一步的有益效果在于，对结晶过程得到的晶体进行过滤、干燥，从而得到DO-7-ACA杂质含量较低的D-7-ACA溶液。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，实施例1-8中上柱D-7-ACA溶液DO-7-ACA指标为0.40％；实施例9-11中上柱D-7-ACA溶液DO-7-ACA指标为0.43％。
解析收率＝解析液D-7-ACA总亿/上柱D-7-ACA总亿。
实施例1
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为1％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA纯度96.95％，DO-7-ACA杂质的含量为0.21％，解析收率90.06％。
实施例2
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10.5g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为1％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA纯度96.64％，DO-7-ACA杂质的含量为0.20％，解析收率90.56％。
实施例3
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为11000μg/mL的D-7-ACA溶液，按12.9g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为1％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA纯度96.58％，DO-7-ACA杂质的含量为0.23％，解析收率92.10％。
实施例4
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为12000μg/mL的D-7-ACA溶液，按13.3g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为1％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA纯度96.52％，DO-7-ACA杂质的含量为0.34％，解析收率93.24％。
实施例5
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为13000μg/mL的D-7-ACA溶液，按14.8g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为1％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA纯度96.51％，DO-7-ACA杂质的含量为0.36％，解析收率94.38％。
实施例6
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为2％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA的纯度为96.53％，DO-7-ACA的含量为0.25％，解析收率为92.15％。
实施例7
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为2％的碳酸钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA的含量为96.50％，DO-7-ACA的含量为0.32％，解析收率为96.36％。
实施例8
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为2％的乙酸钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA的含量为96.54％，DO-7-ACA的含量为0.28％，解析收率为93.01％。
实施例9
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为1％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA的含量为96.55％，DO-7-ACA的含量为0.26％，解析收率为91.53％。
实施例10
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为2％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA的含量为96.52％，DO-7-ACA的含量为0.28％，解析收率为92.46％。
实施例11
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为10000μg/mL的D-7-ACA溶液，按10g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为3％的碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
经检测，以上实施例中解析液中D-7-ACA的含量为96.48％，DO-7-ACA的含量为0.33％，解析收率为93.37％。
实施例12(最佳实施例)：
降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，具体包括以下步骤：
(1)取效价为11000μg/mL的D-7-ACA溶液，按13g/L的吸附量，以1BV/h的流速经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将2BV浓度为2％的碳酸氢钠溶液以1BV/h的流速经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液使用10％盐酸调节pH值至5.0，得到D-7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
对比例(现有工艺操作步骤)：
将头孢菌素C溶液经混合酶酶解反应得到D-7-ACA溶液，后对经结晶、过滤、干燥得到成品。
检测实施例12和对比例D-7-ACA成品的纯度和DO-7-ACA含量(各进行三次)，结果如表1所示。
表1实施例12和对比例D-7-ACA成品的纯度和DO-7-ACA含量
由表1可知，本发明实施例12制备的D-7-ACA成品的纯度均在99.43％以上，均高于现有生产工艺D-7-ACA成品的纯度；DO-7-ACA的含量均在0.30％以下，均低于现有生产工艺DO-7-ACA的纯度。
说明，相对于现有生产工艺，本发明的方法能够有效降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质的含量。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将D-7-ACA溶液经过大孔吸附树脂进行吸附处理，得到含D-7-ACA的大孔吸附树脂；
(2)将解析剂经过步骤(1)含D-7-ACA的大孔吸附树脂进行解析，收集解析液；
(3)将步骤(2)收集到的解析液进行结晶，过滤，干燥，即得D-7-ACA成品。
2.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述D-7-ACA溶液的效价为10000-13000μg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述大孔吸附树脂的吸附量为10-15g/L。
4.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述吸附的流速为1-2BV/h。
5.根据权利要求1所述一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述解析剂为碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述解析剂的浓度为1.0-3.0％。
7.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述解析剂的用量为2-4BV。
8.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述解析的流速为0.5-1.5BV/h。
9.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述结晶的工艺为等电点结晶。
10.根据权利要求1所述的一种降低D-7-ACA中DO-7-ACA杂质含量的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述结晶的终点pH值为5.0-5.2。
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