CN104650115A - 头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法，头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法是，在丙酮中边搅拌边加入头孢哌酮酸和纯化水，在一定温度下，边搅拌边滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值，至头孢哌酮钠颗粒完全溶解；头孢哌酮钠溶液用活性炭脱色，过滤得到滤液；在反应罐中加入丙酮和乙酸乙酯，加入头孢哌酮钠晶种，边搅拌边缓慢加入滤液,析晶，过滤，滤饼用丙酮水溶液洗涤，减压干燥，得白色结晶性粉末；将头孢哌酮钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠特种超细粉体制剂。本发明的头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂具有稳定性高、纯度高、杂质少、毒副作用小、不易过敏等优点。

Description

头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢哌酮钠，其英文名称为Cefoperazone sodium，化学名称为7-(((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式为C25H26N9NaO8S2，分子量为667.66。
该品为第三代广谱半合成头孢菌素，能对抗多种β内酰胺酶的降解作用，抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均有作用，如金葡菌(包括产生或不产生青霉素酶的菌株)、肺炎链球菌、大部β溶血性链球菌株、大肠杆菌、克雷白杆菌属、产柠檬酸菌属、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属、绿脓杆菌、淋病奈瑟菌及脑膜炎奈瑟菌等。临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆囊炎、肾盂肾炎、尿路感染、脑膜炎、败血症、骨和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病、皮肤及软组织感染等。
舒巴坦钠，化学名称为(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物，分子式为C8H10NNaO5S，分子量为255.22。舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用，使其避免被β-内酰胺酶破坏，加强了抗菌活力。适用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织等感染。
他唑巴坦钠，化学名称为[2S-(2a,3b,5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸钠4,4-二氧化物，分子式为C10H11N4NaO5S，分子量为322.27。他唑巴坦钠为不可逆竞争性β－内酰胺酶抑制剂。
目前市场上存在注射用头孢哌酮钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠冻干粉针和头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针，虽然舒巴坦钠、他唑巴坦钠是不可逆竞争性β－内酰胺酶抑制剂，可以增强头孢哌酮钠的抗菌作用，但是现有的注射用头孢哌酮钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠冻干粉针和头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针存在稳定性差、纯度低、杂质多、毒副作用大、容易过敏等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法，使头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂具有稳定性高、纯度高、杂质少、毒副作用小、不易过敏等优点。
为解决上述技术问题，本发明的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂以头孢哌酮酸和碳酸氢钠饱和溶液为原料，在丙酮和纯化水混合溶液中反应，活性炭脱色，过滤，在丙酮和乙酸乙酯混合液中加入晶种析晶，过滤，洗涤，减压干燥，气流超细粉碎制得。
为解决上述技术问题，本发明的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤1，在丙酮中边搅拌边加入头孢哌酮酸和纯化水，在一定温度下，边搅拌边滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值，至头孢哌酮钠颗粒完全溶解；
步骤2，头孢哌酮钠溶液用活性炭脱色，过滤得到滤液；
步骤3，在反应罐中加入丙酮和乙酸乙酯，加入头孢哌酮钠晶种，边搅拌边缓慢加入滤液,析晶，过滤，滤饼用丙酮水溶液洗涤，减压干燥，得白色结晶性粉末；
步骤4，将头孢哌酮钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠特种超细粉体制剂。
作为本发明的改进，该步骤1中头孢哌酮酸与丙酮的重量比为1：1～2，头孢哌酮酸与纯化水的重量比为1：0.8～1.5，反应温度为5～10℃，pH值调节至6.5～7.5。
作为本发明的改进，该步骤2中活性炭的用量为头孢哌酮酸的5～15％，脱色温度为15～20℃，脱色时间为30～40分钟，先后用无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤。
作为本发明的改进，该步骤3中析晶用的丙酮用量为头孢哌酮酸的10～15倍，乙酸乙酯用量为头孢哌酮酸的0.8～1.5倍，析晶的搅拌速度为20～30转/分钟，养晶时间为30～40分钟，洗涤滤饼用的丙酮水溶液体积浓度为95％，减压干燥温度为30～40℃，减压干燥时间为2～4小时。
作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。
作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350～450m/s。
为解决上述技术问题，本发明的头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂以溶媒结晶法生产的头孢哌酮钠和高纯度的β-内酰胺酶抑制剂为原料，混合均匀，混合物经气流超细粉碎制得。
作为本发明的改进，该β-内酰胺酶抑制剂为舒巴坦钠或者他唑巴坦钠。
作为本发明的改进，该头孢哌酮钠与舒巴坦钠的重量比为1～2：1，头孢哌酮钠与他唑巴坦钠的重量比为4～8：1。
通过在丙酮中边搅拌边加入头孢哌酮酸和纯化水，在一定温度下，边搅拌边滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值，至头孢哌酮钠颗粒完全溶解，头孢哌酮钠溶液用活性炭脱色，过滤得到滤液；在反应罐中加入丙酮和乙酸乙酯，加入头孢哌酮钠晶种，边搅拌边缓慢加入滤液,析晶，过滤，滤饼用丙酮水溶液洗涤，减压干燥，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠，通过这种方法制备的头孢哌酮钠结晶速度快、收率好、纯度高、杂质少，可以降低毒副作用，减少过敏反应，增加稳定性，提高产品质量。将头孢哌酮钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制成头孢哌酮钠特种超细粉体制剂，可以增加头孢哌酮钠的溶解性，提高配液速度，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位，能够较快起到杀菌抗菌作用，并增加稳定性，防止头孢哌酮钠分解变质，提高产品质量，降低毒副作用，减少过敏反应，降低危险性。
使步骤1中头孢哌酮酸与丙酮的重量比为1：1～2，头孢哌酮酸与纯化水的重量比为1：0.8～1.5，反应温度为5～10℃，可以使头孢哌酮酸在溶剂丙酮中充分转化为头孢哌酮钠，使头孢哌酮钠又溶解于纯化水中，便于碳酸氢钠饱和溶液调节pH值，pH值调节至6.5～7.5，可以防止头孢哌酮钠分解。使步骤2中活性炭的用量为头孢哌酮酸的5～15％，脱色温度为15～20℃，脱色时间为30～40分钟，可以很好的脱除杂质，缩短脱色时间。先后用无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，可以除去不溶性颗粒，提高产品质量。使步骤3中析晶用的丙酮用量为头孢哌酮酸的10～15倍，乙酸乙酯用量为头孢哌酮酸的0.8～1.5倍，析晶的搅拌速度为20～30转/分钟，养晶时间为30～40分钟，可以使头孢哌酮钠的晶体颗粒均匀、成品杂质少、稳定性好。洗涤滤饼用的丙酮水溶液体积浓度为95％，可以更好的洗去杂质，得到高纯度的头孢哌酮钠。减压干燥温度为30～40℃，减压干燥时间为2～4小时，可以缩短干燥时间，防止头孢哌酮钠分解。头孢哌酮钠的超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm时，可以使头孢哌酮钠具有较好的溶解性。当颗粒直径小于0.5μm时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而明显增大。因此，头孢哌酮钠的超细粉体的颗粒直径采用0.5～3μm是非常经济有效的。采用二级对喷式气流粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，可以根据需要控制超细粉体颗粒直径，可以使产品细度达到0.5～5μm，而且产品粒度分布较窄，颗粒表面光滑，颗粒形状规则，并且可以合理利用能源，较少能耗。头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂中将头孢哌酮钠和高纯度的β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或者他唑巴坦钠相混合，可以防止头孢哌酮钠被β-内酰胺酶分解，通过两者之间的协同作用，提高抗菌杀菌效果。当头孢哌酮钠与舒巴坦钠的重量比为1～2：1，头孢哌酮钠与他唑巴坦钠的重量比为4～8：1，可以取得较好的抗菌杀菌效果和良好的经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。
实施例1
在反应罐中加入丙酮20千克(25.4L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水16L，控温为5℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为6.5，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭1千克，进行搅拌脱色，脱色温度为15℃，脱色时间为30分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮200千克(254L)和乙酸乙酯16千克(17.7L)，加入头孢哌酮钠晶种1克，搅拌10分钟后，在搅拌速度20转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶30分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在30℃减压干燥4小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.2％，头孢哌酮钠纯度为98.9％。
将头孢哌酮钠用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠超细粉体。控制粉碎气流速度为350m/s,得到超细粉体的颗粒直径为1.4～3μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠特种超细粉体制剂。
实施例2
在反应罐中加入丙酮24千克(30.5L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水18L，控温为6℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为7.0，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭1.6千克，进行搅拌脱色，脱色温度为16℃，脱色时间为35分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮220千克(279L)和乙酸乙酯18千克(20.0L)，加入头孢哌酮钠晶种2克，搅拌10分钟后，在搅拌速度25转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶35分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在35℃减压干燥3小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.3％，头孢哌酮钠纯度为99.1％。
取头孢哌酮钠5千克和高纯度的舒巴坦钠5千克，混合均匀，将头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠复方超细粉体。控制粉碎气流速度为400m/s,得到超细粉体的颗粒直径为0.8～1.8μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂。
实施例3
在反应罐中加入丙酮30千克(38.1L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水20L，控温为7℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为7.5，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭2千克，进行搅拌脱色，脱色温度为17℃，脱色时间为40分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮240千克(305L)和乙酸乙酯20千克(22.2L)，加入头孢哌酮钠晶种3克，搅拌10分钟后，在搅拌速度30转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶40分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在40℃减压干燥2小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.4％，头孢哌酮钠纯度为99.2％。
取头孢哌酮钠4千克和高纯度的舒巴坦钠2千克，混合均匀，将头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠复方超细粉体。控制粉碎气流速度为450m/s,得到超细粉体的颗粒直径为0.5～1.2μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂。
实施例4
在反应罐中加入丙酮36千克(45.7L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水24L，控温为8℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为6.7，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭2.4千克，进行搅拌脱色，脱色温度为18℃，脱色时间为32分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮260千克(330L)和乙酸乙酯24千克(26.6L)，加入头孢哌酮钠晶种2克，搅拌10分钟后，在搅拌速度22转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶32分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在32℃减压干燥4小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.4％，头孢哌酮钠纯度为99.2％。
取头孢哌酮钠4千克和高纯度的他唑巴坦钠1千克，混合均匀，将头孢哌酮钠他唑巴坦钠混粉用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠复方超细粉体。控制粉碎气流速度为400m/s,得到超细粉体的颗粒直径为0.8～1.8μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂。
实施例5
在反应罐中加入丙酮40千克(50.8L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水30L，控温为9℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为7.2，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭3千克，进行搅拌脱色，脱色温度为19℃，脱色时间为38分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮300千克(381L)和乙酸乙酯30千克(33.3L)，加入头孢哌酮钠晶种2克，搅拌10分钟后，在搅拌速度28转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶38分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在38℃减压干燥3小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.4％，头孢哌酮钠纯度为99.2％。
取头孢哌酮钠6千克和高纯度的他唑巴坦钠1千克，混合均匀，将头孢哌酮钠他唑巴坦钠混粉用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠复方超细粉体。控制粉碎气流速度为400m/s,得到超细粉体的颗粒直径为0.8～1.8μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂。
实施例6
在反应罐中加入丙酮28千克(35.5L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水22L，控温为10℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为7.4，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭1.8千克，进行搅拌脱色，脱色温度为20℃，脱色时间为30分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮280千克(355L)和乙酸乙酯26千克(28.8L)，加入头孢哌酮钠晶种2克，搅拌10分钟后，在搅拌速度24转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶36分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在36℃减压干燥3小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.4％，头孢哌酮钠纯度为99.2％。
取头孢哌酮钠8千克和高纯度的他唑巴坦钠1千克，混合均匀，将头孢哌酮钠他唑巴坦钠混粉用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠复方超细粉体。控制粉碎气流速度为400m/s,得到超细粉体的颗粒直径为0.8～1.8μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂。
实施例7
在反应罐中加入丙酮36千克(45.7L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水24L，控温为8℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为6.7，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭2.4千克，进行搅拌脱色，脱色温度为18℃，脱色时间为32分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮260千克(330L)和乙酸乙酯24千克(26.6L)，加入头孢哌酮钠晶种2克，搅拌10分钟后，在搅拌速度22转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶32分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在32℃减压干燥4小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.4％，头孢哌酮钠纯度为99.2％。
取头孢哌酮钠5千克和高纯度的他唑巴坦钠1千克，混合均匀，将头孢哌酮钠他唑巴坦钠混粉用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠复方超细粉体。控制粉碎气流速度为400m/s,得到超细粉体的颗粒直径为0.8～1.8μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂。
实施例8
在反应罐中加入丙酮36千克(45.7L)，开启搅拌，加入头孢哌酮酸20千克和纯化水24L，控温为8℃，搅拌下滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值为6.7，至头孢哌酮钠颗粒消失，pH值不再变化时反应完全。
头孢哌酮钠溶液中加活性炭2.4千克，进行搅拌脱色，脱色温度为18℃，脱色时间为32分钟，先后通过无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤，滤液压入无菌室结晶罐中备用。
在反应罐中加入丙酮260千克(330L)和乙酸乙酯24千克(26.6L)，加入头孢哌酮钠晶种2克，搅拌10分钟后，在搅拌速度22转/分钟下将滤液缓慢加入反应罐中,搅拌下养晶32分钟，过滤，滤饼用95％(v/v)的丙酮水溶液洗涤，在32℃减压干燥4小时，得白色结晶性粉末头孢哌酮钠20.1千克，收率为97.4％，头孢哌酮钠纯度为99.2％。
取头孢哌酮钠7千克和高纯度的他唑巴坦钠1千克，混合均匀，将头孢哌酮钠他唑巴坦钠混粉用二级对喷式气流粉碎成头孢哌酮钠复方超细粉体。控制粉碎气流速度为400m/s,得到超细粉体的颗粒直径为0.8～1.8μm，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂。
加速试验
随机取实施例1制备的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂、实施例3与实施例5制备的头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂样品各1批，置于40℃且75％湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表1。
表1
结果表明：本品在加速试验中，外观、PH值、有关物质、含量等无明显变化，因此本品是非常稳定的。
长期试验
随机取实施例1制备的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂、实施例3与实施例5制备的头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂样品各1批，置于25℃且65％湿度避光环境中，分别于放置后第3、6、9、12、18、24个月取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表2。
表2
结果表明：本品在长期试验中，外观、PH值、有关物质、含量等无明显变化，因此本品是非常稳定的。

Claims (10)

1.一种头孢哌酮钠特种超细粉体制剂，其特征在于：所述头孢哌酮钠特种超细粉体制剂以头孢哌酮酸和碳酸氢钠饱和溶液为原料，在丙酮和纯化水混合溶液中反应，活性炭脱色，过滤，在丙酮和乙酸乙酯混合液中加入晶种析晶，过滤，洗涤，减压干燥，气流超细粉碎制得。
2.一种根据权利要求1所述的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
步骤1，在丙酮中边搅拌边加入头孢哌酮酸和纯化水，在一定温度下，边搅拌边滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH值，至头孢哌酮钠颗粒完全溶解；
步骤2，头孢哌酮钠溶液用活性炭脱色，过滤得到滤液；
步骤3，在反应罐中加入丙酮和乙酸乙酯，加入头孢哌酮钠晶种，边搅拌边缓慢加入滤液,析晶，过滤，滤饼用丙酮水溶液洗涤，减压干燥，得白色结晶性粉末；
步骤4，将头孢哌酮钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得头孢哌酮钠特种超细粉体制剂。
3.根据权利要求2所述的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中头孢哌酮酸与丙酮的重量比为1：1～2，头孢哌酮酸与纯化水的重量比为1：0.8～1.5，反应温度为5～10℃，pH值调节至6.5～7.5。
4.根据权利要求2所述的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2中活性炭的用量为头孢哌酮酸的5～15％，脱色温度为15～20℃，脱色时间为30～40分钟，先后用无菌过滤板框、0.45μm和0.22μm过滤器过滤。
5.根据权利要求2所述的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中析晶用的丙酮用量为头孢哌酮酸的10～15倍，乙酸乙酯用量为头孢哌酮酸的0.8～1.5倍，析晶的搅拌速度为20～30转/分钟，养晶时间为30～40分钟，洗涤滤饼用的丙酮水溶液体积浓度为95％，减压干燥温度为30～40℃，减压干燥时间为2～4小时。
6.根据权利要求2所述的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。
7.根据权利要求6所述的头孢哌酮钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350～450m/s。
8.一种根据权利要求1至7任何一项所述的头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂，其特征在于：所述头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂以溶媒结晶法生产的头孢哌酮钠和高纯度的β-内酰胺酶抑制剂为原料，混合均匀，混合物经气流超细粉碎制得。
9.根据权利要求8所述的头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂，其特征在于：所述β-内酰胺酶抑制剂为舒巴坦钠或者他唑巴坦钠。
10.根据权利要求9所述的头孢哌酮钠复方特种超细粉体制剂，其特征在于：所述头孢哌酮钠与舒巴坦钠的重量比为1～2：1，头孢哌酮钠与他唑巴坦钠的重量比为4～8：1。
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