CN111116610B - 一种头孢嗪脒钠的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢嗪脒钠的生产方法，包括以下步骤：S1：制备头孢嗪脒钠粗品：先将头孢嗪脒与有机溶剂A配成头孢嗪脒悬浊液，所述有机溶液A是1‑4个碳原子的无水烷基醇或无水烷基酮，将头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中并控制反应体系的pH为5～7，继续加入有机溶剂A作为沉淀剂使得固体析出，分离后得到头孢嗪脒钠粗品；S2：头孢嗪脒钠粗品通过精制得到头孢嗪脒钠成品。本发明的头孢嗪脒钠的生产方法，实现了头孢嗪脒钠产业化的顺利进行且能保证产品质量的稳定性。

Description

一种头孢嗪脒钠的生产方法

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，特别是涉及一种头孢嗪脒钠的生产方法。

背景技术

7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-3-[[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3- 基)硫代]甲基]-头孢烷酸，又名头孢嗪脒，是中国发明专利申请号CN200410050908首创的头孢硫脒类似物，对部分革兰阳性菌具有较好的活性。但头孢嗪脒水溶液pH较低呈酸性，对肌肉和血管有明显的刺激性，稳定性也较差，不适合直接药用。

头孢嗪脒与等摩尔碱形成的碱金属盐，水溶性有明显的增强，pH也接近人体体液避免了刺激性，有较大的临床应用价值和开发前景。其一摩尔钠盐头孢嗪脒钠，是一种新的头孢菌素化合物，该化合物的结构如下：

与头孢硫脒相比，头孢嗪脒钠保持了对革兰阳性菌的强大抗菌活性，特别增强了对链球菌属(包括青霉素不敏感肺炎链球菌)的抗菌活性，同时增强了对嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性，对耐药肺炎链球菌有效，治疗社区获得性肺炎具有较大优势。研究结果表明头孢嗪脒钠抗菌活性强，毒性低，稳定性好，半衰期较长。血浆半衰期为2.59小时，比头孢硫脒0.65小时延长约4倍。与头孢嗪脒相比，头孢嗪脒钠盐的水溶性更好，且无刺激性，改善了头孢嗪脒的水溶性低，对肌肉和血管有刺激性，及不能直接药用等诸多问题。

数据显示，头孢嗪脒钠的研究基础头孢硫脒近5年一直稳居第一代头孢菌素销量榜首， 2016年在国内重点城市医院销售额6.10亿元，被临床专家确认为抗革兰阳性球菌感染的安全有效的一线首选药物。头孢嗪脒钠临床应用前景优，预计将产生较好的经济效益和社会效益。

目前头孢嗪脒及其钠盐的制备方式有一些的研究，专利CN101434611B，CN105461739B， US7700581B2中介绍了头孢嗪脒钠的一种制备方式。由于目前针对头孢嗪脒钠的研究仍然较少，属起步探究阶段，因此上述制备都主要是针对实验室小批量制备，当需要进行放大投料量进行制备时则会存在一定限制性。现有的头孢嗪脒钠制备方法在投料量较小，物料能很容易分散均匀的情况下，一些问题不容易体现出来。若按照该方法将制备量增大放大反应，就会有很多问题显现出来。因此，当孢嗪脒钠面对产业化制备的规模，这些问题会随着投料量的增大而影响到制备过程，导致产品出现质量的问题甚至使得制备无法进行。

在具体进行产业化的实施过程中，按照专利CN101434611B，CN105461739B，US7700581B2提供的方法，有两个问题非常突出，造成产业化没有办法进行：

(1)头孢嗪脒钠粗品制备过程中，头孢嗪脒遇水和乙醇混合溶液时，部分会成团状，并长期搅拌都不能够溶解，不但造成收率大幅降低，更由于会形成碱液过量，造成产品质量不合格，这个问题在小试、中试阶段并不突出。例如：按照现有的方法进行头孢嗪脒钠的制备，在小试实验时，如果投入30g头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，在溶液中大约产生10％难溶的结块固体，经过约2小时不断搅拌，基本能够溶清；在中试生产时，如果投入3kg头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，在溶液中大约产生20％难溶的结块固体，并且结块固体较大，经过约 2小时不断搅拌也难以继续溶解，只能够通过不断用筛网打捞出固体碾碎再重新投入，才基本能够溶清；在大生产时，如果投入30kg头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，预计将在溶液中大约产生30％难溶的结块固体，并且结块固体更大，从稳定生产来说，根本无法进行。同时，更长的投料反应时间以及与碱液更不均匀的接触也会使得产物发生分解，最终影响成品的质量。

(2)在进行头孢嗪脒钠精制制备时，容易造成产品色泽升高，而且还会造成产品稳定性降低，在产业化时间远远长于中试时间的情况下，不能够制备出合格产品，这个问题也是在产业化阶段才体现出来。头孢类产品的稳定性并不是很好，主要体现在产品的色泽方面，因此，如何控制头孢类产品的色泽及其稳定性，是这类产品开发的重点课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢嗪脒钠的生产方法，实现了头孢嗪脒钠产业化的顺利进行且能保证产品质量的稳定性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：制备头孢嗪脒钠粗品：先将头孢嗪脒与有机溶剂A配成头孢嗪脒悬浊液，所述有机溶液A是1-4个碳原子的无水烷基醇或无水烷基酮，将头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中并控制反应体系的pH为5～7，继续加入有机溶剂A作为沉淀剂使得固体析出，分离后得到头孢嗪脒钠粗品；

S2：头孢嗪脒钠粗品通过精制得到头孢嗪脒钠成品。

现有技术中如果采用干粉加样进行大规模制备，加入的头孢嗪脒固体很容易形成团块状，使得溶解困难，增加该步骤所需的时间，而且反应不完全，影响最终成品的质量；另外，经本申请人研究发现，结块状的头孢嗪脒在碱液加入下容易因为局部不均匀导致变质，表现为颜色变黄，在大规模制备中，该问题更为严重。本发明头孢嗪脒钠的生产方法，通过将头孢嗪脒与有机溶剂A配成头孢嗪脒悬浊液，且头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中，使头孢嗪脒可以更好地分散，避免了结块的产生，显著减少了反应物分散不均匀的问题，缩短的步骤的时间，得到的产物的质量上有明显的提升；通过加入反应物时pH的控制，可以控制每次加入的头孢嗪脒悬浊液和碱溶液的量，同时pH控制得当，可以避免因碱性太高而导致后期成品变质及色泽加深，以及避免因酸性太高而导致的反应物结块现象。

进一步地，所述S1中每次头孢嗪脒悬浊液加入到反应容器后，至少间隔2分钟再加碱溶液，然后再间隔至少1分钟再加头孢嗪脒悬浊液，多次循环直至头孢嗪脒悬浊液全部加入并溶解。这样操作可以进一步保证生产快速进行的同时，反应体系中没有结块，且pH适当使得产物色泽符合要求，保证产物质量的稳定性。

优选地，在所述S1之前，反应容器中预先投入有机溶剂A和水，投入量之比满足：S1中头孢嗪脒投料重量：预先投入有机溶剂A的体积：预先投入水的体积＝5g:5mL:6mL。在反应容器中预先投入有机溶剂A和水，这样能使加进去的头孢嗪脒在开始加入量少时易分散并溶解，后来加入量逐渐增多后由于碱溶液的加入也同样容易溶解。

进一步地，预先投入有机溶剂A和水的混合物之后，在所述S1之前还投入重量百分含量为0.4～0.6％的EDTA二钠水溶液，投入量之比满足：S1中头孢嗪脒投料重量：预先投入的EDTA二钠水溶液的体积＝1g:(1～1.2)mL。加入EDTA二钠水溶液的目的是去除溶液中的金属离子等杂质。

进一步地，所述S1中头孢嗪脒投料重量：有机溶剂A体积＝1g:(3～5)mL。

进一步地，所述碱溶液制备方法为：制备氢氧化钠的水溶液或碳酸钠的水溶液，再加入有机溶剂A中稀释形成的重量浓度为5-10％的碱溶液。通过将有机溶剂A加入到碱的水溶液中，一方面降低碱的浓度，另一方面也避免水加入过多影响后期析晶。

进一步地，所述碱溶液制备时，氢氧化钠、水和有机溶剂A的投入量之比满足：氢氧化钠重量：水体积＝1g:(2～3)mL，有机溶剂A的体积：氢氧化钠水溶液的体积＝(4～5):1。

进一步地，所述S2中头孢嗪脒钠粗品精制时，将头孢嗪脒钠粗品溶解在有机溶剂A和水的混合液中，加入酸调节pH为5.8～6.6，再加入有机溶剂A作为沉淀剂析出固体，得到成品。由于头孢嗪脒钠的内酰胺环上2位羧基仍然可以提供一定酸性，也可能与碱反应，因此制备的头孢嗪脒钠粗品pH很可能会偏高，经测试头孢嗪脒钠在pH较高的溶液时会产生反应导致变质色泽加深，因此在精制过程中，头孢嗪脒钠粗品溶解时的pH值对产品的色泽及稳定性影响最大，如果溶解后加入酸调节pH在5.8～6.6，降低产物在精制过程中的损耗，且产品的pH将在6.0～6.4，这时产品的色泽及稳定性最好。所述调节pH所用的酸可以是乙酸或盐酸。

进一步地，所述S1或S2中加入有机溶剂A作为沉淀剂之前还包括脱色处理并过滤，加入有机溶剂A作为沉淀剂析出固体的方法为：将过滤得到的滤液加入有机溶剂A析晶，并加入晶种使其析出大量晶体，再继续加入有机溶剂A使产物完全析出。

进一步地，所述S2中头孢嗪脒钠粗品精制时，所述有机溶剂A和水的混合液中有机溶剂A的重量百分比浓度为：40～50％，头孢嗪脒钠粗品投入重量：有机溶剂A和水的混合液的体积＝1g:(1.7～2.3)mL。

本发明的头孢嗪脒钠生产方法，具有以下优势：

(1)相比现有的头孢嗪脒钠粗品的制备步骤，在溶解的过程中加入的是头孢嗪脒与有机溶剂A混合得到的头孢嗪脒悬浊液，能更好的分散在反应的体系中，且头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中，避免了结块的产生，显著减少了反应物分散不均匀的问题，缩短的步骤的时间，得到的产物的质量上有明显的提升；通过加入反应物时pH的控制，可以控制每次加入的头孢嗪脒悬浊液和碱溶液的量，同时pH控制得当，可以避免因碱性太高而导致后期成品变质及色泽加深，以及避免因酸性太高而导致的反应物结块现象；

(2)由于头孢嗪脒钠的内酰胺环上2位羧基仍然可以提供一定酸性，也可能与碱反应，因此制备的头孢嗪脒钠粗品pH很可能会偏高，经测试头孢嗪脒钠在pH较高的溶液时会产生反应导致变质色泽加深，因此在精制过程中，头孢嗪脒钠粗品溶解时的pH值对产品的色泽及稳定性影响最大，如果溶解后进一步加入酸调节pH在5.8～6.6，降低产物在精制过程中的损耗，且产品的pH将在6.0～6.4，这时产品的色泽及稳定性可以达到最好。

附图说明

图1是本发明实施例1和对比例1的头孢嗪脒钠粗品的相对吸光度-pH的关系图。

具体实施方式

本发明的头孢嗪脒钠的生产方法，包括以下步骤：

S1：制备头孢嗪脒钠粗品：先将头孢嗪脒与有机溶剂A配成头孢嗪脒悬浊液，所述有机溶液A是1-4个碳原子的无水烷基醇或无水烷基酮，将头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中并控制反应体系的pH为5～7，继续加入有机溶剂A作为沉淀剂使得固体析出，分离后得到头孢嗪脒钠粗品；

S2：头孢嗪脒钠粗品通过精制得到头孢嗪脒钠成品。

本发明头孢嗪脒钠的生产方法，通过将头孢嗪脒与有机溶剂A配成头孢嗪脒悬浊液，且头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中，使头孢嗪脒可以更好地分散，避免了结块的产生，显著减少了反应物分散不均匀的问题，缩短的步骤的时间，得到的产物的质量上有明显的提升；通过加入反应物时pH的控制，可以控制每次加入的头孢嗪脒悬浊液和碱溶液的量，同时pH控制得当，可以避免因碱性太高而导致后期成品变质及色泽加深，以及避免因酸性太高而导致的反应物结块现象。

作为一种优选实施方式，所述S1中每次头孢嗪脒悬浊液加入到反应容器后，至少间隔2 分钟再加碱溶液，然后再间隔至少1分钟再加头孢嗪脒悬浊液，多次循环直至头孢嗪脒悬浊液全部加入并溶解。这样操作可以进一步保证生产快速进行的同时，反应体系中没有结块，且pH适当使得产物色泽符合要求，保证产物质量的稳定性。

作为一种优选实施方式，在所述S1之前，反应容器中预先投入有机溶剂A和水，投入量之比满足：S1中头孢嗪脒投料重量：预先投入有机溶剂A的体积：预先投入水的体积＝5g:5mL:6mL。在反应容器中预先投入有机溶剂A和水，这样能使加进去的头孢嗪脒在开始加入量少时易分散并溶解，后来加入量逐渐增多后由于碱溶液的加入也同样容易溶解。

作为一种优选实施方式，预先投入有机溶剂A和水的混合物之后，在所述S1之前还投入重量百分含量为0.4～0.6％的EDTA二钠水溶液，投入量之比满足：S1中头孢嗪脒投料重量：预先投入的EDTA二钠水溶液的体积＝1g:(1～1.2)mL。加入EDTA二钠水溶液的目的是去除溶液中的金属离子等杂质。

作为一种实施方式，所述S1中头孢嗪脒投料重量：有机溶剂A体积＝1g:(3～5)mL。所述碱溶液制备方法为：制备氢氧化钠的水溶液或碳酸钠的水溶液，再加入有机溶剂A中稀释形成的重量浓度为5-10％的碱溶液。通过将有机溶剂A加入到碱的水溶液中，一方面降低碱的浓度，另一方面也避免水加入过多影响后期析晶。所述碱溶液制备时，氢氧化钠、水和有机溶剂A的投入量之比满足：氢氧化钠重量：水体积＝1g:(2～3)mL，有机溶剂A的体积：氢氧化钠水溶液的体积＝(4～5):1。

作为一种优选实施方式，所述S2中头孢嗪脒钠粗品精制时，将头孢嗪脒钠粗品溶解在有机溶剂A和水的混合液中，加入酸调节pH为5.8～6.6，再加入有机溶剂A作为沉淀剂析出固体，得到成品。由于头孢嗪脒钠的内酰胺环上2位羧基仍然可以提供一定酸性，也可能与碱反应，因此制备的头孢嗪脒钠粗品pH很可能会偏高，经测试头孢嗪脒钠在pH较高的溶液时会产生反应导致变质色泽加深，因此在精制过程中，头孢嗪脒钠粗品溶解时的pH值对产品的色泽及稳定性影响最大，如果溶解后加入酸调节pH在5.8～6.6，降低产物在精制过程中的损耗，且产品的pH将在6.0～6.4，这时产品的色泽及稳定性最好。所述调节pH所用的酸可以是乙酸或盐酸。

作为一种具体实施方式，所述S1或S2中加入有机溶剂A作为沉淀剂之前还包括脱色处理并过滤，加入有机溶剂A作为沉淀剂析出固体的方法为：将过滤得到的滤液加入有机溶剂 A析晶，并加入晶种使其析出大量晶体，再继续加入有机溶剂A使产物完全析出。所述S2 中头孢嗪脒钠粗品精制时，所述有机溶剂A和水的混合液中有机溶剂A的重量百分比浓度为： 40～50％，头孢嗪脒钠粗品投入重量：有机溶剂A和水的混合液的体积＝1g:(1.7～2.3)mL。

以选择氢氧化钠作为成盐试剂为例，其化学反应方程式如下：

实施例1

本实施例的头孢嗪脒钠的生产方法，包括以下步骤：

S1：头孢嗪脒的成盐：

S1.1：40kg头孢嗪脒与160L无水乙醇配成头孢嗪脒悬浊液，将2.8kg NaOH固体溶解入6L水中，再加入30L无水乙醇稀释配成氢氧化钠碱溶液。冷却44L水和0.1kg EDTA二钠配成的溶液至10℃以下，分次少量加入与头孢嗪脒浊液和氢氧化钠碱溶液，轮流加入且保持反应体系pH一直在5-7的范围内，直至头孢嗪脒完全加入，继续用氢氧化钠溶液将pH调至7.2；

S1.2：加入4kg活性炭脱色15min，过滤，用20L 80％乙醇洗涤，洗液合并入滤液；

S1.3：滴加无水乙醇50L，此时溶液呈轻微浑浊状态，加入0.3kg头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h。析出大量固体后继续滴加无水乙醇，直至加入共480L无水乙醇使晶体完全析出。过滤并用100L无水乙醇和100L无水丙酮分别洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠粗品；

S2：头孢嗪脒钠的精制：

S2.1：配置30L无水乙醇和36L水的混合溶液，冷却至10℃以下，加入头孢嗪脒钠粗品30k g。溶解后加入0.1k g醋酸，使得pH为6.0，继续加入60L无水乙醇；

S2.2：加入3kg活性炭脱色15min，过滤，用15L 80％乙醇洗涤。洗液并入滤液中；

S2.3：加入60L无水乙醇，此时溶液轻微浑浊，加入30g头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h，析出大量固体后继续加入210L的无水乙醇。过滤并用两次70L丙酮洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠成品。

实施例2

本实施例的头孢嗪脒钠的生产方法，包括以下步骤：

S1：头孢嗪脒的成盐：

S1.1：将80kg头孢嗪脒与320L无水乙醇少量分批次按比例混合，配成浊液。将5.6kg NaOH固体溶解入12L水中，加入60L无水乙醇稀释。冷却88L水和200g EDTA二钠配成的溶液至10℃以下，分次少量加入与头孢嗪脒浊液和氢氧化钠碱溶液，轮流加入保持pH在5-7的范围内，直至头孢嗪脒完全加入，继续用氢氧化钠溶液将pH调至7.2；

S1.2：加入8kg活性炭脱色15min，过滤，用30L 80％乙醇洗涤，洗液合并入滤液；

S1.3：滴加无水乙醇100L，此时溶液呈轻微浑浊状态，加入200g头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h。析出大量固体后继续滴加无水乙醇，直至加入1000L。过滤并用200L乙醇和200L丙酮分别洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠粗品；

S2：头孢嗪脒钠的精制：

S2.1：配置72L无水乙醇和86L水的混合溶液，冷却至10℃以下，加入头孢嗪脒钠粗品72kg。溶解后加入约 300g醋酸，继续加入144L无水乙醇；

S2.2：加入8kg活性炭脱色15min，过滤，用30L 80％乙醇洗涤。洗液并入滤液中；

S2.3：加入155L无水乙醇，此时溶液轻微浑浊，加入70g头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h，析出大量固体后继续加入700L的无水乙醇。过滤并用两次140L丙酮洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠成品。

实施例3

本实施例的头孢嗪脒钠的生产方法，包括以下步骤：

S1：头孢嗪脒的成盐：

S1.1：40kg头孢嗪脒与120L无水乙醇配成头孢嗪脒悬浊液，将2kg NaOH固体溶解入 4L水中，再加入16L无水乙醇稀释配成氢氧化钠碱溶液。冷却40L水和0.24kg EDTA二钠配成的溶液至5℃，分次少量加入与头孢嗪脒浊液和氢氧化钠碱溶液，轮流加入且保持反应体系pH一直在5-7的范围内，直至头孢嗪脒完全加入，继续用氢氧化钠溶液将pH调至7；

S1.2：加入2kg活性炭脱色15min，过滤，用20L 80％乙醇洗涤，洗液合并入滤液；

S1.3：滴加无水乙醇40L，此时溶液呈轻微浑浊状态，加入40g头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h。析出大量固体后继续滴加无水乙醇，直至晶体完全析出。过滤并用100L无水乙醇和100L无水丙酮分别洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠粗品；

S2：头孢嗪脒钠的精制：

S2.1：配置20L无水乙醇和30L水的混合溶液，冷却至10℃以下，加入头孢嗪脒钠粗品 30k g。溶解后加入0.08kg醋酸，使得pH为5.8-6.6，继续加入54L无水乙醇；

S2.2：加入1.5kg活性炭脱色15min，过滤，用15L 80％乙醇洗涤。洗液并入滤液中；

S2.3：加入60L无水乙醇，此时溶液轻微浑浊，加入0.03kg头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h，析出大量固体后继续加入90L的无水乙醇直至完全析出。过滤并用两次70L丙酮洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠成品。

实施例4

本实施例的头孢嗪脒钠的生产方法，包括以下步骤：

S1：头孢嗪脒的成盐：

S1.1：40kg头孢嗪脒与200L无水乙醇配成头孢嗪脒悬浊液，将2kg NaOH固体溶解入 6L水中，再加入30L无水乙醇稀释配成氢氧化钠碱溶液。冷却40L水和0.24kg EDTA二钠配成的溶液至15℃，分次少量加入与头孢嗪脒浊液和氢氧化钠碱溶液，轮流加入且保持反应体系pH一直在5-7的范围内，直至头孢嗪脒完全加入，继续用氢氧化钠溶液将pH调至7.3；

S1.2：加入6kg活性炭脱色15min，过滤，用60L 80％乙醇洗涤，洗液合并入滤液；

S1.3：滴加无水乙醇80L，此时溶液呈轻微浑浊状态，加入40g头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h。析出大量固体后继续滴加无水乙醇，直至晶体完全析出。过滤并用100L无水乙醇和100L无水丙酮分别洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠粗品；

S2：头孢嗪脒钠的精制：

S2.1：配置34.5L无水乙醇和34.5L水的混合溶液，冷却至10℃以下，加入头孢嗪脒钠粗品30kg。溶解后加入0.1kg醋酸，使得pH为5.8-6.6，继续加入66L无水乙醇；

S2.2：加入4.5kg活性炭脱色15min，过滤，用45L 80％乙醇洗涤。洗液并入滤液中；

S2.3：加入90L无水乙醇，此时溶液轻微浑浊，加入0.03kg头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h，析出大量固体后继续加入360L的无水乙醇直至完全析出。过滤并用两次280L丙酮洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠成品。

对比例1

现有制备头孢嗪脒钠粗品的制备方法如下：

S1：干粉投料头孢嗪脒的成盐：

S1.1：将2.1g NaOH固体溶解入22.3mL水中形成溶液。冷却15mL水和30mL无水乙醇的混合溶剂至15℃，加入0.15g EDTA二钠。缓慢加入30g头孢嗪脒干粉和所配的氢氧化钠溶液，且保持反应体系pH<8，直至头孢嗪脒完全加入，继续用氢氧化钠溶液将pH调至7.3，保持搅拌1小时使得溶液基本溶清，加入60mL无水乙醇稀释后继续搅拌至基本清澈；

S1.2：过滤溶液，收集不溶固体，40℃真空干燥干燥后称重得到2.9g不溶固体。滤液加入3g活性炭脱色15min，再次过滤，用15mL 80％乙醇洗涤，洗液合并入滤液；

S1.3：滴加无水乙醇90mL，此时溶液呈轻微浑浊状态，加入0.1g头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h。析出大量固体后继续滴加无水乙醇210mL，使晶体完全析出。过滤并用60mL无水乙醇和60mL无水丙酮分别洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠粗品。

按照上述现有的方法进行头孢嗪脒钠的制备，在小试实验时，如果投入30g头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，发现在溶液中产生部分难溶的结块固体，经过1小时不断搅拌，基本能够溶清只留下颗粒较大更难溶解的固体，占比约10％；在中试生产时，如果投入3kg头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，可预见将产生超过300g难溶的结块固体，并且结块固体较大，经过更长时间的搅拌也难以继续溶解，只能够通过不断用筛网打捞出固体碾碎再重新投入，才基本能够溶清；在大生产时，如果投入30kg头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，预计将在溶液中大约产生3kg以上的难溶结块固体，并且结块固体更大更坚硬会影响到设备的运行，从稳定生产来说，根本无法进行。

实施例5

将以上各实施例与对比例1的制备过程现象及粗品产物状态列于下表中：

表1实施例1～4与对比例1的粗品制备过程及粗品产物状态对比表

实施例或对比例	制备过程现象	粗品产物状态
			实施例1	粗品制备全程无结块	粗品色泽黄绿3#
实施例2	粗品制备全程无结块	粗品色泽黄绿3#
			实施例3	粗品制备全程无结块	粗品色泽黄绿3#
实施例4	粗品制备全程无结块	粗品色泽黄绿3#
			对比例1	粗品制备产生10％难溶的结块固体	粗品色泽黄绿5#

对头孢嗪脒钠的水溶液进行肉眼比色观测可以对比其颜色深浅，一般颜色较浅的头孢嗪脒钠质量较好。头孢嗪脒钠的溶液带有轻微的黄绿色，主要是因为降解变质引起的。但肉眼比色观测方法对于差别不大的样品不能进行有效分辨。

因此为了更好判断头孢嗪脒钠的色泽及其稳定性，我们根据可见光补色的原理，呈现黄绿色的溶液会在波长较低的可见光波段有一定吸收，本实施例还通过测定头孢嗪脒钠在410 nm的吸收来系统研究不同成盐工艺对头孢嗪脒钠粗品色泽的影响。选取在制备过程采用干粉投料的对比例1(出现结块导致溶解时间长、与碱液接触不均匀的一批)和采用浊液投料的实施例1(溶解顺利反应时间短的一批)分别制备的头孢嗪脒钠粗品进行比较。处理方式为 1.2g固体(头孢嗪脒钠粗品)加入10mL不同pH的缓存溶解，选择410nm波长的吸光度对比两者在不同pH下的颜色区别。

图1是溶解顺利的实施例1和溶解困难的对比例1两个样品pH和吸光度的关系。从图上可明显看出两者的区别，溶解困难的对比例1样品在各个pH下的吸光度均更大，颜色更深。该结果也符合肉眼观测，按照1.2g固体加入10mL纯化水溶解，实施例1溶液色泽通过肉眼比色观测在黄绿3#，而对比例1的产品色泽可达到黄绿5#。

在本实施例中，410nm吸光度测定结果表明同一个样品在pH较高的缓冲溶液中色泽会加深，因此在制备时适当降低pH值有利于产品的稳定性，本发明在头孢嗪脒钠粗品制备时控制pH为5～7为宜。

实施例6～8均采用实施例1的方法制备的头孢嗪脒钠粗品，进行头孢嗪脒钠的精制。以下三个实施例的区别在于，头孢嗪脒钠精制析晶过程中，是否使用醋酸调节pH以及析晶所使用的无水乙醇用量不同。

实施例6

S2：头孢嗪脒钠的精制：

S2.1：配置25L无水乙醇和30L水的混合溶液，冷却至10℃以下，加入实施例1制备的头孢嗪脒钠粗品25kg。溶解后继续加入50L无水乙醇稀释，搅拌至澄清；

S2.2：加入2.5kg活性炭脱色15min，过滤，用13L 80％乙醇洗涤。洗液并入滤液中；

S2.3：加入50L无水乙醇，此时溶液轻微浑浊，加入0.02kg头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h，析出大量固体后继续加入225L的无水乙醇直至完全析出。过滤并用两次70L丙酮洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠成品。

实施例7

S2：头孢嗪脒钠的精制：

S2.1：配置25L无水乙醇和30L水的混合溶液，冷却至10℃以下，加入实施例1制备的头孢嗪脒钠粗品25kg。溶解后用pH计测得pH值为7.1，加入0.2kg醋酸，使得pH降为5.8-6.6，继续加入50L无水乙醇稀释，搅拌至澄清；

S2.2：加入2.5kg活性炭脱色15min，过滤，用13L 80％乙醇洗涤。洗液并入滤液中；

S2.3：加入50L无水乙醇，此时溶液轻微浑浊，加入0.02kg头孢嗪脒钠作为晶种，养晶1h，析出大量固体后继续加入225L的无水乙醇直至完全析出。过滤并用两次70L丙酮洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠成品。

实施例8

S2：头孢嗪脒钠的精制：

S2.1：配置25L无水乙醇和30L水的混合溶液，冷却至10℃以下，加入实施例1制备的头孢嗪脒钠粗品25kg。溶解后加入0.2kg醋酸，使得pH降为5.8-6.6，继续加入50L无水乙醇稀释，搅拌至澄清；

S2.2：加入2.5kg活性炭脱色15min，过滤，用13L 80％乙醇洗涤。洗液并入滤液中；

S2.3：加入50L无水乙醇，此时溶液轻微浑浊，加入0.02kg头孢嗪脒钠作为晶种，养晶 1h，析出大量固体后继续分别加入50L、87L、125L的无水乙醇作为3个样品。过滤并用两次70L丙酮洗涤固体，40℃真空干燥得到头孢嗪脒钠成品。

实施例9

对于精制步骤制备的头孢嗪脒钠成品，通过实施例6～8的三种头孢嗪脒钠进行对比(实施例6：未调节pH，析晶完全；实施例7：调节pH，析晶完全；实施例8：调节pH，部分析晶)进行杂质含量测定，以其检测标准中需要检测的单杂(重量含量最高的杂质的重量百分比含量)和总杂(报有杂质的重量百分比含量)为例，反映每个产品的性质的好坏：

表2实施例6～8不同的精制方法下产品测试结果表

从上表2可以看出，实施例7与实施例6相比，在pH调节作用下，单杂和总杂都有降低。头孢嗪脒钠溶液本身有缓冲效应，调节pH所需要的醋酸量较难定量，继续降低pH需要的酸用量显著增加，因此本发明选择控制在一个范围5.8-6.6之间。实施例8和实施例7相比杂质的降低量更明显，可认为是降低析晶时的乙醇用量使含有杂质较多的部分留在母液中得以分离，从而降低了杂质含量。因此通过调节pH和让析晶不完全可以使得产品的质量有一定的提高。后续进行的实验表明析晶步骤乙醇的用量(W/V＝2-12)与收率的关系为正相关(79-92％)。可选择适当减少析晶乙醇的用量，使产品的收率在可接受的范围内。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：制备头孢嗪脒钠粗品：先将头孢嗪脒与有机溶剂A配成头孢嗪脒悬浊液，所述有机溶液A是1-4个碳原子的无水烷基醇或无水烷基酮，其中，头孢嗪脒投料重量：有机溶剂A体积＝1g:(3～5)mL；在此之前，预先将重量百分含量为0.4～0.6％的EDTA二钠水溶液投入到反应容器中，投入量之比满足：S1中头孢嗪脒投料重量：预先投入的EDTA二钠水溶液的体积＝1g:(1～1.2)mL；将头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中并控制反应体系的pH为5～7，继续加入有机溶剂A作为沉淀剂使得固体析出，分离后得到头孢嗪脒钠粗品；

S2：头孢嗪脒钠粗品通过精制得到头孢嗪脒钠成品。

2.根据权利要求1所述的头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于：所述S1中每次头孢嗪脒悬浊液加入到反应容器后，至少间隔2分钟再加碱溶液，然后再间隔至少1分钟再加头孢嗪脒悬浊液，多次循环直至头孢嗪脒悬浊液全部加入并溶解。

3.根据权利要求1所述的头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于：在所述S2之前，反应容器中预先投入有机溶剂A和水，投入量之比满足：头孢嗪脒钠粗品重量：预先投入有机溶剂A的体积：预先投入水的体积＝5g:5mL:6mL。

4.根据权利要求1所述的头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于：所述碱溶液制备方法为：制备氢氧化钠的水溶液或碳酸钠的水溶液，再加入有机溶剂A中稀释形成的重量浓度为5-10％的碱溶液。

5.根据权利要求4所述的头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于：所述碱溶液制备时，氢氧化钠、水和有机溶剂A的投入量之比满足：氢氧化钠重量：水体积＝1g:(2～3)mL，有机溶剂A的体积：氢氧化钠水溶液的体积＝(4～5):1。

6.根据权利要求1所述的头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于：所述S2中头孢嗪脒钠粗品精制时，将头孢嗪脒钠粗品溶解在有机溶剂A和水的混合液中，加入酸调节pH为5.8～6.6，再加入有机溶剂A作为沉淀剂析出固体，得到成品。

7.根据权利要求1～6任一所述的头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于：所述S1或S2中加入有机溶剂A作为沉淀剂之前还包括脱色处理并过滤，加入有机溶剂A作为沉淀剂析出固体的方法为：将过滤得到的滤液加入有机溶剂A析晶，并加入晶种使其析出大量晶体，再继续加入有机溶剂A使产物完全析出。

8.根据权利要求7所述的头孢嗪脒钠的生产方法，其特征在于：所述S2中头孢嗪脒钠粗品精制时，所述有机溶剂A和水的混合液中有机溶剂A的重量百分比浓度为：40～50％，头孢嗪脒钠粗品投入重量：有机溶剂A和水的混合液的体积＝1g:(1.7～2.3)mL。

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