CN109010280B - 一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，属于医药技术领域，包括结晶处理时先在结晶罐中加入第一批溶媒b，然后将头孢曲松钠粗品溶液缓慢加入到结晶罐中，再加入第二批溶媒b；所述溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种。本发明的制备工艺简单，可有效改善产品的品质，得到的产品头孢曲松钠晶体的流动性好、易于分装，质量稳定，并且提高了产品的色级、澄清度及纯度。

Description

一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药品的制备方法，尤其是一种抗生素的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium)是国家基本药物，其化学名为：(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(2-甲基-6-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1，2,4-三嗪-3-基)硫基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。结构式如下：
Figure BDA0001738844990000011
头孢曲松钠由瑞士罗氏(Roche)公司创制，在第三代头孢菌素中具有长效作用的抗生素，半衰期长，对β-内酰胺酶稳定，组织穿透能力强，通过抑制细菌细胞壁的合成而具有杀菌活性，对广泛的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌发挥杀菌作用。在7-ACA的3位侧链引入酸性集团获得成功的头孢菌素类注射剂也仅此一类。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。
注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备过程一般是先制备头孢曲松钠粗品溶液，然后向其中加入溶析剂进行结晶，最后洗涤晶体并干燥，分装得到成品。头孢曲松钠粗品溶液制备过程一般是用纯水做溶剂进行溶解。头孢曲松钠在结晶过程会受到诸多因素的影响，其在纯水体系中不稳定，容易被氧化降解，引起色级高，直接影响头孢曲松钠的质量；而且不同的结晶控制对晶型的影响很大，并影响产品的粒度、分装性和稳定性，结晶不好还会影响最终产品的过滤速度。
专利文献CN1314692C公开了一种头孢曲松钠及其制备方法，是涉及一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低，快起效头孢曲松钠及其制备方法，具体为在制备过程中加入转钠剂。但是该方法制备的产品含量偏低，普遍在92％左右，并且产品溶液的颜色大于3号，影响产品的稳定性。
专利文献CN104031067B公开了一种头孢曲松钠粗品的精制方法，该方法能降低头孢曲松钠在结晶过程的降解。但是该方法在操作过程使用的3,4-二氟苯腈为刺激性物质，二氯甲烷为有动物致癌性溶剂，对生产操作人员和周边环境具有毒害作用。
专利文献CN104370941A公开了一种注射用头孢曲松钠的制备方法，该方法是用无菌水溶解头孢曲松钠粗品，易导致头孢曲松钠的降解，从而会降低产物的纯度，导致色级升高，并且会加重副作用的发生，降低药效。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，提高头孢曲松钠晶体粒度的均一性，提高头孢曲松钠粉体的流动性、稳定性及色级。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，结晶处理时先在结晶罐中加入第一批溶媒b，然后将头孢曲松钠粗品溶液缓慢加入到结晶罐中，再加入第二批溶媒b；所述溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种。
本发明技术方案的进一步改进在于头孢曲松钠粗品溶液的制备步骤如下：向反应罐中加入溶媒a和水的混合溶液，控制反应罐内的温度为5～10℃，搅拌并加入头孢曲松钠粗品、稳定剂至溶解完全，然后加入助滤剂和脱色剂、脱色后过滤得到滤饼和滤液，最后用混合溶液洗涤滤饼得到洗液，洗液与滤液合并后得到头孢曲松钠粗品溶液；所述溶媒a为甲醇或乙醇。
本发明技术方案的进一步改进在于：溶媒a的体积毫升数、水的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为1～2:10～20:5；稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或柠檬酸中的任一种，稳定剂的加入量为头孢曲松钠粗品重量的1～5‰；助滤剂为硅藻土、珍珠岩或白陶土中的任一种，脱色剂为活性炭或吸附树脂，脱色剂和助滤剂的加入量均为头孢曲松钠粗品重量的5～10％。
本发明技术方案的进一步改进在于：第一批溶媒b的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为10～30:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：头孢曲松钠粗品溶液以滴加的方式缓慢加入结晶罐，每10g头孢曲松钠粗品，在加入头孢曲松钠粗品溶液的第0～10min时滴加速度为0.8～1.2mL/min，10～20min时滴加速度为1.2～1.5mL/min，20～30min时滴加速度为1.5～3.0mL/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：每10g头孢曲松钠粗品，在加入头孢曲松钠粗品溶液的第0～10min时滴加速度为0.8～1.0mL/min，10～20min时滴加速度为1.2～1.4mL/min，20～30min时滴加速度为1.5～2.0mL/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：采用滴加的方式加入第二批溶媒b，每10g头孢曲松钠粗品，在加入第二批溶媒b的第0～15min时滴加速度为2.0～2.5mL/min，15～30min时滴加速度为2.5～3.0mL/min，30～60min时滴加速度为3.0～5.0mL/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：每10g头孢曲松钠粗品，在加入第二批溶媒b的第0～15min时滴加速度为2.0～2.2mL/min，15～30min时滴加速度为2.5～2.7mL/min，30～60min时滴加速度为3.0～4.0mL/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述头孢曲松钠粗品溶液加入结晶罐的过程中结晶罐内的温度为15～25℃，加入过程中的搅拌速度为150～200r/min；再次加入溶媒b时结晶罐内的温度为15～25℃，搅拌速度为80～110r/min。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明的制备工艺简单，可有效改善产品的品质，得到的产品头孢曲松钠晶体的流动性好、易于分装，质量稳定，并且提高了产品的色级、澄清度及纯度。
本发明利用甲醇(或乙醇)和水的混合溶液溶解头孢曲松钠粗品，少量甲醇(或乙醇)的加入增大了头孢曲松钠粗品的溶解度，使得头孢曲松钠粗品能较快速的溶解，与稳定剂的加入相结合，并配合5～10℃的最佳溶解温度，共同使得头孢曲松钠粗品溶解时能够迅速溶解完全，且不易氧化降解，保证了头孢曲松钠的结构稳定性，从而使得终产品头孢曲松钠的含量达到94％以上；其次，甲醇(或乙醇)和作为稳定剂的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或柠檬酸以及助滤剂均是无毒且价格低廉易得的物质，生产成本低，安全性高，适合大规模工业化生产。
本发明采用反相滴加结晶技术，使得头孢曲松钠晶体粒度更均一，晶体流动性更好，纯度更高。本发明头孢曲松钠结晶过程中将配制好的头孢曲松钠粗品溶液以一定的滴加速度加入到溶析剂中，头孢曲松钠始终处于较高浓度的溶析剂中，与15～25℃的结晶温度及150～200r/min的搅拌速度相配合，使得头孢曲松钠形成较多粒径均一的晶核但是并不沉降；之后再以一定的滴加速度加入溶析剂，进一步降低头孢曲松钠晶体的溶解度，使得头孢曲松钠晶体逐渐从溶液中析出，最终得到的晶体粒度较均一，从而具有优良的流动性，易于分装。而传统工艺是将溶析剂加入到头孢曲松钠粗品溶液中，此种加入方式使得头孢曲松钠粗品溶液始终处于过量的状态，加入溶析剂后极易快速形成许多细小的晶体并裹挟较多的杂质沉降下来，从而导致产品的纯度较低，并且晶体的形成及长大速度不均匀，使得最终得到的晶体粒径不均匀，流动性差，不易于分装，此外，由于晶体粒径的不均匀使得后续的过滤操作难度加大，极易损失头孢曲松钠晶体或增大杂质的含量。
本发明的制备过程中头孢曲松钠粗品溶液的加入以及第二批溶媒b的加入方式均是以不同时间不同的加入速度进行滴加的，符合头孢曲松钠的结晶规律，使得头孢曲松钠始终处于适宜结晶的环境中，有利于头孢曲松钠结晶的顺利进行；其次，头孢曲松钠粗品溶液以及第二批溶媒b滴加速度不仅能满足实验室小试生产下的需要，还能够实现工业化大规模生产，无论哪种生产条件下，均能够保证优良的结晶效果。
本发明头孢曲松钠结晶过程所用的溶析剂为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种，溶析剂的选择使得头孢曲松钠晶体较易从溶液中析出，并且乙腈和异丙醇作为溶析剂与丙酮相比制备得到的头孢曲松钠粉体的比容小，有利于后续的干燥程序的进行，干燥时间短且干燥效果好。
本发明头孢曲松钠粗品溶液的制备过程中助滤剂的加入，提高了粗品溶液的过滤效率，同时避免了氧化产生有色杂质。助滤剂为硅藻土、珍珠岩或白陶土中的任一种，优选硅藻土，助滤剂硅藻土具有良好的微孔结构、吸附性能和抗压缩性能，不仅能使被滤液体获得较好的流速比，提高过滤效率，并且能滤除微细的悬浮物，能保证溶液的澄清度；与加入脱色剂进行脱色处理相配合，共同降低了头孢曲松钠粗品溶液中的杂质含量，尤其是降低了有色杂质的含量，与后续的反向滴加结晶技术相结合，降低了终产品中有色杂质的含量，从而提高了产品的色级。
本发明注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备过程中，以甲醇(或乙醇)和水的混合溶液作为头孢曲松钠粗品的溶解剂，并加入稳定剂、助滤剂硅藻土，在结晶过程中采用反向滴加结晶技术并且配合不同的滴加速度，共同作用使得最终得到的头孢曲松钠粉体的比容小，流动性好、易于分装，质量稳定，并且产品的色级、澄清度及纯度均较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
A.先向反应罐1中加入溶媒a和水的混合溶液，控制反应罐1内的温度为5～10℃，搅拌并加入头孢曲松钠粗品、稳定剂至溶解完全，然后加入脱色剂和助滤剂、脱色后过滤得到滤饼和滤液，最后用混合溶液洗涤滤饼得到洗液，洗液与滤液合并得头孢曲松钠粗品溶液，之后转入反应罐2；其中溶媒a为甲醇或乙醇中的任一种，溶媒a的体积毫升数、水的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为1～2:10～20:5；稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或柠檬酸中的任一种，稳定剂的加入量为头孢曲松钠粗品重量的1～5‰；助滤剂为硅藻土、珍珠岩或白陶土中的任一种，优选硅藻土，脱色剂为活性炭或吸附树脂，优选活性炭，脱色剂和助滤剂的加入量均为头孢曲松钠粗品重量的5～10％。
B.结晶罐中加入第一批溶媒b，控制结晶罐内的温度为15～25℃，搅拌并滴加头孢曲松钠粗品溶液；其中溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种，溶媒b的体积毫升数和头孢曲松钠粗品的重量克数比为10～30:1，搅拌速度为150～200r/min；头孢曲松钠粗品溶液的加入速度按下表进行(下表为每10g头孢曲松钠粗品时的滴加速度)：
表1
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-10 0.8-1.2
10-20 1.2-1.5
20-30 1.5-3.0
优选的加入速度按下表进行：
表2
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-10 0.8-1.0
10-20 1.2-1.4
20-30 1.5-2.0
C.控制结晶罐内的温度为15～25℃，搅拌并滴加第二批溶媒b，其中溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种，溶媒b的加入速度按下表进行(下表为每10g头孢曲松钠粗品时的滴加速度)：
表3
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-15 2.0-2.5
15-30 2.5-3.0
30-60 3.0-5.0
优选的溶媒b的加入速度按下表进行：
表4
Figure BDA0001738844990000071
Figure BDA0001738844990000081
D.抽滤，将得到的滤饼用溶媒b进行洗涤，经洗涤后的滤饼放于真空干燥箱中30～40℃条件下真空干燥，之后称重；其中溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种。
E.进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为20～30℃，湿度小于40％，得到注射用头孢曲松钠粉针制剂。
实施例1
一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
A.反应罐1加入甲醇2mL和水20mL组成的混合溶液，搅匀，预留2mL混合溶液做洗液，控温反应罐1温度5℃～6℃，搅拌加入亚硫酸钠0.1g、头孢曲松钠粗品10g至溶解完全；加入活性炭0.5g、助滤剂珍珠岩0.5g，脱色0.5h后过滤，用2mL洗液洗涤滤饼，洗液与过滤后的滤液合并即为头孢曲松钠粗品溶液，之后转入反应罐2；
B.结晶罐加入丙酮100mL，控制结晶罐温度15℃～16℃，搅拌速度控制在150～160转/分钟，滴加反应罐2中的头孢曲松钠粗品溶液；按下表滴加速度加入：
表5
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-10 0.8
10-20 1.2
20-30 1.5
C.控制结晶罐温度15℃～16℃，搅拌速度控制在80～90转/分钟，滴加丙酮，按下表流加速度加入丙酮：
表6
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-15 2.0
15-30 2.5
30-60 3.0
D.抽滤，用丙酮50mL洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，30～32℃下真空干燥、称重；
E.进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为20～21℃，湿度30～32％，得到注射用头孢曲松钠。
实施例2
一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
A.反应罐1加入乙醇8mL和水80mL组成的混合溶液，搅匀，预留8mL混合溶液做洗液，控温反应罐1温度为9℃～10℃，搅拌加入亚硫酸氢钠1g、头孢曲松钠粗品20g至溶解；加入活性炭2g、助滤剂硅藻土2g，脱色1h后过滤，用8mL洗液洗涤滤饼，洗液与过滤得到的滤液合并即为头孢曲松钠粗品溶液，之后转入反应罐2；
B.结晶罐加入乙腈400mL，控制结晶罐温度24℃～25℃，搅拌速度控制在190～200转/分钟，滴加反应罐2中的头孢曲松钠粗品溶液；按下表滴加速度加入：
表7
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-10 2.0
10-20 2.8
20-30 4.0
C.控制结晶罐温度24℃～25℃，搅拌速度控制在100～110转/分钟，滴加乙腈，按下表流加速度加入乙腈：
表8
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-15 4.4
15-30 5.4
30-60 10.0
D.抽滤，用乙腈100mL洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，38～40℃下真空干燥、称重；
E.进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为28～29℃，湿度36～38％，得到注射用头孢曲松钠。
实施例3
一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
A.反应罐1加入甲醇9mL和水90mL组成的混合溶液，搅匀，预留9mL混合溶液做洗液，控温反应罐1温度7℃～8℃，搅拌加入柠檬酸0.9g、头孢曲松钠粗品30g至溶解；加入吸附树脂2.4g、助滤剂白陶土2.4g，脱色0.8h后过滤，用9mL洗液洗涤滤饼，将洗液与过滤得到的滤液合并即为头孢曲松钠粗品溶液，之后转入反应罐2；
B.结晶罐加入异丙醇900mL，控制结晶罐温度18℃～19℃，搅拌速度控制在170～180转/分钟，滴加反应罐2中的头孢曲松钠粗品溶液；按下表滴加速度加入：
表9
Figure BDA0001738844990000101
Figure BDA0001738844990000111
C.控制结晶罐温度18℃～19℃，搅拌速度控制在90～100转/分钟，滴加异丙醇；按下表流加速度加入异丙醇：
表10
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-15 6.1
15-30 8.1
30-60 12.0
D.抽滤，用异丙醇150mL洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，30～32℃下真空干燥、称重；
E.进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为24～25℃，湿度33～35％，得到注射用头孢曲松钠。
实施例4
本实施例为实施例2的对比试验，包括以下步骤：
A.反应罐加入88mL无菌水，预留8mL无菌水做洗液，控温反应罐温度9℃～10℃，搅拌加入头孢曲松钠粗品20g至溶解；加入活性炭2g，脱色1h后过滤，用8mL洗液洗涤滤饼，洗液与过滤得到的滤液合并后转入结晶罐；
B.结晶罐控制结晶罐温度24℃～25℃，搅拌速度控制在190～200转/分钟，滴加乙腈，按下表流加速度加入乙腈：
表11
Figure BDA0001738844990000112
Figure BDA0001738844990000121
C.控制结晶罐温度24～25℃，搅拌速度控制在100～110转/分钟，滴加乙腈；按下表流加速度加入乙腈：
表12
时间(min) 滴加速度(mL/min)
0-15 4.4
15-30 5.4
30-60 10.0
D.抽滤，用乙腈洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，38～40℃下真空干燥、称重；
E.进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为28～29℃，湿度36～38％，得到注射用头孢曲松钠。
实施例5
本实施例为实施例2的对比试验，包括以下步骤：
A.反应罐加入88mL无菌水，预留8mL无菌水做洗液，控温反应罐温度9℃～10℃，搅拌加入头孢曲松钠粗品20g至溶解；加入活性炭2g，脱色1h后过滤，用4mL洗液洗涤滤饼，洗液与过滤得到的滤液即为头孢曲松钠粗品溶液，之后转入反应罐2；
B.结晶罐加入乙腈400mL，控制结晶罐温度24℃～25℃，搅拌速度控制在190～200转/分钟，缓慢滴加反应罐2中的头孢曲松钠粗品溶液；
C.控制结晶罐温度24～25℃，搅拌速度控制在100～110转/分钟，缓慢滴加400ml乙腈；
D.抽滤，用乙腈洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，38～40℃下真空干燥、称重；
E.进行不同规格的制剂分装，控制环境温度为28～29℃，湿度36～38％，得到注射用头孢曲松钠。
实施例6
为说明本发明的优势，将实施例1至5制备得到的注射用头孢曲松钠粉针制剂进行质量检测，检测结果如下：
表13
Figure BDA0001738844990000131
根据表13数据可确定，实施例1至2中产品质量稳定，水分、含量、色级及杂质水平符合2015版中国药典质量标准，质量优于对比例4与例5。
表14：对样品晶体流动性实验结果如下：
样品批号 例1 例2 例3 实施例平均值 例4 例5
θ(°) 30 32 31 31 36 45
休止角通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤35°时流动性好，根据表14数据可确定，本发明实施例1至3中的头孢曲松钠晶体的流动性很好，质量指标优于对比例4与例5。
表15：无菌粉针样品稳定性实验进行6个月加速稳定性研究，数据如下：
Figure BDA0001738844990000132
Figure BDA0001738844990000141
根据表15的实验数据可以看出，经过加速实验本发明实施例1至3中的产品含量质量稳定，含量指标优于对比例4和例5。

Claims (4)

1.一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：结晶处理时先在结晶罐中加入第一批溶媒b，然后将头孢曲松钠粗品溶液缓慢加入到结晶罐中，再加入第二批溶媒b；所述头孢曲松钠粗品溶液加入结晶罐的过程中结晶罐内的温度为15～25℃，加入过程中的搅拌速度为150～200r/min；再次加入溶媒b时结晶罐内的温度为15～25℃，搅拌速度为80～110r/min；所述溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种；第一批溶媒b的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为10～30:1；头孢曲松钠粗品溶液的制备步骤如下：向反应罐中加入溶媒a和水的混合溶液，控制反应罐内的温度为5～10℃，搅拌并加入头孢曲松钠粗品、稳定剂至溶解完全，然后加入助滤剂和脱色剂、脱色后过滤得到滤饼和滤液，最后用混合溶液洗涤滤饼得到洗液，洗液与滤液合并后得到头孢曲松钠粗品溶液；所述溶媒a为甲醇或乙醇；头孢曲松钠粗品溶液以滴加的方式缓慢加入结晶罐，每10g头孢曲松钠粗品，在加入头孢曲松钠粗品溶液的第0～10min时滴加速度为0.8～1.2mL/min，10～20min时滴加速度为1.2～1.5mL/min，20～30min时滴加速度为1.5～3.0mL/min；采用滴加的方式加入第二批溶媒b，每10g头孢曲松钠粗品，在加入第二批溶媒b的第0～15min时滴加速度为2.0～2.5mL/min，15～30min时滴加速度为2.5～3.0mL/min，30～60min时滴加速度为3.0～5.0mL/min。
2.根据权利要求1所述的一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：溶媒a的体积毫升数、水的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为1～2:10～20:5；稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或柠檬酸中的任一种，稳定剂的加入量为头孢曲松钠粗品重量的1～5‰；助滤剂为硅藻土、珍珠岩或白陶土中的任一种，脱色剂为活性炭或吸附树脂，脱色剂和助滤剂的加入量均为头孢曲松钠粗品重量的5～10％。
3.根据权利要求1所述的一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：每10g头孢曲松钠粗品，在加入头孢曲松钠粗品溶液的第0～10min时滴加速度为0.8～1.0mL/min，10～20min时滴加速度为1.2～1.4mL/min，20～30min时滴加速度为1.5～2.0mL/min。
4.根据权利要求1所述的一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：每10g头孢曲松钠粗品，在加入第二批溶媒b的第0～15min时滴加速度为2.0～2.2mL/min，15～30min时滴加速度为2.5～2.7mL/min，30～60min时滴加速度为3.0～4.0mL/min。
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