CN111909180A - 稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法。所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，先将质量比为1‑10:1‑5:1的有机溶剂、水、头孢曲松钠在温度5℃‑25℃、搅拌速率10‑45Hz下搅拌溶解，作为晶种；再将头孢曲松钠粗品溶解至纯化水中，溶清后加入活性炭进行搅拌、过滤，得到滤液备用；在滤液中缓慢滴加丙酮，加入晶种养晶，然后继续加入丙酮，得到结晶液，依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。本发明的制备方法，反应条件简单，易操作、好控制，重复性好，得到的头孢曲松钠晶体颗粒均一、晶型良好、稳定性良好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法。
背景技术
头孢曲松钠是一种光谱的抗生素，属于第三代头孢菌素类，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对大部分革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有很强的杀菌作用。具有抗菌作用强，半衰期长等特点，并对β-内酰胺酶具有很强的稳定性。
头孢曲松钠作为一种无菌注射剂，其药效和稳定性是重中之重。而影响稳定性的因素中晶型尤为重要。同一种药物不同的晶型，其对应的特性可能会有很大的不同，甚至可能完全无疗效。因此，现有技术针对头孢曲松钠的晶体制备方法进行了大量的研究。
专利CN2016108708281中公开了一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，主要步骤包括：1)将头孢曲松钠粗品溶解后进行脱色搅拌；2)无菌过滤并洗碳；3)加入溶析剂并养晶；4)再次加入溶析剂并养晶；5)无菌分装。该方法采用无晶种结晶，提高了产品质量和稳定性，但是其总杂和单杂含量仍较高。
专利CN2016107015488中公开了一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物及其制备方法，包括如下步骤：(1)在声场作用下，边搅拌边将头孢曲松钠粗品加入到乙醇、水、乙酸乙酯的混合溶液中，升温至35-45℃，搅拌至溶解；(2)边搅拌边加入乙酸乙酯、环己烷的混合溶液；(3)乙酸乙酯、环己烷的混合溶液加完后，在声场作用下，降温至0-2℃，养晶4-6小时，洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物。其制备的晶体化合物纯度高，聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好。但是采用无晶种结晶，结晶温度低，养晶时间长，导致药品生产周期较长。
专利CN2017113142409中公开了一种头孢曲松钠粗盐的精制方法，首先在混合溶媒体系中加入头孢曲松钠粗盐、抗氧化剂，溶清，经过除菌过程后过滤，得滤液备用；其次是滤液温度达到结晶温度时，加入溶析剂，然后加入头孢曲松钠精品作为晶种，待溶液开始变浑浊时，养晶，再继续滴加溶析剂直到产品完全析出，得头孢曲松钠晶体；最后对头孢曲松钠晶体进行洗涤、干燥得到头孢曲松钠精品。其采用水-乙醇作为溶媒，采用异丙醇-乙醇作为溶析剂，并加入一定的抗氧化剂，使得产品在结晶过程中降解程度降低、抗氧化性大大提高；但是其直接采用头孢曲松钠作为晶种，得到的头孢曲松钠晶型较差，稳定性不好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，反应条件简单，易操作、好控制，重复性好，得到的头孢曲松钠晶体颗粒均一、晶型良好、稳定性良好，适合工业化生产。
本发明所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将质量比为1-10:1-5:1的有机溶剂、水、头孢曲松钠在搅拌温度5℃-25℃、搅拌速率10-45Hz的条件下搅拌溶解，作为晶种；
(2)将头孢曲松钠粗品溶解至纯化水中，溶清后加入活性炭进行搅拌、过滤，得到滤液备用；
(3)在步骤(2)得到的滤液中，匀速、缓慢滴加一定质量的丙酮，然后加入步骤(1)制备的晶种，养晶20-60min，然后继续匀速、缓慢加入丙酮，得到结晶液；
(4)将步骤(3)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
优选地，步骤(1)中搅拌温度为15℃，搅拌速率为25Hz。
步骤(1)中的头孢曲松钠为粗盐精制后，纯度大于99％，且经过80目筛网粉碎整粒机处理后的头孢曲松钠。
步骤(1)中有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；优选为乙醇、丙酮、异丙醇中的一种。
步骤(2)中头孢曲松钠粗品和纯化水的质量比为1:1-5，优选为1:2.5。
步骤(2)中溶解温度为5-25℃，优选为15℃。
步骤(2)中活性炭和头孢曲松钠粗品质量比为0.1-1:1，优选为0.2:1。
步骤(2)中加入活性炭搅拌温度为5-25℃，优选为15℃；搅拌时间为1-1.5h。
步骤(3)中晶种的加入量为头孢曲松钠粗品质量的0.5-2.5％，优选为1％。
步骤(3)中养晶温度为5-25℃，优选为15℃。
步骤(3)中丙酮总加入量为头孢曲松钠粗品质量的15-30倍；首次加入丙酮的质量为丙酮总加入量的20-70％，优选为30％。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明在晶种的制备过程中经过长期的实验验证，在一定温度、一定搅拌速率下控制有机溶剂、水和头孢曲松钠的比例，可以使极细小的颗粒溶解，正常尺寸和相对大颗粒的固体粒径趋向于一致，从而保证晶种的颗粒大小基本一致，更好的发挥作用；
(2)本发明通过在头孢曲松钠粗盐溶液的介稳区加入经过处理后的晶种，改变头孢曲松钠的结晶点，得到的头孢曲松钠晶体颗粒均一、晶型良好、稳定性良好；
(3)本发明的制备方法反应条件简单，易操作、好控制，重复性好，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例制备的头孢曲松钠晶体加速前后XRD对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
(1)称取8g乙醇、10g水、头孢曲松钠5g，在搅拌温度15℃、搅拌速率25Hz条件下搅拌溶解，作为晶种；
(2)称取头孢曲松钠粗品500g加入1250g纯化水中，在15℃下搅拌溶解，溶清后加入100g活性炭进行搅拌脱色、过滤，得到滤液备用；
(3)在步骤(2)得到的滤液中缓慢滴加1500g丙酮，此时未析出固体，然后加入步骤(1)制备的晶种，维持15℃，养晶30min，然后继续加入7500g丙酮，搅拌4h后得到结晶液；
(4)将步骤(3)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
实施例2
(1)称取8g丙酮、10g水、头孢曲松钠5g，在搅拌温度15℃、搅拌速率25Hz条件下搅拌溶解，作为晶种；
(2)称取头孢曲松钠粗品500g加入1250g纯化水中，在15℃下搅拌溶解，溶清后加入100g活性炭进行搅拌脱色、过滤，得到滤液备用；
(3)在步骤(2)得到的滤液中缓慢滴加500g丙酮，此时未析出固体，然后加入步骤(1)制备的晶种，维持15℃，养晶30min，然后继续加入7500g丙酮，搅拌4h后得到结晶液；
(4)将步骤(3)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
实施例3
(1)称取5.5g异丙醇、10g水、头孢曲松钠5g，在搅拌温度15℃、搅拌速率25Hz条件下搅拌溶解，作为晶种；
(2)称取头孢曲松钠粗品500g加入1250g纯化水中，在15℃下搅拌溶解，溶清后加入10g100g活性炭进行搅拌脱色、过滤，得到滤液备用；
(3)在步骤(2)得到的滤液中缓慢滴加1500g丙酮，此时未析出固体，然后加入步骤(1)制备的晶种，维持15℃，养晶30min，然后继续加入7500g丙酮，搅拌4h后得到结晶液；
(4)将步骤(3)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
实施例4
(1)称取头孢曲松钠粗品500g，加入1250g纯化水中，在15℃下搅拌溶解，溶清后加入100g活性炭进行搅拌脱色、过滤，得到滤液备用；
(2)在步骤(1)得到的滤液中缓慢滴加1500g丙酮，此时未析出固体，然后加入15g头孢曲松钠晶种，维持15℃，养晶30min，然后继续加入7500g丙酮，搅拌4h后得到结晶液；
(3)将步骤(2)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
实施例5
(1)称取8g乙醇、10g水、头孢曲松钠5g，在搅拌温度15℃、搅拌速率50Hz条件下搅拌溶解，作为晶种；
(2)称取头孢曲松钠粗品500g加入1250g纯化水中，在15℃下搅拌溶解，溶清后加入100g活性炭进行搅拌脱色、过滤，得到滤液备用；
(3)在步骤(2)得到的滤液中缓慢滴加1500g丙酮，此时未析出固体，然后加入步骤(1)制备的晶种，维持15℃，养晶30min，然后继续加入7500g丙酮，搅拌4h后得到结晶液；
(4)将步骤(3)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
实施例6
(1)称取8g乙醇、10g水、头孢曲松钠5g，在搅拌温度30℃、搅拌速率25Hz条件下搅拌溶解，作为晶种；
(2)称取头孢曲松钠粗品500g加入1250g纯化水中，在15℃下搅拌溶解，溶清后加入100g活性炭进行搅拌脱色、过滤，得到滤液备用；
(3)在步骤(2)得到的滤液中缓慢滴加1500g丙酮，此时未析出固体，然后加入步骤(1)制备的晶种，维持15℃，养晶30min，然后继续加入7500g丙酮，搅拌4h后得到结晶液；
(4)将步骤(3)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
对比例1
本对比例不加入晶种。
(1)称取头孢曲松钠粗品500g加入1250g纯化水中，在15℃下搅拌溶解，溶清后加入100g活性炭进行搅拌脱色1h、过滤，得到滤液备用；
(2)在步骤(1)得到的滤液中缓慢加入2400g丙酮，此时刚好析出固体，维持15℃，养晶搅拌30min，逐渐析出大量固体，之后加入6600g丙酮，搅拌4h后得到结晶液；
(3)将步骤(2)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
对比例2
本对比例直接采用无菌级头孢曲松钠作为晶种。
(1)称取头孢曲松钠粗品50g，焦亚硫酸钠0.5g，加入水-乙醇混合溶媒70ml(水：乙醇＝6:1，体积比)，常温下搅拌45min，加入1g活性炭进行脱色30min；
(2)上述溶液经氮气压滤，脱碳，用50ml水-乙醇(水：乙醇＝6:1，体积比)混合溶媒洗涤，将滤液转入结晶器中，当结晶器温度到达结晶温度是，逐滴加入异丙醇-乙醇混合液40ml(异丙醇：乙醇＝3:1，体积比)，滴毕，加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶20min，继续加入同比例的异丙醇-乙醇混合液310ml，共计加入350ml；
(3)将(2)中产品溶析结晶结束后，抽滤，洗涤，干燥，得到头孢曲松钠晶体。
取上述实施例和对比例中所得最终产品，进行60℃加速稳定性考察，相关稳定性数据如表1所示。
表1实施例1-6和对比例1-2的产品检测结果
从表1可以看出，加入本发明制备的晶种后，所得的头孢曲松钠晶体颗粒均一，状态好，稳定性明显变好。
另外，对实施例1制备的头孢曲松钠晶体进行加速前后的XRD分析，结果如图1所示，从下往上依次是60℃加速0天、60℃加速10天、60℃加速30天的头孢曲松钠晶体XRD图谱。
从图1可以看出，本发明制备的头孢曲松钠晶体晶型稳定，稳定性良好。
Claims (9)
1.一种稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将质量比为1-10:1-5:1的有机溶剂、水、头孢曲松钠在搅拌温度5℃-25℃、搅拌速率10-45Hz的条件下搅拌溶解，作为晶种；
(2)将头孢曲松钠粗品溶解至纯化水中，溶清后加入活性炭进行搅拌、过滤，得到滤液备用；
(3)在步骤(2)得到的滤液中，匀速、缓慢滴加一定质量的丙酮，然后加入步骤(1)制备的晶种，养晶20-60min，然后继续匀速、缓慢滴加丙酮，得到结晶液；
(4)将步骤(3)得到的结晶液依次进行降温、过滤、洗涤、干燥，得到头孢曲松钠晶体。
2.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中头孢曲松钠粗品和纯化水的质量比为1:1-5。
4.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中溶解温度为5-25℃。
5.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中活性炭和头孢曲松钠粗品质量比为0.1-1:1。
6.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中加入活性炭搅拌温度为5-25℃，搅拌时间为1-1.5h。
7.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中晶种的加入量为头孢曲松钠粗品质量的0.5-2.5％。
8.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中养晶温度为5-25℃。
9.根据权利要求1所述的稳定性好、可操作化高的头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中丙酮总加入量为头孢曲松钠粗品质量的15-30倍；首次加入丙酮的质量为丙酮总加入量的20-70％。
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