CN107880083A - 一种克林霉素磷酸酯的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克林霉素磷酸酯的精制方法,适于制药行业。它公开了将克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇,搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全,脱色除菌过滤,加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5~4.5,结晶1h,过滤,洗涤,真空干燥。本发明为无水体系制备,避免了水解降解可能,操作在常温下,能耗低,生产周期短,采用低级醇而收率高,达99%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。
技术背景
克林霉素磷酸酯是林可霉素类的衍生物,在体外无活性,经注射进入体内后迅速水解为克林霉素发挥药理作用。本品主要适用于革兰氏阳性菌及厌氧菌引起的各种感染性疾病。
专利200810080151.7、201010165888.6和201510040920.0均公开了相似的克林霉素磷酸酯的精制方法或无菌原料药制备方法,即把克林霉素磷酸酯在乙醇和水混合体系中升温溶解,然后降温结晶,过滤,分段真空干燥。然而克林霉素磷酸酯水溶液在高温条件下极不稳定,60℃时即开始出现明显水解降解,80℃30分钟杂质可达5-6%,100℃30分钟杂质可达10%,杂质的增加会使患者使用后产生严重不良反应,如2006年的安徽华源“欣弗”不良反应事件,造成地区患者心、肾、肝处疼痛,功能损害。尽管上述专利中均公开使用乙醇-水体系代替纯水体系,使克林霉素磷酸酯的降解程度得到部分降低,但高温溶解的条件及体系中较多的含水量(10%-67%)仍然不能避免降解。
专利201010165860.2中也公开了无菌克林霉素磷酸酯原料药的制备方法:将克林霉素磷酸酯溶解于碱性物质水溶液中,除菌过滤后,加入酸性物质溶液调节pH3.5-6.5后,再加入惰性有机溶剂结晶,过滤,真空干燥。尽管该方法无需高温条件,但克林霉素磷酸酯在碱性水溶液中也非常不稳定,易水解降解,溶解在1mol/L的氢氧化钠水溶液中5小时,杂质达到5%。该专利把克林霉素直接在0.25-5mol/L碱性溶液中溶解,该碱性溶液的pH10以上;且公开的是小试规模500g投料的试验情况,由于规模小,克林霉素磷酸酯的溶解时间短,约需20-30分钟,降解不明显,但若应用于大生产,从溶解至析晶的时间很长,约需5-6小时,甚至更长,长期接触高浓度碱性水溶液易使克林霉素磷酸酯降解严重。
发明内容
本发明的目的是提供一种克林霉素磷酸酯的精制方法,该方法使用无水体系避免克林霉素磷酸酯的水解降解,无需高温加热,操作简单,收率高,制备的克林霉素磷酸酯杂质含量少,质量优。
本发明的解决方案是:把克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇中,搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全,脱色除菌过滤,加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5~4.5,结晶1h,过滤,洗涤,真空干燥。
以上所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇。
以上所述有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺,优选为三乙醇胺。
以上所述pH优选为4.0。
本发明的优势在于所述制备方法为无水体系,最大程度的避免了克林霉素磷酸酯的水解降解,并利用重结晶过程进一步减少杂质的含量,提高产品的质量与纯度。
本发明的优势还在于所述制备方法在常温条件下进行,无需高温和保温操作,能耗低,生产周期短。
克林霉素磷酸酯在醇类溶解中溶解度很低,甚至不溶,故本发明采用低级醇体系,收率高,达99%以上。
本发明制备方法及产品质量与现有技术比较,见下表:
注:总溶剂量以克林霉素磷酸酯的投料量为1进行计算。
具体实施例
实施例1
称取克林霉素磷酸酯50g,加至200ml甲醇中搅拌均匀,滴加二乙胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH3.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。
实施例2
称取克林霉素磷酸酯50g,加至500ml无水乙醇中搅拌均匀,滴加三乙胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/氯化氢乙醇溶液至pH4.0,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。
实施例3
称取克林霉素磷酸酯50g,加至450ml异丙醇中搅拌均匀,滴加异丙胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH4.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。
实施例4
称取克林霉素磷酸酯50g,加至250ml甲醇中搅拌均匀,滴加一乙醇胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH3.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。
实施例5
称取克林霉素磷酸酯50g,加至350ml无水乙醇中搅拌均匀,滴加二乙醇胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/氯化氢乙醇溶液至pH4.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。
实施例6
称取克林霉素磷酸酯50g,加至400ml异丙醇中搅拌均匀,滴加三乙醇胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH4.0,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。
Claims (5)
1.一种克林霉素磷酸酯的精制方法,其特征是将克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇,搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全,脱色除菌过滤,加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5~4.5,结晶1h,过滤,洗涤,真空干燥。
2.根据权利要求1所述一种克林霉素磷酸酯精制方法,其特征是所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇。
3.根据权利要求1所述一种克林霉素磷酸酯的精制方法,其特征是所述有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺。
4.根据权利要求3所述一种克林霉素磷酸酯的精制方法,其特征是有机碱优选为三乙醇胺。
5.根据权利要求1所述一种克林霉素磷酸酯的精制方法,其特征是所述pH优选为4.0。
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