CN109232610B - 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法 - Google Patents

一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109232610B
CN109232610B CN201811023721.9A CN201811023721A CN109232610B CN 109232610 B CN109232610 B CN 109232610B CN 201811023721 A CN201811023721 A CN 201811023721A CN 109232610 B CN109232610 B CN 109232610B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefonicid
salt
crude product
mass
liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811023721.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109232610A (zh
Inventor
任峰
石春利
李庆伟
贾全
张锁庆
田洪年
刘树斌
魏宝军
于亚南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd filed Critical Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201811023721.9A priority Critical patent/CN109232610B/zh
Publication of CN109232610A publication Critical patent/CN109232610A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109232610B publication Critical patent/CN109232610B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，属于医药技术领域，将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。本发明制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度高、杂质少、色级低，本发明的精制方法具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。

Description

一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法
技术领域
本发明涉及头孢菌素，尤其是一种头孢尼西中间体的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢尼西钠化学名为(6R,7R)-7-[(R)-α-羟基苯乙酰胺基]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，为白色或类白色粉末或结晶性粉末，在水中极易溶解，在甲醇、乙醇中极微溶解，在乙醚中几乎不溶，其结构式如下：
Figure BDA0001787984500000011
头孢尼西钠是第二代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性，对革兰氏阳性和阴性菌以及一些厌氧菌均有抗菌作用，对大多数β-内酰胺酶稳定，适用于敏感菌引起下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染，也可用于手术预防感染。
临床使用的头孢尼西钠为注射粉针剂，通常采用冻干法制备，即由头孢尼西钠中间体(头孢尼西二苄基乙二胺盐)经过离子交换树脂处理，再经成盐反应、冻干后直接得到注射用头孢尼西钠成品制剂，因此对头孢尼西钠中间体的质量要求很高。
专利文献CN201110110824.0中公开了一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，包括如下步骤：(1)将7-ACA-3-SMT在水和四氢呋喃中加入碱溶解，再与D-(-)-甲酰基扁桃酰氯反应；(2)反应液降温至-20℃以下加碱反应；(3)步骤(2)的反应液降温加盐酸调pH值后，与N,N-二苄基乙二胺二乙酸盐反应，得到头孢尼西二苄基乙二胺盐。该方法在制备头孢尼西二苄基乙二胺盐过程中，因酰化反应杂质残留量较大、水解温度过高等问题而导致头孢尼西二苄基乙二胺盐色级较深、杂质含量超标，无法用于制备注射用头孢尼西钠粉针剂，或导致制得的头孢尼西钠成品质量不合格，造成巨大的资源浪费和成本损失。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度高、杂质少、色级低，本发明的精制方法具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。
本发明的上述技术方案的进一步改进在于：所述头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品。
本发明技术方案的进一步改进在于：树脂离子交换时，先在溶析液中加入阳离子交换树脂，再加入头孢尼西盐粗品，在0～20℃下搅拌至头孢尼西盐粗品完全溶解，搅拌2～6h后滤除树脂，再将水相与有机相分离，保留水相进行脱色处理，滤除的树脂用水浸泡洗涤得洗液A，浸泡树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比为0.5～2:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述阳离子交换树脂为Amberlyst 15、Amberlite IR-120、Duolite ES-280、Themax T-63或Themax T-54中的任一种，阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1；所述溶析液为水与有机溶剂A的混合液，有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、甲苯中的任一种或几种的混合，溶析液中的水与头孢尼西盐粗品的质量比为3～8:1，有机溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.5～2:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述脱色剂为活性炭、白土或吸附树脂中的任一种，脱色剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的5～10％，脱色处理时温度为0～20℃，脱色处理的时间为0.5～1h，脱色处理结束后将脱色剂过滤去除得到结晶液，将脱色剂用洗液A进行洗涤得洗液B，再将洗液B与结晶液合并后用于成盐反应。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸，甲醇溶液浓度为50～100％，甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为5～10:1，转胺剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为1～2:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：成盐反应时加入晶种为头孢尼西二苄基乙二胺盐，粒径为100～150μm，晶种的质量为头孢尼西盐粗品质量的0.1～0.5％。
本发明技术方案的进一步改进在于：成盐反应后，在成盐液中加入沉淀剂，在20～30℃下搅拌养晶1～3h，转速150～180转/min，然后降温至0～10℃搅拌养晶1～3h；养晶结束后过滤，将过滤得到的晶体先用水洗涤，再用有机溶剂B洗涤，其中所述的有机溶剂B为甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的任一种，洗涤用的水与头孢尼西盐粗品的质量比为5～10:1，有机溶剂B的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为5～10:1；所述沉淀剂为固体的氯化钠、氯化钾或液体的甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种，固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.05～0.1:1,液体沉淀剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：在进行脱色处理前，向头孢尼西盐粗品中加入稳定剂，稳定剂为亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的任一种，稳定剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的0.1～0.5％。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明提供的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度高、杂质少、色级低，本发明的精制方法具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。
本发明将头孢尼西盐粗品经树脂离子交换、脱色、成盐、结晶制备得到头孢尼西二苄基乙二胺盐，而传统通常采用合成的方法制备头孢尼西二苄基乙二胺盐，由于操作步骤复杂，过程不易控制，得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度低，影响后续使用。本发明采用的头孢尼西二苄基乙二胺盐精制工艺与传统的制备工艺相比，原料易得，制备工艺简单，生产过程容易控制，无副产物生成，得到的产品纯度高、色级低。
本发明以头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品为原料，在制备头孢尼西二苄基乙二胺盐过程中，常因酰化反应杂质残留量较大、水解温度过高等问题而导致头孢尼西二苄基乙二胺盐色级较深、杂质含量超标，无法用于制备注射用头孢尼西钠粉针，或者由于生产工艺控制等原因而导致制得的头孢尼西钠成品质量不合格。不符合质量标准的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本发明将不合格的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠进行精制处理，得到纯度符合质量要求的头孢尼西二苄基乙二胺盐，进而制备成符合要求的临床使用的头孢尼西钠注射粉针剂，使不符合质量标准的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠的价值得到了充分的利用，节约生产成本。
本发明在脱色处理前进行了树脂离子交换，当阳离子交换树脂为Amberlyst 15、Amberlite IR-120、Duolite ES-280、Themax T-63或Themax T-54中的任一种，阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1时，树脂离子交换效果最好。同时树脂可反复再生使用，使用时间长，生产成本低。本发明先将阳离子交换树脂和溶析液混合，然后再加入头孢尼西盐粗品，当溶析液为水与有机溶剂的混合时，既可以使头孢尼西盐粗品完全溶解，又可以使头孢尼西盐粗品与树脂充分地进行离子交换，当有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、甲苯中的任一种或几种的混合，水与头孢尼西盐粗品的质量比为3～8:1，有机溶剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.5～2:1时，可有效降低树脂离子交换时间。当在0～20℃下搅拌，吸附2～6h后，既可以保证离子交换效果同时又能提高生产效率。滤除的树脂再用水浸泡洗涤，可以将吸附在树脂表面的头孢尼西盐粗品洗下来，当浸泡树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比为0.5～2:1时，能够保证头孢尼西盐粗品全部被洗下来，提高最终头孢尼西二苄基乙二胺盐的得率。
本发明采用脱色附剂进行脱色，可有效吸附除去头孢尼西盐粗品中的有色物质，大大降低产品的色级。当脱色剂为活性炭、白土或吸附树脂中的任一种土，脱色剂与头孢尼西盐粗品的质量比为5～10％，脱色处理时温度为0～20℃，脱色处理的时间为0.5～1h时，脱色效果最好，得到的产品色级低。脱色剂加入量少，则脱色效果不理想；脱色剂加入量多，则脱色剂会吸附产品，从而导致最终产品得率下降。脱色处理结束后对脱色剂进行洗涤时使用的是洗涤过树脂的洗液，可以将残留在脱色剂中的头孢尼西二苄基乙二胺盐洗脱下来，既节约洗液用量，同时又提高了头孢尼西二苄基乙二胺盐的得率，降低能耗，节约成本。
本发明在成盐反应时加入转胺剂，可以使头孢尼西酸完全转化成头孢尼西二苄基乙二胺盐，当转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸，甲醇溶液浓度为50～100％，甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为5～10:1，转胺剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为1～2:1时，转化完全，后续得到的晶体晶型好，得率高。甲醇浓度过低，则成盐后析出的晶体晶型和流动性均较差。转胺剂加入过少，则成盐不完全；转胺剂加入过多，则影响后续结晶操作。
本发明在成盐反应时加入晶种，可以加快结晶，得到的晶体晶型好，当晶种为头孢尼西二苄基乙二胺盐，粒径为100～150μm，晶种的质量为头孢尼西盐粗品质量的0.1～0.5％时，既提高了结晶效率，同时得到的晶体晶型好，晶体纯度高。
本发明在结晶时加入沉淀剂，可以大幅度降低头孢尼西二苄基乙二胺盐在结晶体系中的溶解度，当沉淀剂为固体的氯化钠、氯化钾或液体的甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种，固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.05～0.1:1,液体沉淀剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为2～5:1时，结晶溶液达到最佳的过饱和状态，能够快速析出晶体，且晶体较大，晶型好，晶体析出完全，大大提高了头孢尼西二苄基乙二胺盐的得率。先在20～30℃下搅拌养晶1～3h，转速150～180转/min，然后降温至0～10℃搅拌养晶1～3h，保证结晶效果的同时提高生产效率。养晶结束后分别用水和有机溶剂洗涤，可以将晶体表面的杂质洗脱下来，进一步提高晶体的纯度，当有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的任一种，洗涤用的水与头孢尼西盐粗品的质量比为5～10:1，有机溶剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为5～10:1时，保证洗掉杂质的同时水和有机溶剂的用量最小，提高了晶体的纯度，减少了后续废水和溶剂回收的处理量，节约成本，降低能耗。
本发明在进行脱色处理前，向头孢尼西盐粗品中加入稳定剂，稳定剂为亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的任一种。在进行树脂离子交换后，头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠通过离子交换由盐的形式转化为酸的形式，极不稳定，容易发生氧化、降解，在脱色处理前加入稳定剂，可以防止头孢尼西酸的氧化、降解，当稳定剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.1～0.5％时，头孢尼西酸较稳定，保证了后续头孢尼西二苄基乙二胺盐得率高。
具体实施方式
下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。
一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品。
制备方法包括如下步骤：
A.树脂离子交换：先在溶析液中加入阳离子交换树脂，再加入头孢尼西盐粗品，在0～20℃下搅拌至头孢尼西盐粗品完全溶解，搅拌2～6h后滤除树脂，再将水相与有机相分离，保留水相进行脱色处理，滤除的树脂用头孢尼西盐粗品的质量0.5～2倍的水浸泡洗涤得洗液A；
所述阳离子交换树脂为Amberlyst 15、Amberlite IR-120、Duolite ES-280、Themax T-63或Themax T-54中的任一种，阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1；
所述溶析液为水与有机溶剂A的混合，有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、甲苯中的任一种或几种的混合，溶析液中的水与头孢尼西盐粗品的质量比为3～8:1，有机溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.5～2:1。
B.脱色：在进行脱色处理前，向头孢尼西盐粗品水溶液中加入稳定剂，然后在水相中加入头孢尼西盐粗品的质量的5～10％的脱色剂，控制温度0～20℃，搅拌0.5～1h，过滤去除得到结晶液，将脱色剂用步骤A中的洗液A进行洗涤得洗液B，再将洗液B与结晶液合并后用于成盐反应；
稳定剂为亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的任一种，稳定剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的0.1～0.5％；
所述脱色剂为活性炭、白土或吸附树脂中的任一种。
C.成盐、结晶：向合并后的洗液B和结晶液中加入转胺剂，控温20℃，得成盐液，在成盐液中加入晶种，再加入沉淀剂，在20～30℃下搅拌养晶1～3h，转速150～180转/min，然后降温至0～10℃搅拌养晶1～3h；养晶结束后过滤，将过滤得到的晶体先用水洗涤，再用有机溶剂B洗涤，真空干燥水分至1.0％，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐；
所述转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸，甲醇溶液浓度为50～100％，甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为5～10:1，转胺剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为1～2:1；
晶种为头孢尼西二苄基乙二胺盐，粒径为100～150μm，晶种的质量为头孢尼西盐粗品质量的0.1～0.5％；
所述沉淀剂为固体的氯化钠、氯化钾或液体的甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种，固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.05～0.1:1,液体沉淀剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为2～5:1；
有机溶剂B为甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的任一种，洗涤用的水与头孢尼西盐粗品的质量比为5～10:1，有机溶剂B的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为5～10:1。
实施例1
一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，将头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。
制备方法包括如下步骤：
A.树脂离子交换：在反应罐中加入10ml乙酸乙酯和60ml纯化水，再加入40g的Amberlyst 15大孔阳离子交换树脂，控制温度0℃搅拌，加入20g头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品，在0℃搅拌直至头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品全部溶清；搅拌2h后滤除树脂，静止分相，保留下层水相进行脱色处理，滤除的树脂用10ml纯化水浸泡洗涤的洗液A；
B.脱色：水相中加入亚硫酸氢钠20mg，再加入活性炭1g，控制温度0℃，搅拌0.5h，过滤去除活性炭得到结晶液，将活性炭用步骤A中的洗液A进行洗涤得洗液B，再将洗液B与结晶液合并后用于成盐反应；
C.成盐、结晶：向合并后的洗液B和结晶液中加入转胺剂，控温20℃，得成盐液，转胺剂的制备如下:纯化水23ml+甲醇26ml+9.2gN,N-二苄基乙二胺二乙酸，20℃溶清；在成盐液中加入20mg粒径为100μm的头孢尼西二苄基乙二胺盐晶种，再加入1g固体氯化钠，在20℃下搅拌养晶1h，转速150转/min，然后降温至0℃搅拌养晶1h；养晶结束后过滤，将过滤得到的晶体先用100mL纯化水洗涤，再用100mL甲醇洗涤，洗涤后的晶体真空干燥水分至1.0％，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐18.0g，重量得率93％。
实施例2～5
实施例2～5与实施例1中的工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示。
表1
Figure BDA0001787984500000091
Figure BDA0001787984500000101
Figure BDA0001787984500000111
为了验证本发明制备的头孢尼西二苄基乙二胺盐的优越性，发明人对精制前的头孢尼西二苄基乙二胺盐以及实施例1～3得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐进行了检测，检测结果如下面表2所示。
表2
Figure BDA0001787984500000112
Figure BDA0001787984500000121
根据表2中的检测结果可以看出，与精制前的头孢尼西二苄基乙二胺盐相比，经过本发明精制工艺得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐色级、杂质等均明显低于精制前，头孢尼西二苄基乙二胺盐的含量达到69.9～70.1％，明显高于精制前67.2％的水平。本发明的精制工艺能明显提高产品的纯度、降低色级，精制后产品质量稳定，各实施例中水分、含量、色级及杂质水平相当，工艺可再现性好。
为了更好地验证本发明制备的头孢尼西二苄基乙二胺盐的使用效果，发明人将实施例1～3制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐和精制前的头孢尼西二苄基乙二胺盐分别制备成头孢尼西钠，检测头孢尼西钠各项指标，检测结果如下面表3所示。
表3
Figure BDA0001787984500000122
根据表3中的检测结果可以看出，与精制前头孢尼西二苄基乙二胺盐制备的头孢尼西钠相比，使用精制后头孢尼西二苄基乙二胺盐制备的头孢尼西钠的色级、杂质明显降低，含量明显提高。使用本发明的精制后头孢尼西二苄基乙二胺盐制备的头孢尼西钠各项指标均优于药典标准和市售产品。
经检测，实施例4～5制得的头孢尼西二苄基乙二胺盐以及由其制备得到的头孢尼西钠也取得了类似于实施例1～3的有益效果。

Claims (7)

1.一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理，然后与转胺剂发生成盐反应，再用沉淀剂析晶后，得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐；树脂离子交换时，先在溶析液中加入阳离子交换树脂，再加入头孢尼西盐粗品，在0～20℃下搅拌至头孢尼西盐粗品完全溶解，搅拌2～6h后滤除树脂，再将水相与有机相分离，保留水相进行脱色处理，滤除的树脂用水浸泡洗涤得洗液A，浸泡树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比为0.5～2:1；在进行脱色处理前，向头孢尼西盐粗品中加入稳定剂，稳定剂为亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的任一种，稳定剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的0.1～0.5％。
2.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：所述头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品。
3.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：所述阳离子交换树脂为Amberlyst 15、Amberlite IR-120、Duolite ES-280、Themax T-63或Themax T-54中的任一种，阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1；
所述溶析液为水与有机溶剂A的混合液，有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、甲苯中的任一种或几种的混合，溶析液中的水与头孢尼西盐粗品的质量比为3～8:1，有机溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.5～2:1。
4.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：所述脱色剂为活性炭、白土或吸附树脂中的任一种，脱色剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的5～10％，脱色处理时温度为0～20℃，脱色处理的时间为0.5～1h，脱色处理结束后将脱色剂过滤去除得到结晶液，将脱色剂用洗液A进行洗涤得洗液B，再将洗液B与结晶液合并后用于成盐反应。
5.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：所述转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸，甲醇溶液浓度为50～100％，甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为5～10:1，转胺剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为1～2:1。
6.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：成盐反应时加入晶种为头孢尼西二苄基乙二胺盐，粒径为100～150μm，晶种的质量为头孢尼西盐粗品质量的0.1～0.5％。
7.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法，其特征在于：成盐反应后，在成盐液中加入沉淀剂，在20～30℃下搅拌养晶1～3h，转速150～180转/min，然后降温至0～10℃搅拌养晶1～3h；养晶结束后过滤，将过滤得到的晶体先用水洗涤，再用有机溶剂B洗涤，其中所述的有机溶剂B为甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的任一种，洗涤用的水与头孢尼西盐粗品的质量比为5～10:1，有机溶剂B的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为5～10:1；所述沉淀剂为固体的氯化钠、氯化钾或液体的甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种，固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.05～0.1:1,液体沉淀剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量比为2～5:1。
CN201811023721.9A 2018-09-04 2018-09-04 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法 Active CN109232610B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811023721.9A CN109232610B (zh) 2018-09-04 2018-09-04 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811023721.9A CN109232610B (zh) 2018-09-04 2018-09-04 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109232610A CN109232610A (zh) 2019-01-18
CN109232610B true CN109232610B (zh) 2020-06-30

Family

ID=65060486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811023721.9A Active CN109232610B (zh) 2018-09-04 2018-09-04 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109232610B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111072497B (zh) * 2019-11-06 2022-10-25 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种从头孢尼西钠待再生的离子交换树脂中回收n,n’-二苄基乙二胺盐的方法
CN111777625B (zh) * 2020-06-05 2021-06-29 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢唑肟钠的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759064A (fr) * 1969-12-17 1971-05-17 Lilly Co Eli Une methode pour transformer la cephalosporine c. en un derive soluble dans un solvant organique, et le compose qui en
ES2159556T3 (es) * 1993-03-25 2001-10-16 Smithkline Beecham Corp Sal benzatinica cristalina de cefonicida y su preparacion.
CN101085781B (zh) * 2007-06-01 2010-05-26 深圳信立泰药业股份有限公司 一种制备头孢尼西或其可药用盐及其中间体的方法
CN102212073A (zh) * 2010-04-08 2011-10-12 胡梨芳 头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途
CN102718780A (zh) * 2011-06-03 2012-10-10 刘伟娜 一种头孢美唑钠的制备方法
CN105294734B (zh) * 2015-10-16 2018-02-13 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109232610A (zh) 2019-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101584671B (zh) 一种头孢西酮钠药物粉针剂以及头孢西酮钠原料药的合成方法
CN109232610B (zh) 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法
CN102219795A (zh) 一种头孢替唑钠的制备方法
CN105368910B (zh) 一种酶法合成头孢丙烯的方法
CN102321137B (zh) 一种腺苷钴胺的制备方法
CN107058447A (zh) 一种酶法合成头孢羟氨苄的方法
CN104447800B (zh) 一种头孢西丁酸的合成技术
CN102153566B (zh) 头孢地尼的制备方法
CN108948048B (zh) 一种头孢硫脒的精制方法
CN107523603A (zh) 一种酶法制备头孢克洛的方法
CN109293680B (zh) 一种头孢哌酮酸的制备方法
CN101906109B (zh) 一种头孢呋辛钠的制备方法
CN105238841B (zh) 头孢菌素c吸附废液中dcpc的回收与转化方法
CN104130272A (zh) 一种头孢氨苄合成工艺改进方法
CN109776572B (zh) 一种盐酸头孢吡肟的纯化方法
CN109748926B (zh) 一种头孢唑啉酸的纯化方法
CN108033971B (zh) 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
CN108707158B (zh) 一种硫酸头孢匹罗的纯化方法
CN109438477B (zh) 一种头孢匹胺酸的精制方法
CN109912625B (zh) 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法
CN101550152B (zh) 一种头孢克洛化合物及其制法
CN108659008B (zh) 头孢丙烯母液套用工艺
CN107793432B (zh) 头孢曲松钠粗盐的精制方法
CN112322688A (zh) 一种从头孢丙烯生产废液中回收7-apra的方法
CN108047252B (zh) 一种cpc钠盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant