CN108129491A - 一种7-aca晶体的纯化方法 - Google Patents

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王喜春
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杜刚
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Abstract

本发明公开了一种7‑ACA晶体的纯化方法，属于医药生物技术领域，该方法包括以下步骤：(1)溶解：依次将7‑ACA晶体、氨水加入水中，7‑ACA溶解后，得7‑ACA溶解液；(2)纯化：将7‑ACA溶解液加入树脂柱，吸附，洗脱，得洗脱液，过滤得滤液；(3)等电点结晶：0‑10℃、搅拌下，向上述滤液中加入盐酸，结晶完成后，养晶，抽滤，洗晶，干燥，得较高纯度的7‑ACA晶体。本发明方法非常巧妙的利用大孔吸附树脂对7‑ACA的选择性吸附和纯化能力，同时结合7‑ACA等电点结晶的除杂作用，成功制备出了纯度达99.25％以上的7‑ACA晶体，该方法条件温和，易于控制，副反应少且环境友好。

Description

一种7-ACA晶体的纯化方法
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种7-ACA晶体的纯化方法。
背景技术
7-ACA是7-氨基头孢烷酸的简称，化学名称为3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸，分子式为C10H12N2O5S，分子量为272.28，其结构式如下：
在抗生素家族中，头孢类抗生素发展十分惊人，不断有新品种上市，是当今国际抗生素市场的主角。其来源主要依赖于合成或者半合成，一般都是以7-ACA为母体，例如头孢噻肟(cefotaxime)、头孢三嗪(ceftriaxone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢哌酮(cefoperzone)等。由此可见，7-氨基头孢烷酸在头孢菌素类抗生素生产中的地位非常重要，不仅极其重要，而且目前无可替代。
目前，7-氨基头孢烷酸是由玉米浆发酵得到的头孢菌素C在酰胺键处裂解得到的，根据裂解方法的不同，可分为化学法和酶法。化学法的反应过程需要在极端的条件(如超低温)下进行，生产成本高，而且需要使用大量有毒有害的化学溶剂；酶法的生产过程具有占地面积小，环境污染小，成本较低的优点，但目前所使用的酶法制备工艺得到的7-ACA的含量较低，需要对其进行纯化后才能用于头孢菌素类抗生素的生产。
随着对7-ACA的需求越来越多，质量要求也越来越高，亟需提供一种简单高效的纯化7-ACA的方法，以便用于7-ACA的生产和检测，提高产品质量和后续的药品生产质量检测水平。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种具有较高纯度的7-ACA晶体的纯化方法。
本发明提供了一种7-ACA晶体的纯化方法，它包括以下步骤：
(1)溶解：依次将7-ACA晶体、氨水加入水中，7-ACA溶解后，得7-ACA溶解液；
(2)纯化：将7-ACA溶解液加入树脂柱，吸附，洗脱，得洗脱液，过滤得滤液；
(3)等电点结晶：0-10℃、搅拌下，向上述滤液中加入盐酸，结晶完成后，养晶，抽滤，洗晶，干燥，得较高纯度的7-ACA晶体。
步骤(1)中，所述7-ACA晶体的纯度为96％～99％；和/或，所述溶解过程的温度为5±1℃；和/或，所述氨水的重量百分比浓度为3～10％，优选为10％。
步骤(1)中，所述7-ACA溶解液中的7-ACA效价为5000～16000mg/L，优选为10000～12000mg/L；和/或，所述溶解过程的pH为7.5～9.0，优选为7.5～8.0。
步骤(2)中，所述树脂柱的树脂为大孔吸附树脂；和/或，所述吸附的方式为静态吸附或动态吸附，优选为动态吸附；优选地，所述动态吸附的吸附速度为0.5～2BV/h，优选为0.8～1.5BV/h。
步骤(2)中，所述洗脱的洗脱剂为重量百分比浓度为0.4～0.8％的碳酸氢钾溶液，优选为重量百分比浓度为0.4％的碳酸氢钾溶液；和/或，所述洗脱的流速为0.3～0.8BV/h，优选为0.5BV/h；和/或，所述洗脱液是收集0.5～2.5BV的洗脱液，优选为0.7～2.0BV的洗脱液。
步骤(2)中，所述滤液是用0.45μm滤膜过滤洗脱液所得。
步骤(3)中，所述结晶的温度为2～8℃，优选为5-6℃。
步骤(3)中，所述盐酸为的重量百分比浓度为5-15％，优选为10％；和/或，所述盐酸的加入速率为0.2～1.0ml/min，优选为0.4～0.5ml/L。
步骤(3)中，所述结晶完成时的pH为4.0～4.5，优选为4.3；和/或，所述养晶的时间为40～80min，优选为60min。
步骤(3)中，所述洗晶是利用丙酮洗晶；和/或，所述干燥的温度为40-50℃，优选为40℃。
本发明提供了一种简单高效的纯化7-ACA方法，本发明方法非常巧妙的利用大孔吸附树脂对7-ACA的选择性吸附和纯化能力，达到了提高7-ACA纯度的目的，同时结合7-ACA等电点结晶的除杂作用，成功制备出较高纯度7-ACA晶体。具体的，本发明以7-ACA晶体为起始原料，经过树脂吸附、洗脱过程，有效降低或去除了7-ACA中很难去除的D-7-ACA、DO-7-ACA以及其它杂质，从而制备得到了纯度达99.25％以上的7-ACA，总杂质含量≤0.75％，该方法条件温和，易于控制，副反应少且环境友好；解决了现有的7-ACA纯度较低、杂质含量偏多的问题。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
7-ACA晶体：新疆伊犁川宁生物技术有限公司；
8-大孔吸附树脂：蓝晓树脂，LXT-4207；
9-树脂柱：北京满仓科技有限公司。
实施例1
(1)7-ACA纯化
取7-ACA晶体(纯度:98.5)12克，置于1000ml纯水中，降温到5℃，用重量百分比浓度为10％氨水溶液进行溶解，pH控制在7.5～8.0，完全溶解澄清后，过滤，得到7-ACA的溶解液。
将上述溶解液以1.0BV/h流速流过装有大孔吸附树脂的树脂柱进行吸附，吸附结束后用重量百分比浓度为0.4％碳酸氢钾溶液以0.8BV/h流速对已吸附7-ACA的树脂进行洗脱，收集0.6～2.0BV部分，得纯度高、高单位洗脱液，用0.45μm滤膜对洗脱液进行过滤，收集滤液。
(2)7-ACA等电点结晶
将上述滤液放入1L玻璃烧杯中，搅拌、降温，在5～10℃、搅拌条件下，向滤液中以0.5ml/L流速滴加重量百分比浓度为10％的盐酸，进行结晶。当pH为4.3时为结晶终点，结晶结束，养晶1小时，抽滤，用丙酮洗晶，40℃干燥后，得到高纯度7-ACA晶体5.5g，纯度为99.32％。
实施例2
(1)7-ACA纯化
取7-ACA晶体(纯度:98.7)10克，置于1000ml纯水中，降温到5℃，用重量百分比浓度为10％氨水溶液进行溶解，pH控制在7.5～8.0，完全溶解澄清后，过滤，得到7-ACA的溶解液。
将上述溶解液以1.5BV/h流速流过装有大孔吸附树脂的树脂柱进行吸附，吸附结束后用重量百分比浓度为0.4％碳酸氢钾溶液以0.4BV/h流速对已吸附7-ACA的树脂进行洗脱，收集0.6～2.0BV部分的纯度高、高单位洗脱液，用0.45μm滤膜对洗脱液进行过滤，收集滤液。
(2)7-ACA等电点结晶
将上述滤液放入1L玻璃烧杯中并搅拌、降温，在5～10℃、搅拌条件下，向滤液中以0.4ml/L流速滴加滴加重量百分比浓度为10％盐酸，进行结晶。当pH为4.3时为结晶终点，结晶结束，养晶1小时后，抽滤，用丙酮洗晶，40℃干燥后，得到高纯度7-ACA晶体4.8g，纯度为99.41％。
综上，本发明提供了一种简单高效纯化7-ACA方法，本发明方法非常巧妙的利用大孔吸附树脂对7-ACA的选择性吸附和纯化能力，达到了提高7-ACA纯度的目的，同时结合7-ACA等电点结晶的除杂作用，成功制备出较高纯度7-ACA晶体。具体的，本发明以7-ACA晶体为起始原料，经过树脂吸附、洗脱过程，有效降低或去除了7-ACA中很难去除的D-7-ACA、DO-7-ACA以及其它杂质，从而制备得到了纯度达99.25％以上的7-ACA，总杂质含量≤0.75％，该方法条件温和，易于控制，副反应少且环境友好。

Claims (10)

1.一种7-ACA晶体的纯化方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)溶解：依次将7-ACA晶体、氨水加入水中，7-ACA溶解后，得7-ACA溶解液；
(2)纯化：将7-ACA溶解液加入树脂柱，吸附，洗脱，得洗脱液，过滤得滤液；
(3)等电点结晶：0-10℃、搅拌下，向上述滤液中加入盐酸，结晶完成后，养晶，抽滤，洗晶，干燥，得较高纯度的7-ACA晶体。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7-ACA晶体的纯度为96％～99％；和/或，所述溶解过程的温度为5±1℃；和/或，所述氨水的重量百分比浓度为3～10％，优选为10％。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7-ACA溶解液中的7-ACA效价为5000～16000mg/L，优选为10000～12000mg/L；和/或，所述溶解过程的pH为7.5～9.0，优选为7.5～8.0。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述树脂柱的树脂为大孔吸附树脂；和/或，所述吸附的方式为静态吸附或动态吸附，优选为动态吸附；优选地，所述动态吸附的吸附速度为0.5～2BV/h，优选为0.8～1.5BV/h。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述洗脱的洗脱剂为重量百分比浓度为0.4～0.8％的碳酸氢钾溶液，优选为重量百分比浓度为0.4％的碳酸氢钾溶液；和/或，所述洗脱的流速为0.3～0.8BV/h，优选为0.5BV/h；和/或，所述洗脱液是收集0.5～2.5BV的洗脱液，优选为0.7～2.0BV的洗脱液。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述滤液是用0.45μm滤膜过滤洗脱液所得。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中，所述结晶的温度为2～8℃，优选为5-6℃。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中，所述盐酸为的重量百分比浓度为5-15％，优选为10％；和/或，所述盐酸的加入速率为0.2～1.0ml/min，优选为0.4～0.5ml/L。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中，所述结晶完成时的pH为4.0～4.5，优选为4.3；和/或，所述养晶的时间为40～80min，优选为60min。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中，所述洗晶是利用丙酮洗晶；和/或，所述干燥的温度为40-50℃，优选为40℃。
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