CN101289458A - 头孢曲松钠粗品精制工艺 - Google Patents

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赵玉山
苗得足
王龙科
孔霁红
吕含富
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Abstract

本发明涉及一种头孢曲松钠粗品精制工艺，在注射用水中，加入头孢曲松钠粗品，溶解至澄清，溶液经除菌过滤后，加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，然后加入无菌级头孢曲松钠晶种，待析出结晶后进行养晶处理，然后继续加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品，其特征在于头孢曲松钠的不溶性有机溶剂为异丙醇。本发明采用异丙醇单一溶剂，溶媒使用量大幅度减少，仅为原来工艺的57％，操作方便，易于控制，生产周期短(较原来缩短4小时)，劳动强度小，生产成本低，颜色比较稳定，比混合溶媒结晶的颜色浅0.5～1号，还能提高产品收率2％，收率达98％，溶媒毒性差，也减少了溶媒对操作人员的危害。

Description

头孢曲松钠粗品精制工艺
技术领域
本发明涉及一种头孢曲松钠粗品精制工艺，用于制备头孢曲松钠精品。
背景技术
头孢曲松钠是第三代广谱头孢菌素，广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎与淋病、败血症、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染(腹膜炎、胆管及肠胃道感染)等及手术期感染预防。粗品的精制通常采用的是溶析结晶的方法，溶析结晶(solventing-out)是指加入某种溶剂，使溶解于水或其他有机溶剂中的溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶的方法，其机理是：溶质首先被溶解于一种溶剂中(称为主溶剂)形成饱和溶液，然后通过添加另一种能与主溶剂互溶而与溶质不互溶的第二溶剂(称为析出剂)来显著降低溶质的溶解度，使溶质晶析出来，达到分离的目的。在此过程中，主溶剂的作用是选择性的溶解杂质，以提高产品的纯度，而析出剂的作用则是降低产物的溶解度，提高其收率。因此，只要溶剂选择得当，可达到高纯度、高收率的双重效果。它在工业上有诸多的应用前景，如分离电解质混合液、替代蒸发过程节约能耗、常温下结晶析出热敏性物质等。在许多抗生素的结晶过程中，由于热敏性等原因，往往采用溶析法进行结晶。现有头孢曲松钠粗品精制的制备，所选用的析出剂大多是丙酮混合溶媒，用丙酮混合溶媒将结晶物析出，该工艺溶媒使用量大，污染严重，劳动强度大，生产周期长，生产成本高，产品收率较低、产品的颜色变色快。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠粗品精制工艺，溶媒使用量少且单一，劳动强度小，生产成本低，产品收率高，颜色好。
本发明所述的头孢曲松钠粗品精制工艺，在注射用水中，加入头孢曲松钠粗品，溶解至澄清，溶液经除菌过滤后，加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，然后加入无菌级头孢曲松钠晶种，待析出结晶后进行养晶处理，然后继续加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品，其特征在于头孢曲松钠的不溶性有机溶剂为异丙醇。
本发明采用异丙醇单一溶剂，溶媒使用量大幅度减少，仅为原来工艺的57％，操作方便，易于控制，生产周期短(较原来缩短4小时)，劳动强度小，生产成本低，颜色比较稳定，比混合溶媒结晶的颜色浅0.5～1号，还能提高产品收率2％，收率达98％，溶媒毒性差，也减少了溶媒对操作人员的危害。
本发明中：
加晶种前加入的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂与工艺体系中水的总量的体积比控制为：异丙醇∶水＝0.5～1.5∶1。
最终工艺体系中加入的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂总量与工艺体系中水的总量的体积比控制为：异丙醇∶水＝5～8∶1。
实验情况对比如下：
一、结晶产品性能评价表(析出剂：乙醇丙酮)
样品     水分％    含量％    比旋度   聚合物％   颜色    pH值    有关物质    吸收系数
标准     8.0～11.0 (湿品)    -153～-170≤0.5     ≤7B    6.0～8.0            495～545
1        9.78      83.09     -161.7   0.27       6B(-)6.33       符合规定    519.2
2        9.79      83.77     -162.2   0.28       5B(-)6.36       符合规定    518.1
3        9.76      83.83     -163.9   0.28       6B(-)6.25       符合规定    517.1
4        9.55      83.73     -162.3   0.35       5B(-)6.35       符合规定    523
二、结晶产品性能评价表(析出剂：异丙醇)
样品    水分％    含量％    比旋度    聚合物％    颜色    pH值    有关物质    吸收系数
标准    8.0～11.0(湿品)     -153～-170≤0.5       ≤7B    6.0～8.0            495～545
1       9.81      83.04     -163.6    0.20        5B      6.28    符合规定    532.96
2       10.26     83.17     -164.7    0.14        5B      6.56    符合规定    541.63
3       9.79      83.21     -159.7    0.45        4B      6.75    符合规定    515.91
4       9.80      83.55     -162.5    0.53        4B      6.44    符合规定    524.41
三、产品成本评价表(析出剂：乙醇丙酮)
乙醇    4320元/批
丙酮    40250元/批
合计    44570元/批。
四、产品成本评价表(析出剂：异丙醇)
异丙醇  23500元/批
合计    23500元/批。
产品的生产要符合行业要求，并且其它未详细提及的工艺情况同常规操作，如溶解温度10～15℃、养晶时间0.5小时、结晶时间3小时、结晶的洗涤要求、干燥温度40～50℃、真空干燥的真空度控制为0.095～0.099MPa，等等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述的头孢曲松钠的精制工艺，按操作时间记录如下：
(1)称取粗制曲松钠30g，加水50ml用磁力搅拌溶解10min；加入4g活性炭进行脱色，时间约20min。
(2)将上述溶液进行真空抽虑。先用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去微小杂质。过滤过程中用体积比1∶1的水-异丙醇溶液50ml洗涤滤瓶、洗涤滤饼，将洗涤液一同倒入结晶器。
(3)在水浴中控制结晶器中的溶液达到温度后开始滴加适量的溶析剂，待溶液达到介稳区后加入晶种，养晶30min后继续滴加异丙醇，共加入异丙醇380ml。
(4)溶析结晶结束后进行真空抽虑，用50ml异丙醇洗涤滤饼两次，将滤饼在鼓风干燥箱40℃干燥。
收干品：29.42g  收率：98％。
实施例2
本发明所述的头孢曲松钠的精制工艺，按操作时间记录如下：
(1)称取粗制曲松钠30g，加水50ml用磁力搅拌溶解10min；加入4g活性炭进行脱色，时间约20min。
(2)将上述溶液进行真空抽虑。先用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去微小杂质。过滤过程中用体积比1∶1的水-异丙醇溶液50ml洗涤滤瓶、洗涤滤饼，将洗涤液一同倒入结晶器。
(3)在水浴中控制结晶器中的溶液达到温度后开始滴加适量的溶析剂，待溶液达到介稳区后加入晶种，养晶30min后继续滴加异丙醇，共加入异丙醇380ml。
(4)溶析结晶结束后进行真空抽虑，用50ml异丙醇洗涤滤饼两次，将滤饼在鼓风干燥箱40℃干燥。
收干品：29.46g  收率：98.2％。
实施例3
本发明所述的头孢曲松钠的精制工艺，按操作时间记录如下：
(1)称取粗制曲松钠30g，加水50ml用磁力搅拌溶解10min；加入4g活性炭进行脱色，时间约20min。
(2)将上述溶液进行真空抽虑。先用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去微小杂质。过滤过程中用体积比1∶1的水-异丙醇溶液50ml洗涤滤瓶、洗涤滤饼，将洗涤液一同倒入结晶器。
(3)在水浴中控制结晶器中的溶液达到温度后开始滴加适量的溶析剂，待溶液达到介稳区后加入晶种，养晶30min后继续滴加异丙醇，共加入异丙醇380ml。
(4)溶析结晶结束后进行真空抽虑，用50ml异丙醇洗涤滤饼两次，将滤饼在鼓风干燥箱40℃干燥。
收干品：29.4g  收率：98％。
实施例4
本发明所述的头孢曲松钠的精制工艺，按操作时间记录如下：
(1)称取粗制曲松钠30g，加水50ml用磁力搅拌溶解10min；加入4g活性炭进行脱色，时间约20min。
(2)将上述溶液进行真空抽虑。先用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去微小杂质。过滤过程中用体积比1∶1的水-异丙醇溶液50ml洗涤滤瓶、洗涤滤饼，将洗涤液一同倒入结晶器。
(3)在水浴中控制结晶器中的溶液达到温度后开始滴加适量的溶析剂，待溶液达到介稳区后加入晶种，养晶30min后继续滴加异丙醇，共加入异丙醇380ml。
(4)溶析结晶结束后进行真空抽虑，用50ml异丙醇洗涤滤饼两次，将滤饼在鼓风干燥箱40℃干燥。
收干品：29.6g  收率：98.7％。
实施例5、6、7、8、9、10、11、12，分别取下列参数参数组合，其它同实施例1，结果相差无几，情况良好。
加晶种前加入的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂与工艺体系中水的总量的体积比分别为：异丙醇∶水＝0.5∶1、1.2∶1、1∶1、1.5∶1、0.8∶1、1.25∶1、1.1∶1、1.3∶1。
最终工艺体系中加入的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂总量与工艺体系中水的总量的体积比分别为：异丙醇∶水＝8∶1、4∶1、6∶1、7∶1、8∶1、5∶1、6∶1、6.5∶1。

Claims (3)

1、一种头孢曲松钠粗品精制工艺，在注射用水中，加入头孢曲松钠粗品，溶解至澄清，溶液经除菌过滤后，加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，然后加入无菌级头孢曲松钠晶种，待析出结晶后进行养晶处理，然后继续加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品，其特征在于头孢曲松钠的不溶性有机溶剂为异丙醇。
2、根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗品精制工艺，其特征在于加晶种前加入的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂与工艺体系中水的总量的体积比为：异丙醇∶水＝0.5～1.5∶1。
3、根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠粗品精制工艺，其特征在于最终工艺体系中加入的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂总量与工艺体系中水的总量的体积比为：异丙醇∶水＝5～8∶1。
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