CN114621254A - 一种头孢哌酮钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种头孢哌酮钠的制备方法，包括以下步骤：（1）使头孢哌酮酸与钠成盐剂在第一溶剂的存在下反应，向反应后的体系中加入晶种，诱导结晶，滴加第一溶剂结晶，控制养晶和结晶温度，过滤得到湿品；（2）使用第二溶剂置换湿品中的第一溶剂，再将第一溶剂和第二溶剂解离出来，即得到合格的头孢哌酮钠。本发明通过加入晶种诱导结晶，可以得到较好的晶型，降低杂质；同时通过溶剂置换和溶剂解离方法，有效降低头孢哌酮钠中的第一溶剂和第二溶剂的残留。本发明制备得到的头孢哌酮钠有效含量≥95.0%，第一溶剂丙酮残留≤0.3%，杂质含量低，产品的稳定性和安全性高，达到仿制药一致性评价标准。

Description

一种头孢哌酮钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢哌酮钠的制备方法。
背景技术
头孢哌酮钠作为第三代广谱头孢抗生素，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有较好的抗菌作用，其通过抑制细菌细胞壁合成而杀菌。头孢哌酮钠还可与舒巴坦钠可按2:1、1:1形成复方注射剂，复方注射剂中的舒巴坦钠能够抑制β内酰胺酶对头孢哌酮钠的降解，从而进一步提高抗菌效果。临床上头孢哌酮钠主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆囊炎、肾盂肾炎、尿路感染、脑膜炎、败血症、骨和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病、皮肤及软组织感染等。
国家药品集采先决条件是国内仿制药必须通过药品一致性评价，即以原研厂商的参比制剂作为参照标准，仿制药从产品质量、产品疗效、安全性、稳定性等指标需与原研药达到基本等效。尽管大多数厂商头孢哌酮钠仿制药都符合2020版《中国药典》质量标准，但国内仿制药与辉瑞原研药仍存在一定的差距，主要体现在两方面：一方面新生产出来的药品质量差距在含量和溶剂残留上，原研药有效成分含量≥95.0％，丙酮残留≤0.4％；国内仿制药有效成分在含量92.0～94.0％之间，丙酮残留为1.3～2.0％，部分厂商为了控制丙酮残留低于《中国药典》2.0％的标准，采用了混合溶媒结晶，或者是混合溶媒洗涤，可以起到局部改善的作用，但产品中混合溶剂的总残留量会变高到1.5～2.3％。另一方面从稳定性加速试验数据来看国产仿制药普遍要比原研药差一些，其中主要为含量降低加快，降解杂质增加，颜色变黄。结合上述国产仿制药质量现状，药品有效含量偏低，抑菌效用降低，药品安全性和稳定性与原研药比较存在一定的差异。因此，提高仿制药药物有效含量，降低溶剂残留量，降低杂质，达到与原研药等效标准十分必要。
专利CN105440057B中报道一种制备头孢哌酮钠的方法，可以降低丙酮残留，通过在结晶过程中加入醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃和丙酮的混合有机溶剂进行析晶，该方法存在以下问题：一是反应、结晶体系采用混合溶剂，分离后母液难分离和回收，直接影响生产成本；二是过滤后滤饼又用丙酮淋洗，存在头孢哌酮钠丙酮溶剂化物新增加的风险；三是干燥过程用甲醇、甲醇水直射式雾化，用氮气带动雾化汽体对滤饼进行吹扫，在原丙酮混合体系中又加了一种新溶剂，进一步增加母液回收难度，同时吹扫用的含甲醇氮气由于蒸气压分压低的原因，溶剂浓度较低，难以收集和回收；四是该专利中报道尽管可以降低丙酮残留使其≤0.5％，但药品有效含量仍低于原研药(有效含量≥95.0％)的标准。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢哌酮钠的制备方法，该制备方法能够降低溶剂化物、降低杂质以及提高头孢哌酮钠的含量。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种头孢哌酮钠的制备方法，包括以下步骤：(1)使头孢哌酮酸与钠成盐剂在第一溶剂的存在下反应，向反应后的体系中加入晶种，诱导结晶，滴加第一溶剂结晶，控制养晶和结晶温度，过滤得到湿品；(2)使用第二溶剂置换所述湿品中的第一溶剂，然后再将第一溶剂以及第二溶剂解离出来，即得到合格的头孢哌酮钠。
优选地，所述第一溶剂包括丙酮。
进一步优选地，所述头孢哌酮酸与所述第一溶剂的质量体积比为1g：(16～20)ml。
更进一步优选地，所述头孢哌酮酸与所述第一溶剂的质量体积比为1g：(18～20)ml。
优选地，所述钠成盐剂包括碳酸氢钠，所述碳酸氢钠以质量浓度为9～11％碳酸氢钠水溶液的形式进行投料。
进一步优选地，所述碳酸氢钠水溶液以滴加的形式投料。
更进一步优选地，控制所述反应滴加的温度为15～20℃。
优选地，控制所述钠成盐剂的添加量调节所述步骤(1)中反应体系的pH为6.5～7.5。
优选地，所述晶种加入量与所述头孢哌酮酸的投料质量比为(0.3～0.5)：100。
优选地，所述步骤(1)还包括在所述反应后以及在加入所述晶种前，先向所述体系中加入所述第一溶剂，控制加入的所述第一溶剂与所述头孢哌酮酸体积质量比为(1.0～1.5)ml：1g。
优选地，所述步骤(1)还包括在所述晶种加入后，控制结晶和养晶温度为18～25℃。
进一步优选地，所述步骤(1)还包括在所述晶种加入后，控制结晶和养晶温度为20～24℃。
优选地，所述步骤(1)滴加第一溶剂结晶的步骤中，滴加的所述第一溶剂与所述头孢哌酮酸的体积质量比为(12～15)ml：1g。
优选地，所述步骤(1)制备方法还包括在所述养晶结束后进行过滤单元操作，得到含第一溶剂的湿品。
优选地，所述步骤(2)中使用所述第二溶剂置换所述湿品中的第一溶剂的方式包括：向所述湿品中加入所述第二溶剂并进行打浆置换。
优选地，所述第二溶剂包括乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、水中的一种或者多种。
进一步优选地，所述第二溶剂为乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或者多种和水的混合物。
再进一步优选地，所述混合物中所述乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或者多种和所述水的投料质量比为(5～15)：1。
更进一步优选地，所述混合物中所述乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或者多种和所述水的投料质量比为(8～12)：1。
优选地，所述头孢哌酮酸与所述第二溶剂的质量比为1：(1～2)。
进一步优选地，所述头孢哌酮酸与所述第二溶剂的质量比为1：(1.5～2)。
优选地，所述步骤(2)中解离的方法包括使用减压抽滤、干氮气置换、含水湿氮气置换、真空干燥的方式中的一种或者多种。
进一步优选地，所述解离的方法包括：在使用所述第二溶剂打浆置换所述湿品中的第一溶剂后，先进行所述减压抽滤、所述干氮气置换和/或所述含水湿氮气置换，先控制第一溶剂和第二溶剂残留≤0.5％，然后再进行所述真空干燥以使第一溶剂残留≤0.3％。
优选地，所述含水湿氮气的含水量为10～50g/m3。
进一步优选地，所述含水湿氮气的含水量为30～40g/m3。
优选地，使用45～50℃的热水，进行所述真空干燥。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明通过通过加入晶种诱导结晶，可以得到较好的晶型，降低杂质；同时使用第二溶剂置换湿品中的第一溶剂，减少了第一溶剂化物，形成容易去除的第二溶剂化物，再通过将第一溶剂和第二溶剂解离出来，即可有效降低头孢哌酮钠中的第一溶剂以及第二溶剂的残留，制得的头孢哌酮钠有效含量≥95.0％，第一溶剂丙酮残留量≤0.3％，杂质含量低，产品的稳定性和安全性高，达到仿制药一致性评价标准。
具体实施方式
头孢哌酮钠的分子球棍空间模型如下所示：
Figure BDA0003533881690000041
了解头孢哌酮钠的分子空间模型中各基团的分布特点，可以帮助分析其溶剂化合物形成原因。头孢哌酮钠存在多个羟基、酮基、羧基等亲水基团，同时含有多个氮原子、硫原子等强吸电子基团，分子极性较大，电负性较强，容易与极性强的溶剂形成各种溶剂化物。而溶剂化物一旦形成，难以去除，这就导致了头孢哌酮钠中的溶剂残留偏高、有效成分含量降低，稳定性下降快。如何减少溶剂化物的形成、降低溶剂残留，降低杂质，提高有效成分的含量成为头孢哌酮钠制备的难点，现有技术中并未解决此难点。
基于现有技术的不足，本申请人经过长期实验及大量研究，得到本申请的方案，下面针对本方案作进一步阐述。
一种头孢哌酮钠的制备方法，包括以下步骤：
(1)使头孢哌酮酸与钠成盐剂在第一溶剂的存在下反应，向反应后的体系中加入晶种，诱导结晶，滴加第一溶剂结晶，控制养晶和结晶温度，过滤得到含第一溶剂的湿品；
(2)使用第二溶剂置换湿品中的第一溶剂，然后再将第一溶剂以及第二溶剂解离出来，即得到合格的头孢哌酮钠。
根据本发明，头孢哌酮钠反应方程式为：
Figure BDA0003533881690000042
头孢哌酮酸与钠成盐剂反应生成头孢哌酮钠，在第一溶剂体系中，由于头孢哌酮钠分子相邻晶格周围之间亲和力强，易形成晶体聚结体，中间容易夹带溶剂，形成溶剂化物，影响晶体纯度。后续干燥过程中游离态的溶剂虽然容易去除，但溶剂化物中的溶剂难以解离去除，导致最终产品中的溶剂残留偏高。本发明利用溶剂极性差异改变溶剂与头孢哌酮钠的亲合力，将难以去除的第一溶剂化物中的第一溶剂置换出来，形成新的易于去除的第二溶剂化物，再将第一溶剂和第二溶剂解离出来，从而得到少含或不含溶剂的头孢哌酮钠。其中，第一溶剂化物由第一溶剂和头孢哌酮钠结合而成，第二溶剂化物由第二溶剂和头孢哌酮钠结合而成。
头孢哌酮钠溶剂化物的形成、置换、解离如下所示：
CP+X1→CP-X1
CP-X1+X2→CP-X2+X1
Figure BDA0003533881690000051
其中，CP代表头孢哌酮钠，X1代表第一溶剂，X2代表第二溶剂。
根据本发明，第一溶剂包括丙酮。在一些优选的实施方式中，第一溶剂为丙酮。单一溶剂丙酮的使用，易于回收套用，能够有效降低生产成本。
进一步地，头孢哌酮酸与第一溶剂的质量体积比为1g∶(16～20)ml，优选1g∶(18～20)ml。
根据本发明，钠成盐剂包括碳酸氢钠，碳酸氢钠以质量浓度为9～11％碳酸氢钠水溶液的形式进行投料，投料的方式包括滴加、分批加入等。作为优选，碳酸氢钠水溶液以滴加的形式进行投料，控制反应滴加温度为15～20℃。
进一步地，控制钠成盐剂的添加量调节步骤(1)中反应体系的pH为6.5～7.5，优选pH为6.8～7.2。
根据本发明，与钠成盐剂反应结束后，将反应体系过滤，加入第一溶剂后，然后再加入晶种；其中，加入的第一溶剂与头孢哌酮酸体积质量比为(1.0～1.5)ml∶1g，优选(1.2～1.5)ml∶1g。
根据本发明，晶种的投料质量为头孢哌酮酸质量的0.3～0.5％。本发明通过在结晶过程中加入晶种诱导养晶，不仅能够得到好的晶型，降低杂质，而且可以减少晶体聚结体中溶剂化物的生成，提高头孢哌酮钠的含量。
根据本发明，养晶和结晶过程中，控制体系的物料温度为18～25℃，可以得到较好的晶型，优选地，控制结晶温度和养晶温度为20～24℃。
根据本发明，第二溶剂包括乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、水中的一种或者多种。作为优选，第二溶剂为乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或者多种和水的混合物。更为优选地，第二溶剂为乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的任一种和水的混合物，例如可以为乙醇水溶液、异丙醇水溶液、甲酸乙酯水溶液、乙酸甲酯水溶液、乙酸乙酯水溶液。
进一步地，混合物中乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或者多种和水的投料质量比为(5～15)：1，优选(8～12)：1。
根据本发明，头孢哌酮酸与第二溶剂的质量比为1：(1～2)，优选1：(1.5～2.0)。
根据本发明，打浆、过滤、干氮气置换、含水湿氮气置换、减压抽滤以及真空干燥的方法可以参照现有技术中的工艺方法。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
在没有特别说明的情况下，下述实施例以及对比例中的头孢哌酮钠的摩尔收率＝(头孢哌酮钠的质量/头孢哌酮钠分子量)/(头孢哌酮酸的质量/头孢哌酮酸分子量)×100％。
下述实施例以及对比例中的头孢哌酮酸含水5～5.5％。
实施例1
在3000ml反应瓶内加入丙酮280ml、头孢哌酮酸100g，搅拌，反应温度15～18℃下滴加预配好的质量浓度为10％碳酸氢钠溶液，调节体系pH＝6.9，反应完全后过滤，先滴加130ml丙酮后再加入晶种0.3g，诱导结晶，控制体系温度20～24℃养晶1h，滴加丙酮1400ml结晶，养晶结束后过滤得湿品，湿品加入150g异丙醇、15g水打浆置换后过滤，滤饼减压抽滤，用干氮气置换共计1.5h，气相色谱中控混合溶剂残留为0.48％，用45～50℃热水真空干燥1h，气相色谱中控丙酮残留0.24％，合格出料，得98.0g头孢哌酮钠干品，摩尔收率94.8％，批号PT0501，具体检验质量指标见质量统计汇总表1。
实施例2
在3000ml反应瓶内加入丙酮280ml、头孢哌酮酸100g，搅拌，反应温度18～20℃下滴加预配好的质量浓度为10％碳酸氢钠溶液，调节体系pH＝6.9，反应完全后过滤，先滴加120ml丙酮后再加入晶种0.4g诱导结晶，控制体系温度20～24℃养晶1h，滴加丙酮1400ml结晶，养晶结束后过滤得湿品，湿品加入150g乙酸甲酯、15g水打浆置换后过滤，滤饼减压抽滤，用含水量30g/m3湿氮气置换共计1h，气相色谱中控混合溶剂残留为0.42％，半干品用45～50℃热水真空干燥1h，气相色谱中控丙酮残留0.22％，合格出料，得98.4g头孢哌酮钠干品，摩尔收率95.2％，批号PT0502，具体检验质量指标见质量统计汇总表1。
实施例3
在3000ml反应瓶内加入丙酮280ml、头孢哌酮酸100g，搅拌，反应温度18～20℃下滴加预配好的质量浓度为10％碳酸氢钠溶液，调节体系pH＝7.0，反应完全后过滤，先滴加120ml丙酮后再加入晶种0.5g诱导结晶，控制温度20～24℃养晶1h，滴加丙酮1400ml结晶，养晶结束后过滤得湿品，湿品加入160g甲酸乙酯、16g水打浆置换过滤，滤饼减压抽滤，含水量35g/m3湿氮气置换共计1h，气相色谱中控混合溶剂残留为0.40％，半干品用45～50℃热水真空干燥1h，气相色谱中控丙酮残留0.23％，合格出料，得98.7g头孢哌酮钠干品，摩尔收率95.5％，批号PT0503，具体检验质量指标见质量统计汇总表1。
对比例1
在3000ml反应瓶内加入丙酮280ml、头孢哌酮酸100g，搅拌溶解，反应温度16～18℃下滴加预配好的质量浓度为10％碳酸氢钠溶液，调节溶液pH＝7.0，反应完全后过滤，滴加150ml丙酮自然出晶，控制温度20～24℃养晶1h，滴加丙酮1400ml结晶，养晶结束后过滤得湿品，湿品加入150g丙酮、15g水打浆洗涤，滤饼减压抽滤，滤饼用45～50℃热水真空干燥2h，气相色谱中控丙酮残留1.96％，且连续两次中控数据基本不变化，干燥结束出料，得96.9g头孢哌酮钠干品，摩尔收率93.7％，批号PT0504，具体检验质量指标见质量统计汇总表1。
对比例1与实施例1-3的主要不同为不加晶种，后处理不用极性溶剂置换、不用干、湿氮气置换，而是按照传统工艺方式用丙酮洗晶、真空干燥。其质量指标与实施例1-3有明显的变化，其中头孢哌酮钠含量降低了1.7～1.9％，丙酮残留增加了约1.7％，单杂增加约0.1％，总杂增加0.10～0.15％，吸光度和聚合物均有一定程度的增加。
对比例2
在3000ml反应瓶内加入丙酮280ml、头孢哌酮酸100g，搅拌溶解，反应温度17～19℃下滴加预配好的质量浓度为10％碳酸氢钠溶液，调节溶液pH＝7.0，反应完全后过滤，先滴加130ml丙酮后再加入晶种0.5g诱导结晶，控制温度20～24℃养晶1h，滴加丙酮1400ml结晶，养晶结束后过滤得湿品，湿品加入150g丙酮、15g水混合溶液打浆洗涤，滤饼减压抽滤，用45～50℃热水真空干燥2h，气相色谱中控丙酮残留1.66％，且连续两次中控数据基本不变化，干燥结束出料，得97.5g头孢哌酮钠干品，摩尔收率94.3％，批号PT0505，具体检验质量指标见质量统计汇总表1。
对比例2与对比例1相比，主要工艺条件是对比例2中加入了0.5％晶种，诱导结晶，对比质量指标差异是丙酮残留降低0.3％，含量增加0.4％，说明加晶种可以减少头孢哌酮钠丙酮溶剂化物生成，但其改善程度有限。
本发明通过加晶种诱导结晶、湿品用第二溶剂置换、减压抽滤、干氮气置换或者含水湿氮气置换以及真空干燥等措施降低了头孢哌酮钠溶剂化物，降低杂质，提高了头孢哌酮钠产品中的有效成分的含量。
在本发明中除了考察头孢哌酮钠含量和溶剂残留外，参照《中国药典》2020版和《欧洲药典》EP10.0版质量标准，头孢哌酮钠产品中杂质A、杂质C质量指标作为主要已知杂质在本发明中单列出来，原因一是杂质A和杂质C在头孢哌酮钠合成的原料头孢哌酮酸中有少量存在，作为起始原料需要控制；原因二是杂质A和杂质C在头孢哌酮钠制备过程中受体系中反应温度、pH、水分、结晶状态、干燥温度和干燥时间等影响因素会产生，需要控制；原因三是杂质A和杂质C在储运、分装、包装等过程可能降解，杂质含量增高，需要控制。因此可以通过检测头孢哌酮钠样品中的杂质A、杂质C含量可以来评价产品质量好坏。其中杂质A、杂质C分子结构如下所示：
Figure BDA0003533881690000081
为了便于各实验例相关数据的相互比较，现将本发明3个实施例样、2个对比例样、1个原研药参比制剂样主要相关检验质量指标与2020版《中国药典》质量标准进行比较，相关质量检测方法和质量指标限度依据2020版《中国药典》中头孢哌酮钠原料药中的规定，主要检测质量指标汇总如下表1所示：
表1
Figure BDA0003533881690000091
通过上述表1可以看出，本发明实施例1-3样品中头孢哌酮钠含量均≥95.0％、丙酮残留均≤0.3％、除丙酮外溶剂残留均≤0.1％、杂质A残留0.10～0.13％、杂质C残留0.05～0.08％、其他单杂残留0.20～0.22％、总杂残留0.31～0.36％，以上主要质量指标均符合2020版《中国药典》质量标准，且处于较优水平，与原研参比制剂批次相比相关质量指标接近或略优。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）使头孢哌酮酸与钠成盐剂在第一溶剂的存在下反应，向反应后的体系中加入晶种，诱导结晶，滴加第一溶剂结晶，控制养晶和结晶温度，过滤得到湿品；
（2）使用第二溶剂置换所述湿品中的第一溶剂，然后再将第一溶剂以及第二溶剂解离出来，即得到合格的头孢哌酮钠。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括丙酮；
和/或，所述头孢哌酮酸与所述第一溶剂的质量体积比为1g：（16~20）ml。
3.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的钠成盐剂包括碳酸氢钠，所述碳酸氢钠以质量浓度为9~11%碳酸氢钠水溶液的形式进行滴加投料，控制反应温度15~20℃，控制所述钠成盐剂的添加量调节所述步骤（1）中反应体系的pH为6.5~7.5。
4.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）加入晶种，其晶种加入量与所述头孢哌酮酸的投料质量比为（0.3~0.5）：100。
5.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）在养晶和结晶过程中，控制其体系物料温度为18~25℃。
6.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中使用所述第二溶剂置换所述湿品中的第一溶剂的方式包括：向所述湿品中加入所述第二溶剂并进行打浆置换，所述第二溶剂包括乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、水中的一种或者多种，所述头孢哌酮酸与所述第二溶剂的质量比为1：（1~2）。
7.根据权利要求6所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或者多种和水的混合物，所述混合物中所述乙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或者多种和所述水的投料质量比为（5~15）：1。
8.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中解离的方法包括使用减压抽滤、干氮气置换、含水湿氮气置换、真空干燥的方式中的一种或者多种。
9.根据权利要求8所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述解离的方法包括：在使用所述第二溶剂置换所述湿品中的第一溶剂后，再进行所述减压抽滤、所述干氮气置换和/或所述含水湿氮气置换，控制第一溶剂和第二溶剂残留≤0.5%，然后再进行所述真空干燥以使第一溶剂残留≤0.3%。
10.根据权利要求8或9所述的头孢哌酮钠的制备方法，其特征在于，所述含水湿氮气的含水量为10~50g/m3；
和/或，控制所述真空干燥的温度为45~50℃。
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