CN112625053B - 一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法 - Google Patents

一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112625053B
CN112625053B CN202011628328.XA CN202011628328A CN112625053B CN 112625053 B CN112625053 B CN 112625053B CN 202011628328 A CN202011628328 A CN 202011628328A CN 112625053 B CN112625053 B CN 112625053B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aca
cephalosporin
preparation
solution
single impurity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011628328.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN112625053A (zh
Inventor
朱洪生
高旋
阮卫国
苏彦波
杨勇
王树林
何强
王瑞
杨伟
汤安
刘建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yili Chuanning Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Yili Chuanning Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yili Chuanning Biotechnology Co ltd filed Critical Yili Chuanning Biotechnology Co ltd
Priority to CN202011628328.XA priority Critical patent/CN112625053B/zh
Publication of CN112625053A publication Critical patent/CN112625053A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112625053B publication Critical patent/CN112625053B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
    • C12P35/02—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by desacylation of the substituent in the 7 position
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/10—Process efficiency

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有低含量最大未知单杂的7‑ACA及其制备方法。该7‑ACA的纯度为99.10％以上，最大未知单杂的含量为0.152％以下；其制备方法包括以下步骤：(1)在头孢菌素C配制液中加入抗氧化剂，混合均匀，得到预处理液；(2)将步骤(1)得到的预处理液与酶进行酶解反应，得到7‑ACA酶解液；(3)将步骤(2)得到的酶解液进行超滤，结晶，过滤，取固体干燥，即得7‑ACA。本发明通过向头孢菌素C配制液中加入抗氧化剂，能够有效地降低酶解反应过程中最大未知单杂的产生，有效降低最终产物7‑ACA中的最大未知单杂含量；本发明的方法操作简单、适合工业化大生产，克服了现有技术难以在工业化大生产中制得未知单杂含量少、且高纯度的7‑ACA的技术难题，应用前景广阔。

Description

一种具有低含量最大未知单杂的7-ACA及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有低含量最大未知单杂的7-ACA及其制备方法。
背景技术
7-ACA(7-氨基头孢烷酸)是一种白色或类白色结晶性粉末，它是合成头孢菌素类抗生素的重要母核；它含有两个活性基团：3位的乙酰氧基和7位的氨基，通过在这两个活性基团上连接不同的侧链就可构成多种不同性质的头孢菌素类抗生素，包括头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头孢三嗪钠、头孢哌硐钠、头孢他啶钠、头孢呋新钠等。头孢菌素类抗生素因为具有抗菌谱广、抗菌作用强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点而得到了广泛的应用。
Figure BDA0002875506420000011
7-ACA产品的纯度直接影响下游合成产品质量的优劣，因此，合成高纯度的7-ACA对高质量头孢菌素类抗生素的生产至关重要。目前报道的合成7-ACA的方法是采用固定化头孢菌素C酰化酶在一定的反应条件下使头孢菌素C直接转化为7-ACA。但是，受酶解反应生产条件的影响，这种方法酶解得到的7-ACA纯度较低，直接影响了7-ACA产品的质量。
中国专利申请CN103555807A公开了一种制备7-ACA的方法，该方法包括以下步骤：(1)头孢菌素C(CPC)液的预处理：取头孢菌素C(CPC)发酵滤液10升(750mM,相当于纯CPC311克)，过1μm膜滤，用氨水调pH到10。(2)反应条件控制：向反应器中加入(NRB-103)酶1800克，水洗二次，加入CPC液后，快速搅拌下，用氨水控制pH为8-10，反应30分钟，7-ACA转化率98％。(3)裂解液(7-ACA液)的处理：向得到的15升7-ACA液中加入100克Na2S2O4,用氨水调pH为7，加吐温80，10毫升，加入二氯甲烷2000毫升，搅拌10分钟，分相，在水相中加入活性炭20克，加入EDTA10克，搅拌15分钟，过滤除炭得7-ACA处理液。(4)7-ACA结晶：向7-ACA处理液中滴加3摩尔的盐酸,使pH为5，结晶完全后，滤出结晶，收集过滤母液，之后300毫升丙酮洗涤结晶，真空干燥至干，重量收率63.7％，纯度99.5％。
但是，该方法操作复杂，需要利用Na2S2O4、吐温80和EDTA10进行处理；而且该申请没有对产物7-ACA中的杂质进行进一步的分析，并没有涉及对7-ACA中杂质含量的分析，更没有记载对7-ACA中未知杂质的去除方法。更重要的是，该申请记载的方法是适用于实验室小量合成的方法，不能全面反映工业化大生产的实际情况；目前，还未见在适用于工业化大生产的制备高纯度、且未知杂质含量低的7-ACA的报道。
因此，开发一种操作简单、适合工业化大生产的、能够降低7-ACA中未知单杂含量的方法，具有重要的意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种操作简单、适合工业化大生产的、能够降低7-ACA中最大未知单杂含量的制备方法，本发明的另一个目的是提供前述方法制得的具有低含量最大未知单杂的7-ACA，解决现有工艺(特别是工业化大生产工艺)无法有效降低7-ACA中未知单杂含量的问题。
本发明提供了一种具有低含量最大未知单杂的7-氨基头孢烷酸，所述7-氨基头孢烷酸的纯度为99.10％以上，最大未知单杂的含量为0.152％以下；所述最大未知单杂在以下HPLC色谱条件下相对于7-氨基头孢烷酸的保留时间为1.60±0.10：
HPLC色谱条件：
色谱柱：C18色谱柱，
流动相：A相：B相的体积比＝97:3，其中，A相为0.02mol/L醋酸铵溶液，B相为乙腈。
进一步地，所述HPLC色谱条件中，A相的pH为6.2±0.02；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：254nm。
本发明还提供了一种具有低含量最大未知单杂的7-氨基头孢烷酸的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在头孢菌素C配制液中加入抗氧化剂，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与酶进行酶解反应，得到7-氨基头孢烷酸酶解液；
(3)将步骤(2)得到的酶解液进行超滤，结晶，过滤，取固体干燥，即得7-氨基头孢烷酸。
进一步地，步骤(1)中，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸、连二亚硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物；
和/或，所述抗氧化剂的质量为头孢菌素C配制液质量的0.20wt.‰～0.30wt.‰。
进一步地，步骤(1)中，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠；
和/或，所述抗氧化剂的质量为头孢菌素C配制液质量的0.25wt.‰。
进一步地，步骤(1)中，所述头孢菌素C配制液为孢菌素C水溶液；
所述头孢菌素C配制液的效价为20000～30000μg/mL；
和/或，所述预头孢菌素C配制液的pH值为7.5±0.5。
进一步地，步骤(1)中，所述头孢菌素C配制液的效价为22500μg/mL；
和/或，所述预头孢菌素C配制液的pH值为7.5。
进一步地，步骤(2)中，所述酶为固定化头孢菌素C酰化酶；所述酶解反应的pH为8.0～9.0，温度为10℃～20℃，时间为50～120分钟；
和/或，步骤(3)中，所述超滤采用的超滤膜的截留分子量为4000～6000道尔顿；所述结晶为等电点结晶，结晶时的pH为5.0～6.0。
进一步地，步骤(2)中，所述酶解反应的pH为8.3，温度为14℃，时间为80分钟。
进一步地，步骤(3)中，所述超滤采用的超滤膜的截留分子量为5000道尔顿；所述结晶时的pH为5.3。
与现有技术相比，本发明制得的7-ACA的有益效果在于：本发明制得的7-ACA不仅纯度高(99.10％以上)，而且其中最大未知单杂的含量在0.152％以下，为制备高质量头孢菌素类抗生素提供了高质量的原料。
与现有技术相比，本发明制备7-ACA的方法的有益效果在于：
(1)本发明通过向头孢菌素C配制液中加入抗氧化剂，能够有效地降低酶解反应过程中最大未知单杂的产生，得到杂质含量较低的7-ACA酶解液；
(2)本发明通过对杂质含量较低的7-ACA酶解液进行超滤、结晶，进一步分离杂质，明显降低了所得7-ACA成品中最大未知单杂含量，解决了现有工艺无法有效的进一步降低7-ACA中知单杂含量的问题，得到了未知单杂含量少、且高纯度的7-ACA；
(3)本发明配合特定的酶解反应条件和结晶条件，在降低所得7-ACA成品中最大未知单杂含量的同时，还保证了较高的生产收率；
(4)本发明采用截留分子量为5000道尔顿的超滤膜，对料液中的小分子杂质及微生物起到了有效的拦截作用；
(5)本发明的方法操作简单、适合工业化大生产，克服了现有技术难以在工业化大生产中制得未知单杂含量少、且高纯度的7-ACA的难题。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例8所得7-ACA成品的HPLC谱图；其中D-7-ACA为已知杂质3-去乙酰-7-氨基头孢烷酸、DO-7-ACA为去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸。
图2为对比例1所得7-ACA成品的HPLC谱图；其中D-7-ACA为已知杂质3-去乙酰-7-氨基头孢烷酸、DO-7-ACA为去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
头孢菌素C配制液为自制的，是从头孢菌素C发酵液中提取出来的高纯度头孢菌素C水溶液，头孢菌素C配制液的具体效价和pH参见实施例1～8。
固定化头孢菌素C酰化酶购买于艾美科健中国生物医药有限公司，酶活为80-130U/g。固定化头孢菌素C酰化酶也可以自制。
超滤膜购买于三达膜科技(厦门)有限公司，膜芯为聚醚砜材质卷式，截留分子量为5000道尔顿。
以下实施例1～实施例8、对比例1的制备方法均为大批量生产，原料头孢菌素C配制液的用量为4000～6000L。
实施例1本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为21500μg/mL，pH为7.0的头孢菌素C配制液，加入0.2wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
实施例2本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为22000μg/mL，pH为7.5的头孢菌素C配制液，加入0.3wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
实施例3本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为22500μg/mL，pH为7.3的头孢菌素C配制液，加入0.23wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
实施例4本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为25000μg/mL，pH为7.7的头孢菌素C配制液，加入0.27wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
实施例5本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为23500μg/mL，pH为8.0的头孢菌素C配制液，加入0.3wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
实施例6本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为21000μg/mL，pH为7.2的头孢菌素C配制液，加入0.2wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
实施例7本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为20000μg/mL，pH为7.5的头孢菌素C配制液，加入0.23wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
实施例8本发明制备具有低含量最大未知单杂的7-ACA的方法
具体包括以下步骤：
(1)取效价为22500μg/mL，pH为7.5的头孢菌素C配制液，加入0.25wt.‰的亚硫酸氢钠，混合均匀，得到预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
对比例1制备7-ACA的对照方法
对比例1与实施例8的区别仅在于步骤(1)中不加亚硫酸氢钠。具体包括以下步骤：
(1)取效价为22500μg/mL，pH为7.5的头孢菌素C配制液，作为预处理液；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与固定化头孢菌素C酰化酶进行反应，控制反应温度14℃，反应pH为8.3，反应时间为80分钟，反应结束后得到7-ACA酰化液；
(3)将步骤(2)收集到的酰化液经过超滤膜超滤后，使用10％盐酸调节pH值至5.3，进行等电点结晶，得到7-ACA晶体，后经过滤，干燥，即得7-ACA成品。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1本发明方法所得7-ACA成品的质量测试
(1)实验方法
a.利用高效液相色谱(HPLC)法，分别检测实施例1～8和对比例1中所得7-ACA成品中的7-ACA纯度、最大未知单杂含量，平行检测3次，取平均值。其中，最大未知单杂含量是指除已知杂质以外含量最多的杂质，即以下色谱条件下相对于7-氨基头孢烷酸的保留时间为1.60±0.10的物质。
HPLC色谱条件：
色谱柱：C18；4.6mm*250mm.5μm；
流动相：A相：B相的体积比＝97:3，其中，A相为0.02mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸将pH调至6.2±0.02)，B相为乙腈；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：254nm；
进样量：10μl；
采集时间：18min(至少为主峰保留时间的2倍)。
b.按照以下公式，分别计算实施例1～8和对比例1所述方法的酶解收率：
酶解收率＝7-ACA酰化液7-ACA总亿/预处理液头孢菌素C总亿。
c.按照以下公式，分别计算实施例1～8和对比例1所述方法7-ACA成品的收率：
7-ACA成品的收率＝7-ACA成品的重量/头孢菌素C配制液中头孢菌素C的重量。
(2)实验结果
表1实施例1～8和对比例1中7-ACA成品的纯度、最大未知单杂含量、酶解收率和7-ACA成品的收率
Figure BDA0002875506420000071
结果如表1、图1～图2所示，可以看出：
本发明实施例1～8所述方法制得的7-ACA成品的纯度均在99.10％以上，最大未知单杂含量均在0.152％以下，酶解收率均在62.42％以上，7-ACA成品的收率均在57.50％以上；特别是实施例8所述方法制得的7-ACA成品的纯度高达99.14％，最大未知单杂含量低至0.143％，酶解收率高达62.67％，7-ACA成品的收率高达57.60％，效果最佳。
与对比例1相比，在其它条件相同的情况下，本发明实施例8仅仅通过在头孢菌素C配制液中添加0.25‰的亚硫酸氢钠，就明显降低了所得7-ACA成品中最大未知单杂含量(在对比例1的基础上降低率达39.41％)；与此同时，7-ACA成品纯度也提高了。
上述实验结果表明，本发明的制备方法通过在头孢菌素C配制液中添加抗氧化剂，在提高7-ACA成品纯度的同时，明显降低了所得7-ACA成品中最大未知单杂含量，提高了7-ACA产品的质量。
综上，本发明提供了一种具有低含量最大未知单杂的7-ACA及其制备方法，该7-ACA的纯度为99.10％以上，最大未知单杂的含量为0.152％以下。本发明通过向头孢菌素C配制液中加入抗氧化剂，能够有效地降低酶解反应过程中最大未知单杂的产生，有效降低最终产物7-ACA中的最大未知单杂含量；本发明的方法操作简单、适合工业化大生产，克服了现有技术难以在工业化大生产中制得未知单杂含量少、且高纯度的7-ACA的技术难题，应用前景广阔。

Claims (1)

1.一种具有低含量最大未知单杂的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)在头孢菌素C配制液中加入抗氧化剂，混合均匀，得到预处理液；所述抗氧化剂的质量为头孢菌素C配制液质量的0.25wt.‰；所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠；所述头孢菌素C配制液为孢菌素C水溶液，所述头孢菌素C配制液的效价为22500μg/mL，所述预头孢菌素C配制液的pH值为7.5；
(2)将步骤(1)得到的预处理液与酶进行酶解反应，得到7-氨基头孢烷酸酶解液；所述酶为固定化头孢菌素C酰化酶，所述酶解反应的pH为8.3，温度为14℃，时间为80分钟；
(3)将步骤(2)得到的酶解液进行超滤，结晶，过滤，取固体干燥，即得7-氨基头孢烷酸；所述超滤采用的超滤膜的截留分子量为5000道尔顿；所述结晶为等电点结晶，所述结晶时的pH为5.3。
CN202011628328.XA 2020-12-30 2020-12-30 一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法 Active CN112625053B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011628328.XA CN112625053B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011628328.XA CN112625053B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112625053A CN112625053A (zh) 2021-04-09
CN112625053B true CN112625053B (zh) 2022-08-09

Family

ID=75290538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011628328.XA Active CN112625053B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112625053B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113292577B (zh) * 2021-06-18 2022-08-09 伊犁川宁生物技术股份有限公司 一种周期短、收率高的制备高纯度7-aca的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9909108A (pt) * 1998-03-27 2000-12-12 Dsm Nv Novo processo para a produção fermentativa da cefalosporina
CN102154429A (zh) * 2010-12-28 2011-08-17 哈药集团制药总厂 一步酶法制备7-氨基头孢烷酸
EA023822B1 (ru) * 2011-03-03 2016-07-29 Дсм Синокем Фармасьютикалз Нидерландз Б.В. Разложение соединений пенициллина
CN104651439A (zh) * 2015-03-23 2015-05-27 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种7-氨基头孢烷酸的酶法制备工艺
CN110423241B (zh) * 2019-07-05 2020-11-27 国药集团威奇达药业有限公司 头孢菌素c钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法
CN110283869B (zh) * 2019-07-05 2021-06-25 国药集团威奇达药业有限公司 7-氨基头孢烷酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112625053A (zh) 2021-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108602749B (zh) 从玉米麸皮中高纯度和高产量生产阿魏酸的方法
CN102040638B (zh) 一种高纯度那他霉素的非溶剂制备方法
CN103555807B (zh) 一步酶法制备7-氨基头孢霉烷酸并获得α-氨基己二酸的方法
CN110423241B (zh) 头孢菌素c钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法
CN109400458B (zh) 一种从微生物发酵液中分离提取辅酶q10的方法
CN109265498B (zh) 一种集成的聚唾液酸分离提纯制备n-乙酰神经氨酸的方法
CN112195171A (zh) 一种利用固定化酶制备β-丙氨酸的方法
CN112979482B (zh) 一种高纯度l-缬氨酸及其制备方法和其应用
CN112625053B (zh) 一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法
CN111039808A (zh) 一种从发酵液中提取酪氨酸的方法
CN110283869B (zh) 7-氨基头孢烷酸的制备方法
CN104480181B (zh) 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法
CN102102115B (zh) 利用结晶葡萄糖母液同时制取葡萄糖酸钙和低聚异麦芽糖的方法
CN105238841B (zh) 头孢菌素c吸附废液中dcpc的回收与转化方法
CN110407857B (zh) 一种头孢硫脒的制备工艺
CN111793075A (zh) 一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素c钠盐的制备方法
CN105111285A (zh) 一种达托霉素的提取方法
CN108976270B (zh) 一种高纯度多拉菌素的制备方法
CN113087895B (zh) 一种高分子量化妆品级聚谷氨酸的制备方法
CN110606844B (zh) 一种莫匹罗星的纯化方法
CN110452275B (zh) 一种高纯度春雷霉素的制备方法
CN112939795B (zh) 一种高纯度颗粒状l-缬氨酸晶体及其制备方法和其应用
CN117050021B (zh) 一种从发酵液中分离提取四氢嘧啶的方法
CN113045610A (zh) 一种从n-乙酰氨基葡萄糖发酵液中提取氨基葡萄糖的方法
CN113637024B (zh) 一种去乙酰氧基头孢菌素c水溶液提纯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant