CN103014114B - 一种酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以酶法制备的7-ACA的高纯度结晶方法，其制备过程如下：头孢菌素C溶液经氧化酶氧化和酰化酶酰化得到7-ACA结晶液，所得7-ACA结晶液依次经吸附剂进行吸附分离、经超滤膜或微滤膜进行膜分离、经萃取剂进行萃取分离后，得到纯化的7-ACA结晶液，所得纯化的结晶液中加入结晶助剂，以盐酸调节PH结晶，再经过滤、洗涤、干燥后得高纯7-ACA结晶颗粒。本发明可有效降低7-ACA结晶中的杂质含量，所得到的7-ACA结晶所含杂蛋白含量在0.2%以下，最低达0.02%，所含内毒素含量在0.5EU/mg以内，最低可达0.01EU/mg。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体的说是涉及头孢烷酸的制备方法。
背景技术
7-氨基头孢烷酸，化学名为：7-氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，英文名为：7-Aminocephalosporanicacid，简称：7-ACA，是一种白色结晶性粉末，不溶于水及一般有机溶媒。7-ACA是一种医药中间体，为许多半合成头孢菌素的起始原料，如头孢曲松钠。其合成路线有三种途径：化学裂解法、发酵法和酶法，其中酶法有一步酶法和两步酶法。一步酶法直接作用于头孢菌素C（CPC）的侧链生成7-ACA，该法工艺简单、成本低，但目前此类酶活性较低且种类较少，不适宜工业化生产。两步酶法利用D-氨基酸氧化酶（DAAO）和头孢菌素C氨基酰化酶（GL-7-ACA酰化酶）两步酶酶促反应将CPC转化为7-ACA，其优点在于成本低、工艺简化，是目前最有希望的方法，也是最有价值的发展方向。
两步酶法制备7-ACA的方法有两种：直接结晶法和助剂结晶法。直接结晶法是将7-ACA结晶液经活性炭吸附分离后，直接用盐酸调节pH结晶，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA。此法得到的7-ACA结晶颗粒细小，并且过滤、洗涤、干燥困难，设备庞大，操作烦杂，能耗高，后序生成杂质多。助剂结晶法是将7-ACA结晶液经活性炭吸附分离后加入结晶助剂后用盐酸调节pH结晶，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA。该工艺解决了过滤问题，但未除去的杂质在结晶过程中包裹在7-ACA中。基于以上方法制得的7-ACA结晶颗粒纯度偏低、杂质偏高。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的两步酶法制备7-ACA方法，以解决现有技术中存在的7-ACA结晶颗粒细小、纯度偏低、杂质偏高的问题。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的酶法制备7-ACA的方法，包括以下步骤：
a、将头孢菌素C溶液加入D-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得氧化液；将氧化液加入酰化酶进行酰化反应，得7-氨基头孢烷酸结晶液；
该步骤与现有的二步酶法制备7-ACA方法中的氧化、酰化工艺相同，其中氧化酶、酰化酶的选择以及用量均可参照现有技术进行。如氧化酶可选用为D-氨基酸氧化酶（DAAO），酰化酶可选用头孢菌素C氨基酰化酶（GL-7-ACA酰化酶）。
b、7-氨基头孢烷酸结晶液纯化：
①所得7-ACA结晶液降温至5-10℃，加入吸附剂，搅拌30-40分钟后，过滤，得滤液Ⅰ；
其中吸附剂的用量可按照常规用量选择，其优选用量以质量体积计为0.05-2%：
②将滤液Ⅰ用超滤膜或微滤膜进行膜分离，得滤液Ⅱ，所得滤液Ⅱ即为纯化的7-氨基头孢烷酸结晶液；
其中所述的超滤膜优选孔径为1-5纳米的超滤膜。
c、所述纯化的7-ACA结晶液加入结晶助剂，以盐酸调节PH，结晶，再经过滤、洗涤、干燥得7-氨基头孢烷酸结晶。
本发明方法更优选的方案是：
所述②步得滤液Ⅱ后，再加入萃取剂，搅拌10-30分钟，然后静止分相10-20min，弃去萃取剂，得纯化的7-氨基头孢烷酸结晶液。
或所述b步所述的7-氨基头孢烷酸结晶液纯化是：
①将所得7-氨基头孢烷酸结晶液用超滤膜或微滤膜进行膜分离，得滤液；
②所得滤液中，加入萃取剂，搅拌10-30分钟，然后静止分相10-20min，弃去萃取剂，得纯化的7-氨基头孢烷酸结晶液。
所述的吸附剂为活性炭、LX-1180大孔吸附树脂或氧化铝中的一种，其更为优选的是活性炭。
所述的萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种，其更为优选的是乙酸乙酯。
所述的结晶助剂是丁酯、聚四胺或聚丙烯酸中的任意一种。
本发明对7-ACA结晶液进行纯化，可有效降低7-ACA结晶中的杂质含量，所得到的7-ACA结晶所含杂蛋白含量在0.2%以下，最低达0.02%，所含内毒素含量在0.5EU/mg以内，最低可达0.01EU/mg，所得到的7-ACA结晶纯度可高达99%，晶型好，粒径可达50μm。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。
本发明中使用的氧化酶为D-氨基酸氧化酶（DAAO），使用的酰化酶为头孢菌素C氨基酰化酶（GL-7-ACA酰化酶）。
实施例1：
将5000L的浓度为3%头孢菌素C溶液加入到装有20MU氧化酶的反应罐中，以30m3/h的流速通入氧气，并控制罐内气压在0.1Mpa，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=7.2；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留头孢菌素C的色谱含量小于3%时，结束氧化，得到含戊二酰基-7-ACA的氧化液。将氧化液过滤，所得滤液加入到装有25MU酰化酶的反应罐中，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=8.3；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留戊二酰基-7-ACA的色谱含量小于3%时，结束酰化，过滤，得到7-ACA结晶液。
将7-ACA结晶液降温到5-10℃，加入10公斤活性炭吸附剂搅拌30分钟，过滤后经过超滤膜（孔径为1纳米）超滤后，加入1000L乙酸乙酯萃取剂搅拌30分钟，静止分相10-20min，分去乙酸乙酯后，加入1‰聚丙烯酸结晶助剂,用6mol/L盐酸调节终点pH4.1，养晶1小时，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA结晶，所得7-ACA结晶纯度为99.0%，蛋白含量为0.02%，内毒素含量为0.01EU/mg。
实施例2：
将5000L的浓度为3%头孢菌素C溶液加入到装有20MU氧化酶的反应罐中，以30m3/h的流速通入氧气，并控制罐内气压在0.1Mpa，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=7.2；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留头孢菌素C的色谱含量小于3%时，结束氧化，得到含戊二酰基-7-ACA的氧化液。将氧化液过滤，所得滤液加入到装有25MU酰化酶的反应罐中，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=8.3；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留戊二酰基-7-ACA的色谱含量小于3%时，结束酰化，过滤，得到7-ACA结晶液。
将7-ACA结晶液降温到5-10℃，加入10公斤LX-1180大孔吸附树脂吸附剂搅拌40分钟，过滤后经过超滤膜（孔径为5纳米）超滤后，加入1000L二氯甲烷萃取剂搅拌15分钟，静止分相10-20min，分去二氯甲烷后，加入1‰聚四胺结晶助剂,用6mol/L盐酸调节终点pH4.1，养晶1小时，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA结晶，所得7-ACA结晶纯度为98.9%，蛋白含量为0.03%，内毒素含量为0.04EU/mg。
实施例3：
将5000L的浓度为3%头孢菌素C溶液加入到装有20MU氧化酶的反应罐中，以30m3/h的流速通入氧气，并控制罐内气压在0.1Mpa，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=7.2；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留头孢菌素C的色谱含量小于3%时，结束氧化，得到含戊二酰基-7-ACA的氧化液。将氧化液过滤，所得滤液加入到装有25MU酰化酶的反应罐中，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=8.3；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留戊二酰基-7-ACA的色谱含量小于3%时，结束酰化，过滤，得到7-ACA结晶液。
将7-ACA结晶液降温到5-10℃，加入10公斤氧化铝吸附剂搅拌25分钟，过滤后经过微滤膜（孔径为100纳米）进行膜分离后，加入1000L二氯甲烷萃取剂搅拌10分钟，静止分相10-20min，分去二氯甲烷后，加入1‰丁酯结晶助剂,用6mol/L盐酸调节终点pH4.1，养晶1小时，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA结晶，所得7-ACA结晶纯度为98.5%，蛋白含量为0.03%，内毒素含量为0.05EU/mg。
实施例4：
将5000L的浓度为3%头孢菌素C溶液加入到装有20MU氧化酶的反应罐中，以30m3/h的流速通入氧气，并控制罐内气压在0.1Mpa，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=7.2；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留头孢菌素C的色谱含量小于3%时，结束氧化，得到含戊二酰基-7-ACA的氧化液。将氧化液过滤，所得滤液加入到装有25MU酰化酶的反应罐中，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=8.3；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留戊二酰基-7-ACA的色谱含量小于3%时，结束酰化，得到7-ACA结晶液。
将7-ACA结晶液降温到5-10℃，加入7.5公斤活性炭吸附剂搅拌30分钟，过滤后加入1000L三氯甲烷萃取剂搅拌30分钟，静止分相10-20min，分去三氯甲烷后，加入1‰聚丙烯酸结晶助剂,用6mol/L盐酸调节终点pH4.1养晶1小时，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA结晶，所得7-ACA结晶纯度为98.2%，蛋白含量为0.2%，内毒素含量为0.5EU/mg。
实施例5：
将5000L的浓度为3%头孢菌素C溶液加入到装有20MU氧化酶的反应罐中，以30m3/h的流速通入氧气，并控制罐内气压在0.1Mpa，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=7.2；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留头孢菌素C的色谱含量小于3%时，结束氧化，得到含戊二酰基-7-ACA的氧化液。将氧化液过滤，所得滤液加入到装有25MU酰化酶的反应罐中，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=8.3；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留戊二酰基-7-ACA的色谱含量小于3%时，结束酰化，得到7-ACA结晶液。
将7-ACA结晶液降温到5-10℃，加入10公斤LX-1180大孔吸附树脂搅拌30分钟，过滤，所得滤液经超滤膜（孔径为1纳米）超滤，加入1‰聚丙烯酸结晶助剂,用6mol/L盐酸调节终点pH4.1养晶1小时，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA结晶，所得7-ACA结晶纯度为98.5%，蛋白含量为0.1%，内毒素含量为0.25EU/mg。
实施例6：
将5000L的浓度为3%头孢菌素C溶液加入到装有20MU氧化酶的反应罐中，以30m3/h的流速通入氧气，并控制罐内气压在0.1Mpa，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=7.2；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留头孢菌素C的色谱含量小于3%时，结束氧化，得到含戊二酰基-7-ACA的氧化液。将氧化液过滤，所得滤液加入到装有25MU酰化酶的反应罐中，控制罐内温度在18～20℃，用3mol/L氨水控制pH=8.3；pH波动变小时，取样做HPLC分析，当溶液中残留戊二酰基-7-ACA的色谱含量小于3%时，结束酰化，得到7-ACA结晶液。
将7-ACA结晶液降温到5-10℃，经过超滤膜（孔径为1纳米）超滤后加入1000L乙酸乙酯萃取剂搅拌30分钟，静止分相10-20min，分去乙酸乙酯后，加入1‰聚丙烯酸结晶助剂,剂用6mol/L盐酸调节终点pH4.1养晶1小时，再经过滤、洗涤、干燥得7-ACA结晶，所得7-ACA结晶纯度为98.8%，蛋白含量为0.05%，内毒素含量为0.1EU/mg。
Claims (7)
1.一种酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法，其特征在于它包含以下步骤：
a、将头孢菌素C溶液加入D-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得氧化液；将氧化液加入酰化酶进行酰化反应，得7-氨基头孢烷酸结晶液；
b、7-氨基头孢烷酸结晶液纯化：
①所得7-氨基头孢烷酸结晶液降温至5-10℃，加入吸附剂，搅拌30-40分钟后，过滤，得滤液Ⅰ；
②将滤液Ⅰ用超滤膜或微滤膜进行膜分离，得滤液Ⅱ，所得滤液Ⅱ即为纯化的7-氨基头孢烷酸结晶液；
c、所述纯化的7-氨基头孢烷酸结晶液加入结晶助剂，以盐酸调节PH，结晶，再经过滤、洗涤、干燥得7-氨基头孢烷酸结晶。
2.根据权利要求1所述的酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法，其特征在于，所述②步得滤液Ⅱ后，再加入萃取剂，搅拌10-30分钟，然后静止分相10-20min，弃去萃取剂，得纯化的7-氨基头孢烷酸结晶液。
3.根据权利要求1所述的酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法，其特征在于，所述b步所述的7-氨基头孢烷酸结晶液纯化是：
①将所得7-氨基头孢烷酸结晶液用超滤膜或微滤膜进行膜分离，得滤液；
②所得滤液中，加入萃取剂，搅拌10-30分钟，然后静止分相10-20min，弃去萃取剂，得纯化的7-氨基头孢烷酸结晶液。
4.根据权利要求1或2所述的酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法，其特征在于，所述的吸附剂为活性炭、LX-1180大孔吸附树脂或氧化铝中的一种。
5.根据权利要求1、2或3所述的酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法，其特征在于，所述的超滤膜的孔径为1-5纳米。
6.根据权利要求1、2或3所述的酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法，其特征在于，所述的萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的任意一种。
7.根据权利要求1、2或3所述的酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法，其特征在于，所述的结晶助剂是丁酯、聚四胺或聚丙烯酸中的任意一种。
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Effective date of registration: 20171211 Address after: 050000 Hainan Road, Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, Shijiazhuang, Hebei Province Patentee after: Hebei's North China Pharmaceutical Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 052165, No. 98, Hainan Road, Hebei economic and Technological Development Zone, Shijiazhuang Patentee before: NCPC Hebei Huamin Pharma Co., Ltd. |
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