CN107793432A - 头孢曲松钠粗盐的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域，具体的涉及一种头孢曲松钠粗盐的精制方法。首先在混合溶媒体系中加入头孢曲松钠粗盐、抗氧化剂，溶清，经过除菌过程后过滤，得滤液备用；其次是滤液温度达到结晶温度时，加入溶析剂，然后加入头孢曲松钠精品作为晶种，待溶液开始变浑浊时，养晶，再继续滴加溶析剂直到产品完全析出，得头孢曲松钠晶体；最后对头孢曲松钠晶体进行洗涤、干燥得到头孢曲松钠精品。本发明采用水‑乙醇作为溶媒，并加入一定的抗氧化剂，使得产品在结晶过程中降解程度降低、抗氧化性大大提高；采用异丙醇‑乙醇作为溶析剂，溶剂易得、操作简单、易于控制、色号低、产品收率和质量都有所提高。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体的涉及一种头孢曲松钠粗盐的精制方法。
背景技术
头孢曲松钠的分子式为：C18H17N8NaO7S3，其结构式如下：
头孢曲松钠化学名为(6R,7R)-3-[[(1,2,5,6,-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。头孢曲松钠于1982年在瑞士上市，属于第三类头孢类抗生素，产品多用来治疗呼吸道感染、泌尿系统感染、脑膜炎、败血症、皮肤及伤口感染、腹部感染等，以及用来预防手术期的伤口感染，并对大肠杆菌等细菌有强大的抗菌活性。传统的头孢曲松钠的制备方法主要在多元体系中，由(6R,7R)-7-氨基-3-[[(6-羟基-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]]-3-头孢-羧酸(简称7-ACT)和AE-活性酯在胺类中间反应物作用下反应，加入盐析剂析出晶体，污染严重，产率较低。在现有精制技术中，主要采用注射水作为溶剂，采用丙酮、异丙醇等作为溶析剂，容易使头孢曲松钠粗品在结晶过程中发生降解反应，影响产品的质量。本发明尝试性的采用乙醇和水作为溶媒体系，乙醇和异丙醇作为溶析剂，这样不但降低了成本，更提高了产品质量，色号提高0.5，收率达98％以上，头孢曲松钠精品的流动性较以前有了很大提高。
本发明所需原料头孢曲松钠粗盐是根据本公司发明专利CN102559829A制备的，利用这种方法可以有效的降低成本，减少污染，提高产率。具体技术方案的步骤包括：(1)以7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)和三嗪环为原料，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，反应，得头孢曲松钠中间体7-ACT。(2)将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在二元体系中，在有机碱的催化下进行N-酰化反应，制得头孢曲松钠粗盐。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢曲松钠粗盐的精制方法，该方法有效的提高了头孢曲松钠的流动性，提高了收率和产品质量。
本发明所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，具体包括以下步骤：
(1)在混合溶媒体系中加入头孢曲松钠粗盐、抗氧化剂，溶清，经过除菌过程后过滤，得滤液备用；
(2)滤液温度达到结晶温度时，加入溶析剂，然后加入头孢曲松钠精品作为晶种，待溶液开始变浑浊时，进行养晶，养晶后继续滴加溶析剂直到产品完全析出，得头孢曲松钠晶体；
(3)将步骤(2)中得到的头孢曲松钠晶体进行洗涤、干燥得到头孢曲松钠精品。
其中：
步骤(1)中头孢曲松钠粗盐与混合溶媒的质量体积比为1:1～2。
抗氧化剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
混合溶媒体系为水-乙醇，水与乙醇的体积比为5～10:1。
加入抗氧化剂与头孢曲松钠粗品的质量比为0.01～0.05:1。
溶解用时30～50min，活性炭脱色用时20～30min。
除菌过程包括利用活性炭进行脱色，然后通入氮气除菌，采用微孔滤膜过滤掉活性炭及其他杂质，其中活性炭与头孢曲松钠粗盐的质量比为0.01～0.05:1。
步骤(2)中溶析剂为异丙醇-乙醇，异丙醇与乙醇体积比为2～10:1。
头孢曲松钠晶体的结晶温度为15～25℃。
当滤液温度达到结晶温度，开始滴加溶析剂，溶析剂的量应为溶析剂总量的1/15～1/5，待溶析剂滴加完毕后加入晶种，开始养晶，养晶结束后继续滴加剩余的溶析剂，溶析剂的总量与溶媒的总量的体积比为2～5:1。
头孢曲松钠晶体析出时养晶时间为20～60min。
步骤(3)中头孢曲松钠晶体洗涤过程，需要用同比例的乙醇-异丙醇混合液，分三次洗涤，共计用量为100～200mL。
头孢曲松钠晶体需要在真空干燥箱中干燥，干燥温度为40～60℃，真空干燥的真空度为0.090～0.1MPa。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，具体包括以下步骤：
(1)在水与乙醇的混合溶媒中加入头孢曲松钠粗盐和抗氧化剂，溶解至澄清，除菌过滤，得滤液备用。
(2)滤液达到结晶温度时，开始滴加溶析剂，并加入晶种，待溶液变浑浊时，搅拌养晶，养晶结束后继续滴加溶析剂，晶体全部析出后，洗涤干燥，得头孢曲松钠精品，其中溶析剂为乙醇与异丙醇的混合溶液。
本发明具有以下有益效果：
(1)为降低头孢曲松钠在结晶过程中的降解并增强其稳定性，本发明采用乙醇和水混合溶媒体系溶解头孢曲松钠粗盐，并加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作为抗氧化剂。该方法使得头孢曲松钠的质量显著提高。
(2)本发明采用异丙醇-乙醇作为溶析剂，原料易得、易于控制、生产成本低，在结晶后检测产品的含量有所提高、杂质和色号明显降低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
头孢曲松钠粗盐精制步骤：
(1)取头孢曲松钠粗盐50g、焦亚硫酸钠0.5g，加入水-乙醇混合溶媒70mL(V水:V乙醇＝6:1)，常温下搅拌45min，加入1g活性炭进行脱色30min；
(2)上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。然后用同比例的水-乙醇混合溶媒50mL(V水:V乙醇＝6:1)洗涤，并将滤液转入结晶器中。当结晶器内溶液温度达到结晶温度时，逐滴加入异丙醇-乙醇混合液40mL(V异丙醇:V乙醇＝3:1)，滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶20min，继续加入同比例的异丙醇-乙醇混合液310mL，共计加入混合液350mL；
(3)将(2)中产品溶析结晶结束后进行真空抽滤，用同比例的异丙醇-乙醇混合液(V异丙醇:V乙醇＝3:1)洗涤三次，共计用量120mL，将滤饼在真空干燥箱干燥，干燥温度为50℃，真空干燥的真空度0.098MPa，所得产品49.1g，收率98.2％，含量94.8％，总杂0.11％，色号≤YG-2。
实施例2
头孢曲松钠粗盐精制步骤：
(1)取头孢曲松钠粗盐50g、亚硫酸氢钠1.0g，加入水-乙醇混合溶媒80mL(V水:V乙醇＝7:1)，常温下搅拌30min，加入1.5g活性炭进行脱色25min；
(2)上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。然后用同比例的水-乙醇混合溶媒50mL(V水:V乙醇＝7:1)洗涤，并将滤液转入结晶器中。当结晶器内溶液温度达到结晶温度时，逐滴加入异丙醇-乙醇混合液45mL(V异丙醇:V乙醇＝5:1)，滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶20min，继续加入同比例的异丙醇-乙醇混合液305mL，共计加入混合液350mL；
(3)将(2)中产品溶析结晶结束后进行真空抽滤，用同比例的异丙醇-乙醇混合液(V异丙醇:V乙醇＝5:1)洗涤三次，共计用量150mL，将滤饼在真空干燥箱干燥，干燥温度为45℃，真空干燥的真空度0.095MPa，所得产品49.25g，收率98.5％，含量95.0％，总杂0.10％，色号≤YG-2。
实施例3
头孢曲松钠粗盐精制步骤：
(1)取头孢曲松钠粗盐50g、焦亚硫酸钠0.8g，加入水-乙醇混合溶媒90mL(V水:V乙醇＝8:1)，常温下搅拌35min，加入1.5g活性炭进行脱色20min；
(2)上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。然后用同比例的水-乙醇混合溶媒50mL(V水:V乙醇＝8:1)洗涤，并将滤液转入结晶器中。当结晶器内溶液温度达到结晶温度时，逐滴加入异丙醇-乙醇混合液35mL(V异丙醇:V乙醇＝4:1)，滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶20min，继续加入同比例的异丙醇-乙醇混合液315mL，共计加入混合液350mL；
(3)将(2)中产品溶析结晶结束后进行真空抽滤，用同比例的异丙醇-乙醇混合液(V异丙醇:V乙醇＝4:1)洗涤三次，共计用量180mL，将滤饼在真空干燥箱干燥，干燥温度为55℃，真空干燥的真空度0.095MPa，所得产品49.15g，收率98.3％，含量94.7％，总杂0.13％，色号≤YG-2。
实施例4
头孢曲松钠粗盐精制步骤：
(1)取头孢曲松钠粗盐50g、亚硫酸氢钠1.0g，加入水-乙醇混合溶媒100mL(V水:V乙醇＝9:1)，常温下搅拌40min，加入2g活性炭进行脱色30min；
(2)上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。然后用同比例的水-乙醇混合溶媒50mL(V水:V乙醇＝9:1)洗涤，并将滤液转入结晶器中。当结晶器内溶液温度达到结晶温度时，逐滴加入异丙醇-乙醇混合液32mL(V异丙醇:V乙醇＝6:1)，滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶20min，继续加入同比例的异丙醇-乙醇混合液318mL，共计加入混合液350mL；
(3)将(2)中产品溶析结晶结束后进行真空抽滤，用同比例的异丙醇-乙醇混合液(V异丙醇:V乙醇＝6:1)洗涤三次，共计用量200mL，将滤饼在真空干燥箱干燥，干燥温度为50℃，真空干燥的真空度0.09MPa，所得产品49.3g，收率98.6％，含量95.2％，总杂0.08％，色号≤YG-2。
Claims (10)
1.一种头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)在混合溶媒体系中加入头孢曲松钠粗盐、抗氧化剂，溶清，经过除菌过程后过滤，得滤液备用；
(2)滤液温度达到结晶温度时，加入溶析剂，然后加入头孢曲松钠精品作为晶种，待溶液开始变浑浊时，进行养晶，养晶后继续滴加溶析剂直到产品完全析出，得头孢曲松钠晶体；
(3)对得到的头孢曲松钠晶体进行洗涤、干燥得到头孢曲松钠精品。
2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(1)中头孢曲松钠粗盐与混合溶媒体系的质量体积比为1:1～2；混合溶媒体系为水-乙醇，水与乙醇的体积比为5～10:1。
3.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(1)中加入抗氧化剂与头孢曲松钠粗盐的质量比为0.01～0.05:1；抗氧化剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
4.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(1)中除菌过程包括利用活性炭脱色，然后通入氮气除菌，采用微孔滤膜过滤掉活性炭及其他杂质；活性炭与头孢曲松钠粗盐的质量比为0.01～0.05:1。
5.根据权利要求1或4所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(1)中溶解用时30～50min，活性炭脱色用时20～30min。
6.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(2)中溶析剂为异丙醇-乙醇，异丙醇与乙醇体积比为2～10:1。
7.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(2)中当滤液温度达到结晶温度，开始滴加溶析剂，溶析剂的量应为溶析剂总量的1/15～1/5，待溶析剂滴加完毕后加入晶种，开始养晶，养晶结束后继续滴加剩余的溶析剂，溶析剂的总量与混合溶媒体系的总量的体积比为2～5:1。
8.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(2)中头孢曲松钠晶体析出时养晶时间为20～60min；头孢曲松钠晶体的结晶温度为15～25℃。
9.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(3)中头孢曲松钠晶体洗涤过程，需要用同比例的乙醇-异丙醇混合液，分三次洗涤，共计用量为100～200mL。
10.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，其特征在于：步骤(3)中头孢曲松钠晶体需要在真空干燥箱中干燥，干燥温度为40～60℃，真空干燥的真空度为0.090～0.1MPa。
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