CN108948048B - 一种头孢硫脒的精制方法 - Google Patents

一种头孢硫脒的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢硫脒的精制方法，属于化学制药领域，包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色；本发明能够有效降低头孢硫脒的色级，得到的头孢硫脒晶体颗粒均匀、纯度高、稳定性好，且产品收率高，制备方法简便易控，适合大规模工业化生产。

Description

一种头孢硫脒的精制方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的精制方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的精制方法，属于化学制药领域。
背景技术
头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素，其化学名为(6R,7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，结构式为：
Figure BDA0001744682830000011
头孢硫脒是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性，特别是对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌(包括耐药菌株)等革兰氏阳性球菌。广泛应用于敏感菌引起的呼吸道感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、尿路感染、耳鼻喉感染、心内膜炎和败血症。
现有头孢硫脒的制备方法为溶媒结晶法，专利文献CN201010596929.7中记载的头孢硫脒结晶的制造方法为：将头孢硫脒与溶剂溶解，制成头孢硫脒粗品溶液，加入干燥剂和活性炭，过滤，加入无水溶剂析晶，养晶，过滤，洗涤，干燥后得头孢硫脒结晶。该方法使用有机溶剂溶解头孢硫脒，头孢硫脒本身易溶于水，在有机溶剂中的溶解性不好，因此溶解时使用有机溶剂溶解效果不好，影响头孢硫脒晶体的收率。只使用了活性炭进行脱色，虽然活性炭具有一定的脱色效果，但实际上得到的头孢硫脒色级仍较高，且杂质较多，杂质的含量高则会影响到结晶粒子在结晶面上的定向排列，以致结晶进行得很慢甚至无法进行，有些杂质还会与结晶粒子形成络合物，得到的头孢硫脒晶体纯度低、稳定性差，无法满足使用要求。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢硫脒的精制方法，能够有效降低头孢硫脒的色级，得到的头孢硫脒晶体颗粒均匀、纯度高、稳定性好，且产品收率高，制备方法简便易控，适合大规模工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢硫脒的精制方法，包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色。
本发明技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：
A.向溶解剂中加入头孢硫脒粗品，搅拌溶解至溶清，得到头孢硫脒粗品溶液；
B.向头孢硫脒粗品溶液中加入稳定调节剂，搅拌均匀，再加入活性炭，搅拌后过滤，滤液经过氧化铝吸附柱，收集流出液，再用溶解剂洗涤氧化铝吸附柱，收集洗涤液；
C.将流出液和洗涤液合并，搅拌均匀，加入有机溶剂，养晶；
D.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中溶解剂为含水的亲水性有机溶剂，溶解剂中水的含量为40～80％。
本发明技术方案的进一步改进在于：亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中溶解温度为0～15℃，溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为3～9:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中稳定调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲溶液、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲溶液或磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的缓冲溶液中的任一种缓冲溶液，稳定调节剂的pH为5.0～6.0，稳定调节剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.05～0.3:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中活性炭用量为头孢硫脒粗品质量的5～10％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中氧化铝吸附柱为γ型酸性氧化铝吸附柱。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.4～0.8:1；步骤C中有机溶剂为丙酮、乙腈、2-丁酮、甲基异丁基酮或异丙醇中的一种或几种的组合；有机溶剂分两次流加，第一次为加入晶种之前，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为6～8:1，流加时间为15～20min，第二次为大量析出晶体之后，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为30～40:1，流加时间为50～60min。
本发明技术方案的进一步改进在于：晶种加入量为头孢硫脒粗品质量的1～5％，养晶温度为6～12℃，养晶时间为0.5～1h。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明提供的一种头孢硫脒的精制方法，能够有效降低头孢硫脒的色级，得到的头孢硫脒晶体颗粒均匀、纯度高、稳定性好，且产品收率高，制备方法简便易控，适合大规模工业化生产。
本发明采用含水的亲水性有机溶剂作为溶解剂，在头孢硫脒粗品溶解时，在水中加入适量的溶剂，不仅可以起到助溶的作用，还可以保证头孢硫脒在溶解液中的稳定性，同时能有效提高产品的溶解过滤脱色效果，当溶解剂中水的含量为40～80％，亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合时，得到的产品色级好、收率高。如果只用水进行溶解，虽然头孢硫脒在水中的溶解性好，但头孢硫脒对温度和水分含量比较敏感，尤其在水溶液状态中，在温度高于5℃的情况下，容易降解产生去乙酰头孢硫脒、头孢硫脒内酯等降解产物。如果只用有机溶剂，则头孢硫脒在其中的溶解性差，将导致最终产品的收率低。
本发明控制溶析结晶整个过程的温度为0～15℃，当溶解温度为0～15℃时，头孢硫脒溶解性好，溶解的杂质少，且不易降解。溶解温度低，则含水的有机溶剂容易凝固，溶解效果不好，溶解温度高，则头孢硫脒易降解，溶解的杂质多，色级高。当结晶时温度为6～12℃时，结晶速度适中，晶型好，晶体颗粒均匀。结晶温度高，则结晶速度较慢，生产效率低；结晶温度低，则结晶速度快，形成的晶体颗粒小，后续过滤操作困难。
本发明在头孢硫脒粗品溶解后，加入稳定调节剂，当稳定调节剂为pH5.0～6.0的磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲溶液、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲溶液或磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的缓冲溶液中的任一种缓冲溶液时，头孢硫脒本身呈酸性，在上述缓冲溶液的体系中结构较稳定，保证头孢硫脒在后续的脱色除杂操作过程中不会发生降解反应。
本发明采用活性炭进行脱色除杂，活性炭用量为头孢硫脒粗品质量的5～10％时，吸附色素及内毒素等杂质效果最好，活性炭加入量少，则脱色除杂效果不理想；活性炭加入量多，则活性炭会吸附产品，从而导致最终产品收率下降。
本发明在活性炭脱色后增加了氧化铝吸附柱进行脱色，头孢硫脒粗品溶液经过简单的活性炭脱色后得到的产品质量很难达到要求，再经过γ型酸性氧化铝吸附柱吸附，γ型氧化铝活性高，吸附能力强，头孢硫脒粗品溶液中有色物质多为中性或带负电荷的物质，酸性氧化铝对带负电荷的化合物具有更好的保留性，因此可以很好地解决头孢硫脒色级高的问题，并且γ型酸性氧化铝吸附柱可以通过简单的方法再生循环利用。
本发明采用有机溶剂将头孢硫脒结晶出来，当结晶溶剂为丙酮、乙腈、2-丁酮、甲基异丁基酮或异丙醇中的任一种或几种的组合时，能快速结晶出来，并且晶体较大，晶型好，纯度高达99.6～99.9％，产品质量稳定。结晶溶剂分两次加入，采用流加的方式，第一次为加入晶种前，加入量头孢硫脒粗品质量的6～8倍，流加时间为15～20min，头孢硫脒能够达到最佳过饱和状态，营造出最佳的结晶环境，在临近晶体析出的时候加入头孢硫脒粗品质量的1～5％的晶种，不但能够诱导结晶，提高晶体纯度，而且对晶型的形成有很好的诱导作用，能够使晶体大量析出。当晶体大量析出后，进行第二次流加结晶溶剂，加入量头孢硫脒粗品质量的30～40倍，流加时间为50～60min，能够使结晶出的晶体晶型变大，便于后续过滤操作，同时使母液中的晶体尽可能的全部析出，提高晶体的收率。
本发明养晶时采用的养晶温度为6～12℃，养晶时间为0.5～1h，可大大降低头孢硫脒在有机溶剂中的溶解度，有利于晶体的析出，同时结晶速度适中，得到的晶体晶型大，晶体颗粒大小均一，产品纯度高，杂质含量低。养晶温度偏高，则结晶速度较慢，生产效率低；养晶温度偏低，则结晶速率快，晶体不完善，晶粒半径小，后续过滤困难。
本发明中头孢硫脒的精制方法工艺简单，节能环保，有机溶剂和氧化铝均可回收再利用，生产成本低，效率高，制备出的头孢硫脒具有杂质含量低、色级低、含量高、稳定性好的优点，有效地保证了头孢硫脒的质量符合药用标准。
具体实施方式
下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。
一种头孢硫脒的精制方法，包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色。
制备方法包括如下步骤：
A.向反应罐中加入头孢硫脒粗品质量的3～9倍的溶解剂，再缓慢加入头孢硫脒粗品，0～15℃下搅拌溶解至溶清，得到头孢硫脒粗品溶液；溶解剂为含水的亲水性有机溶剂，溶解剂中水的含量为40～80％；亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合；
B.向头孢硫脒粗品溶液中加入头孢硫脒粗品质量的0.05～0.3倍的稳定调节剂，搅拌均匀，再加入头孢硫脒粗品质量的5～10％的活性炭，搅拌后过滤，滤液通入γ型酸性氧化铝吸附柱，调节流速，收集流出液，再用溶解剂洗涤氧化铝吸附柱，溶解剂用量为头孢硫脒粗品质量的0.4～0.8倍，收集洗涤液；
稳定调节剂为pH5.0～6.0的磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲溶液、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲溶液或磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的缓冲溶液中的任一种缓冲溶液；
C.将流出液和洗涤液合并，搅拌均匀，匀速流加有机溶剂，再加入头孢硫脒粗品质量的1～5％的晶种，养晶至大量出晶，继续流加有机溶剂，6～12℃养晶0.5～1h；
有机溶剂为丙酮、乙腈、2-丁酮、甲基异丁基酮或异丙醇中的一种或几种的组合；有机溶剂分两次流加，第一次为加入晶种之前，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为6～8:1，流加时间为15～20min，第二次为大量析出晶体之后，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为30～40:1，流加时间为50～60min；
D.晶体过滤得滤液，洗涤滤饼得洗涤液，合并滤液和洗涤液，真空干燥，得到头孢硫脒。
实施例1
一种头孢硫脒的精制方法，包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色。
制备方法包括如下步骤：
A.向反应罐中加入40mL含水40％的丙酮，溶解温度为5℃，缓慢加入头孢硫脒粗品10g，搅拌至溶清，得到头孢硫脒粗品溶液；
B.向头孢硫脒粗品溶液中加入0.5mL的pH5.0的磷酸二氢钾和氢氧化钠缓冲溶液，搅拌均匀，再加入0.5g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液通入γ型酸性氧化铝吸附柱，调节流速2mL/min，收集流出液，再用溶解剂洗涤氧化铝吸附柱，再用4mL含水40％的丙酮洗涤，收集洗涤液；
C.将流出液和洗涤液合并，搅拌均匀，控制结晶温度6℃，15min内匀速流加60mL丙酮，再加入晶种0.1g，养晶至大量出晶，继续在50min内匀速流加丙酮300mL，养晶1h；
D.晶体过滤得滤液，100mL丙酮洗涤滤饼得洗涤液，合并滤液和洗涤液，真空干燥至水分≤1.0％，得到头孢硫脒9.4g。
实施例2～6具有与上述实施例1相同类别的加入成分，某些同类别成分中所选取的不同化合物，以及各成分的不同组成比例如下面表1中所示，实施例2～6与上述实施例1所采用的制备方法步骤相同，所不同的工艺参数如下面表1中制备方法部分所示。
其中，在溶解剂部分，“加入量”代表溶解剂的加入量是头孢硫脒粗品质量的多少倍；在稳定调节剂部分，“加入量”代表稳定调节剂的加入量是头孢硫脒粗品质量的多少倍；在活性炭部分，“加入量”代表活性炭的加入量占头孢硫脒粗品质量的百分比；在步骤B部分，“洗涤时溶解剂用量”代表溶解剂用量为头孢硫脒粗品质量的多少倍；在步骤C部分，“第一/二次有机溶剂加入量”代表有机溶剂加入量是头孢硫脒粗品质量的多少倍。
表1
Figure BDA0001744682830000081
实施例7
本实施例为对比实施例。按照专利文献CN102532165A记载的方法制备头孢硫脒，-2℃下，将20g头孢硫脒粗品溶于180mL无水甲醇和150mL无水异丙醇中，溶清后加入20g分子筛和2g活性炭，搅拌脱水，脱色20min，过滤，搅拌60r/min，向滤液中加入无水异丙醇600mL，4.5h加完，过滤，80mL无水异丙醇分洗涤2次，120mL无水丙酮分3次洗涤，35℃真空干燥28h，得到头孢硫脒15.13g。
为了更好地验证本发明制备的头孢硫脒性能上的优越性，发明人使用本发明实施例1、2、3以及对比实施例7中所制备的头孢硫脒进行了产品检测，结果见表2。
表2
批号 色级(号) 澄清度(号) 杂C(％) 其他单杂(％) 总杂(％) 含量(％) 收率(％)
2015版中国药典 ≤6 ≤0.25 ≤0.1 ≤0.5 ≤1.5 ≥97 ——
实施例1 1 0.25 0.05 0.15 0.33 99.7 94
实施例2 1 0.25 0.04 0.13 0.30 99.7 95
实施例3 1 0.25 0.03 0.11 0.28 99.9 93
实施例7 3 0.25 0.24 0.30 0.80 98.0 75
根据表2中结果可以看出，实施例1～3中头孢硫脒的色级为1号，杂C含量为0.03～0.05％，其它单杂为0.11～0.13％，总杂为0.28～0.33％，无论色级还是杂质都远低于实施例7(对比实施例)，含量为99.7～99.9％，高于对比实施例。本发明制备的产品在含量、色级及杂质等指标上占有绝对的优势，且工艺可再现性好，产品质量稳定。
为了更好地验证本发明制备的头孢硫脒在应用上的优越性，发明人对实施例1～3中制备的头孢硫脒和对比实施例7中制备的头孢硫脒进行了加速试验，将头孢硫脒置于温度为40℃、湿度为75％的避光环境中，分别放置5天、10天、15天后考察，实验结果见表3。
表3
Figure BDA0001744682830000091
Figure BDA0001744682830000101
根据表3中结果可以看出，随着储存时间的延长，头孢硫脒的含量有所下降，澄清度、溶液颜色及杂质有所升高，实施例1～3中各指标的变化幅度明显小于实施例7(对比实施例)。本发明产品稳定性好，长期放置时，色级、杂质、含量等指标均较为稳定，适合产业化应用。

Claims (8)

1.一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色，
包括如下步骤：
A.向溶解剂中加入头孢硫脒粗品，搅拌溶解至溶清，得到头孢硫脒粗品溶液；
B.向头孢硫脒粗品溶液中加入稳定调节剂，搅拌均匀，再加入活性炭，搅拌后过滤，滤液经过氧化铝吸附柱，收集流出液，再用溶解剂洗涤氧化铝吸附柱，收集洗涤液；稳定调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲溶液、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲溶液或磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的缓冲溶液中的任一种缓冲溶液，稳定调节剂的pH为5.0~6.0，稳定调节剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.05~0.3:1；
C.将流出液和洗涤液合并，搅拌均匀，加入有机溶剂，养晶；
D.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒。
2.根据权利要求1所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤A中溶解剂为含水的亲水性有机溶剂，溶解剂中水的含量为40~80%。
3.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤A中溶解温度为0~15℃，溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为3~9:1。
5.根据权利要求1所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中活性炭用量为头孢硫脒粗品质量的5~10%。
6.根据权利要求1所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中氧化铝吸附柱为γ型酸性氧化铝吸附柱。
7.根据权利要求1所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.4~0.8:1；步骤C中有机溶剂为丙酮、乙腈、2-丁酮、甲基异丁基酮或异丙醇中的一种或几种的组合；有机溶剂分两次流加，第一次为加入晶种之前，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为6~8:1，流加时间为15~20min，第二次为大量析出晶体之后，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为30~40:1，流加时间为50~60min。
8.根据权利要求7所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：晶种加入量为头孢硫脒粗品质量的1~5%，养晶温度为6~12℃，养晶时间为0.5~1h。
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