CN112206212B - 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 - Google Patents

一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112206212B
CN112206212B CN202011106653.XA CN202011106653A CN112206212B CN 112206212 B CN112206212 B CN 112206212B CN 202011106653 A CN202011106653 A CN 202011106653A CN 112206212 B CN112206212 B CN 112206212B
Authority
CN
China
Prior art keywords
clindamycin phosphate
injection
clindamycin
liquid medicine
phosphate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011106653.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN112206212A (zh
Inventor
黄月娜
王小芳
潘淑华
王进宇
王寿春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN202011106653.XA priority Critical patent/CN112206212B/zh
Publication of CN112206212A publication Critical patent/CN112206212A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112206212B publication Critical patent/CN112206212B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，属于药物制备技术领域，包括如下步骤：S1.称取克林霉素磷酸酯和氢氧化钠；S2.用注射用水溶解氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液；S3.加入注射用水，加入氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解完全；S4.补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；S5.加入针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；S6.滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯。本发明克林霉素磷酸酯的制备方法简单，制备得到的克林霉素磷酸酯质量稳定、有关物质含量低。

Description

一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及注射用克林霉素磷酸酯，尤其是一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
克林霉素磷酸酯(clindamycin phosphate)，属抗生素类药。克林霉素磷酸酯是林可霉素类的衍生物，在体外无活性，经注射进入体内后迅速水解为克林霉素发挥药理作用。本品主要适用于革兰氏阳性菌及厌氧菌引起的各种感染性疾病。
注射用克林霉素磷酸酯在制备过程中易产生的杂质主要为林可霉素及克林霉素，杂质会降低克林霉素磷酸酯的功效并带来副作用。注射用克林霉素磷酸酯在制备过程中通常需加入注射用水，但克林霉素磷酸酯水溶液在高温条件下极不稳定，60℃时即开始出现明显水解降解，80℃时30分钟后杂质可达5～6％，100℃时30分钟后杂质可达10％，杂质的增加会使患者使用后产生严重不良反应。一种降低克林霉素磷酸酯水溶液中克林霉素磷酸酯降解的方法为使用碱性水溶液溶解克林霉素磷酸酯，但克林霉素磷酸酯在碱性水溶液中也较不稳定，易水解降解，溶解在1mol/L的氢氧化钠水溶液中5小时，杂质达到5％。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种杂质含量低、质量稳定的注射用克林霉素磷酸酯。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
S1.称取预定量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠备用；
S2.用20％±2％配液量的注射用水溶解步骤S1中的氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液，备用；
S3.向配料罐中加入60％±5％配液量的注射用水，加入步骤S2制备得到的氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入步骤S1中称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌至溶解完全；
S4.向配料罐中补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；
S5.向步骤S4配料罐中加入配液量总量0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；
S6.将步骤S5得到的滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；
S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯。
本发明技术方案的进一步改进在于：制备过程各原料的配比为克林霉素磷酸酯以克林霉素计300g：氢氧化钠23.2g：注射用水2000ml；步骤S7制备得到的注射用克林霉素磷酸酯包括0.3g和0.6g两种规格，所述0.3g规格的每瓶成品注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.3g，所述0.6g规格的成品每瓶注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.6g。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S1、步骤S2、步骤S3中各药液温度均控制在10～20℃之间。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S4中药液的温度控制在20℃以下，pH值控制在6.10～6.50范围内。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S5吸附是在室温下进行的，吸附时间为30min，过滤是用3um钛滤棒循环脱碳过滤。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S6中一次除菌过滤是用0.22um的一次除菌滤器进行过滤，二次除菌过滤是将经过一次除菌过滤的药液移至灌装机百级层流罩下进行0.22um二次终端除菌过滤。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S7中冷冻干燥处理包括如下步骤：
S71预冻，将隔板温度降至-35℃±5℃，药液温度达-35℃±5℃后保温，然后将冻干箱冷阱温度降至-55℃±5℃后，对整个系统抽真空度至10pa±5pa；
S72升华干燥，搁板升温至-2℃±1℃，于药液共晶点以下保温，待药液冰晶完全消失后保温4～6小时；
S73解吸干燥，搁板继续升温至35℃左右，当药液温度升至30℃±4℃后保温。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S71中0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温3h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S73中0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2～3h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温4～6h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S1中所述的克林霉素磷酸酯通过如下步骤精制得到：
A将原料克林霉素磷酸酯粗品加入克林霉素磷酸酯粗品质量5倍的水升温至55℃搅拌溶解；
B待步骤A中克林霉素磷酸酯粗品溶液降至室温时，将无水乙醇滴加入克林霉素磷酸酯粗品水溶液中；所述无水乙醇的体积为步骤A中水体积的2倍，无水乙醇的滴加速度为在滴加的第0至30min内以2ml/min的速度滴加，滴加的第30min之后以5ml/min的速度滴加至无水乙醇全部滴加完；
C将步骤B中加入无水乙醇后的药液在室温条件下养晶1h，过滤得晶体克林霉素磷酸酯，然后用晶体克林霉素磷酸酯1倍质量的无水乙醇洗涤滤饼；
D将步骤C中的洗涤后的晶体克林霉素磷酸酯先在55℃条件下真空旋蒸3h，然后在55℃条件下真空干燥5h即得精制后的克林霉素磷酸酯
本发明克林霉素磷酸酯的制备方法简单，制备得到的克林霉素磷酸酯质量稳定、有关物质含量低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
S1.称取预定量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠备用；各药液温度均控制在10～20℃之间；
S2.用20％±2％配液量的注射用水溶解步骤S1中的氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液，备用；各药液温度均控制在10～20℃之间；
S3.向配料罐中加入60％±5％配液量的注射用水，加入步骤S2制备得到的氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入步骤S1中称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌至溶解完全；各药液温度均控制在10～20℃之间；
S4.向配料罐中补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；药液的温度控制在20℃以下，pH值控制在6.10～6.50范围内；
S5.向步骤S4配料罐中加入配液量总量0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；吸附是在室温下进行的，吸附时间为30min，过滤是用3um钛滤棒循环脱碳过滤；
S6.将步骤S5得到的滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；一次除菌过滤是用0.22um的一次除菌滤器进行过滤，二次除菌过滤是将经过一次除菌过滤的药液移至灌装机百级层流罩下进行0.22um二次终端除菌过滤；
S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯；
冷冻干燥处理包括如下步骤：
S71预冻，将隔板温度降至-35℃±5℃，药液温度达-35℃±5℃后保温，然后将冻干箱冷阱温度降至-55℃±5℃后，对整个系统抽真空度至10pa±5pa；0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温3h；
S72升华干燥，搁板升温至-2℃±1℃，于药液共晶点以下保温，待药液冰晶完全消失后保温4～6小时；
S73解吸干燥，搁板继续升温至35℃左右，当药液温度升至30℃±4℃后保温；0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2～3h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温4～6h。
上述制备过程各原料的配比为克林霉素磷酸酯以克林霉素计300g：氢氧化钠23.2g：注射用水2000ml；步骤S7制备得到的注射用克林霉素磷酸酯包括0.3g和0.6g两种规格，所述0.3g规格的每瓶成品注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.3g，所述0.6g规格的成品每瓶注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.6g。
上述步骤S1中所述的克林霉素磷酸酯通过如下步骤精制得到：
A将原料克林霉素磷酸酯粗品加入克林霉素磷酸酯粗品质量5倍的水升温至55℃搅拌溶解；
B待步骤A中克林霉素磷酸酯粗品溶液降至室温时，将无水乙醇滴加入克林霉素磷酸酯粗品水溶液中；所述无水乙醇的体积为步骤A中水体积的2倍，无水乙醇的滴加速度为在滴加的第0至30min内以2ml/min的速度滴加，滴加的第30min之后以5ml/min的速度滴加至无水乙醇全部滴加完；
C将步骤B中加入无水乙醇后的药液在室温条件下养晶1h，过滤得晶体克林霉素磷酸酯，然后用晶体克林霉素磷酸酯1倍质量的无水乙醇洗涤滤饼；
D将步骤C中的洗涤后的晶体克林霉素磷酸酯先在55℃条件下真空旋蒸3h，然后在55℃条件下真空干燥5h即得精制后的克林霉素磷酸酯。
该精制步骤最终得到精制后的克林霉素磷酸酯收率约为99％，杂质含量约为0.15％。
实施例
一、一种克林霉素磷酸酯的制备方法，工艺流程如下：
原料配方：
0.3g规格
Figure BDA0002727130820000061
0.6g规格
Figure BDA0002727130820000062
工艺具体步骤如下：
1)瓶子清洗、灭菌
低硼硅玻璃管制注射剂瓶拆除外包装，将注射剂瓶放入洗瓶输送盘内，开启电源，使注射剂瓶传至洗瓶机内，以纯化水、注射用水清洗洁净后输送至隧道灭菌烘箱，经高温350℃±2℃灭菌≥10min，低温区冷却，进入灌装室备用。
2)丁基橡胶塞的清洗、灭菌
将胶塞放入全自动胶塞清洗机内，用注射用水清洗至洁净；进行121℃±1℃，30分钟的干燥、灭菌，冷却，进入灌装室备用。
3)铝塑组合盖的灭菌
铝塑盖拆除外包装，置于110℃±5℃烘箱中灭菌90分钟，冷却，备用。
4)药液的配制
原辅料拆除外包装、表面消毒，传入10000级洁净区。称取处方量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠，备用；先用20％配液量的注射用水溶解氢氧化钠，冷却，备用；于配料罐中加入60％配液量的注射用水(控制温度10℃～20℃)，加入上述备用的氢氧化钠溶液；边搅拌边加入已称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌使其完全溶解；补充注射用水至全量(20℃以下)，检测药液pH值应在6.10～6.50(必要时用克林霉素磷酸酯原料药或稀氢氧化钠溶液微调)范围内，加入配液总量的0.20％(g/ml)的针用活性炭，室温下搅拌吸附30分钟，经3μm钛滤棒循环脱炭过滤，测定中间体含量，检测合格后，经0.22μm一次除菌滤器过滤后，药液罐移至灌装机百级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，供灌装用。
5)灌装
把药液管道的一端与药液桶相连，按检测中间体含量调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，每隔30分钟自检一次装量和半压塞质量情况，及时将装量调整与抽查的样品药液全部重新经二次除菌过滤后使用；灌装时边灌边将灌装合格产品放入冻干机箱内的搁板上。
6)冷冻干燥
将灌装合格样品放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，照下列冻干工艺进行操作。预冻：搁板温度降至-35℃±5℃，产品药液温度达-35℃±5℃后，保温：0.3g规格保温2小时左右，0.6g规格保温3小时左右；将冷阱温度降至-55℃±5℃后，对整个系统抽真空度至10pa±5pa；升华干燥(第一次干燥)：搁板缓慢升温至-2℃±1℃，于产品共晶点以下保温待产品冰晶完全消失后，保温4～6小时；解吸干燥(第二次干燥)：搁板继续升温至35℃左右，当产品温度升至30℃±4℃后，保温：0.3g规格保温2～3小时，0.6g规格保温4～6小时。冻干结束，真空条件下压全塞，出箱。
7)轧盖、灯检
将冻干好的样品进行轧盖、灯检。
8)贴签、装箱及入库
将轧盖及灯检合格的样品进行贴签、装箱，经检测合格后，成品入库。
二、将本实施例制备得到的注射用克林霉素磷酸酯进行质量检测，检测方法及标准如下：
1)质量标准：本品为克林霉素磷酸酯的无菌冻干品。按平均装量计算，含克林霉素(C18H33ClN2O5S)应为标示量的90.0％～110.0％。
2)性状标准：白色或类白色的疏松块状物或粉末，本实施例为白色粉末。
3)鉴别：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致，本实施例符合要求。
4)检查
酸度：取本品适量，加水制成每1ml中约含克林霉素10mg的溶液，依法测定(中国药典2015年版四部通则0631)，pH值为5.0～7.0，本实施例pH值为6.1。
溶液的澄清度与颜色：取本品5瓶，按标示量分别加水制成每1ml约含克林霉素0.2g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2015年版四部通则0902第一法)比较，均不得更浓；如显色，与黄色2号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)比较，均不得更深；本实施例溶液为澄清无色。
水分：取本品，照水分测定法(中国药典2015年版四部通则0832第一法Ⅰ)测定，含水分不得过3.0％；本实施例含水分为0.3％。
有关物质：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加稀释剂〔磷酸缓冲液(pH 3.9)(取磷酸3.5ml，加水1000ml和浓氨溶液2.5ml，必要时用浓氨溶液调节pH值至3.9±0.05)-90％乙腈甲醇溶液(80：20)〕溶解并定量稀释制成每lml中约含克林霉素3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用上述稀释剂定量稀释制成每1ml中约含克林霉素90μg的溶液，作为对照溶液。另取克林霉素磷酸酯对照品适量，加上述稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含3.57mg的溶液，作为对照品溶液(1)；精密量取对照品溶液(1)适量，用上述稀释剂定量稀释制成每1ml中约含107μg的溶液，作为对照品溶液(2)。另分别精密称取克林霉素对照品和林可霉素对照品各适量，加对照品溶液(2)溶解并定量稀释制成每lml中各约含克林霉素磷酸酯107μg、克林霉素30μg与林可霉素6μg的混合溶液，作为对照品溶液(3)。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；流动相A为磷酸缓冲液(pH3.9)-90％乙腈甲醇溶液(92:8)，流动相B为磷酸缓冲液(pH 3.9)-90％乙腈甲醇溶液(52:48)；检测波长为210nm；柱温为40℃；流速为每分钟1.2ml；按下表1进行线性梯度洗脱。取对照品溶液(3)50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，洗脱顺序为林可霉素、克林霉素磷酸酯及克林霉素，林可霉素峰与克林霉素磷酸酯峰之间、克林霉素磷酸酯峰与克林霉素峰之间的分离度应分别不小于30和6，调节检测灵敏度，使克林霉素磷酸酯峰的峰高约为满量程的25％；取对照品溶液(1)50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质A峰(相对保留时间约为0.97)与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应不小于1.0。再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液(3)各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有林可霉素峰和克林霉素峰，其含量按外标法以峰面积计算，分别不得过0.2％与1.0％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.5％)，其他杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(6.0％)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.02倍的峰忽略不计。
表1
Figure BDA0002727130820000091
Figure BDA0002727130820000101
经检测，本实施例中林可霉素含量约为0.03％、克林霉素含量约为0.10％，最大单杂含量约为0.15％、总杂质含量约为0.58％。
异常毒性：取本品，用氯化钠注射液制成每1ml中含5.0mg(按克林霉素计)的溶液，依法检查(中国药典2015年版四部通则1141)，按静脉注射法给药，应符合规定。本实施例符合规定。
细菌内毒素：取本品，依法检查(中国药典2015年版四部通则1143)，每1mg克林霉素中含内毒素的量应小于0.10EU；本实施例符合规定。
降压物质：取本品，依法检查(中国药典2015年版四部通则1145)，剂量按猫体重每1kg注射5.0mg克林霉素，应符合规定；本实施例符合规定。
4)含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾10.54g，溶于775ml水中，用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(775：225)为流动相，检测波长为210nm。称取克林霉素磷酸酯及克林霉素对照品适量，加流动相溶解并制成每1ml中各含0.3mg的溶液，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按克林霉素磷酸酯峰计算应不低于2000，克林霉素磷酸酯与克林霉素的分离度应不小于6.0；
测定法：精密称取本品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含克林霉素0.3mg的溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克林霉素磷酸酯对照品，同法测定,按外标法以峰面积计算出供试品中C18H33ClN2O5S的含量。
本实施例中克林霉素磷酸酯的有效含量约为99.97％。
对本实施例制备得到的注射用克林霉素磷酸酯进行质量跟踪检测，在贮存6个月时林可霉素含量约为0.04％、克林霉素含量约为0.12％，最大单杂含量约为0.19％、总杂质含量约为0.67％；在贮存12个月时林可霉素含量约为0.05％、克林霉素含量约为0.14％，最大单杂含量约为0.17％、总杂质含量约为0.61％。
本发明的有益效果如下：
1、通过先将原料克林霉素磷酸酯加入氢氧化钠水溶液中，以及控制加料过程中温度在10～20℃之间，避免克林霉素磷酸酯的降解，保证成品注射用克林霉素磷酸酯的低杂质含量；
2、通过使用活性炭吸附、一次除菌、二次除菌保证成品注射用克林霉素磷酸酯中杂质及可能的有害物质最大程度的除去；
3、通过特定的冷冻干燥处理程序，各步骤温度及时间的设定相互配合共同保证得到的成品注射用克林霉素磷酸酯的高质量及高稳定性。
4、通过对克林霉素磷酸酯粗品进行特定工艺的精制，以精制的克林霉素磷酸酯作为原料制备注射用克林霉素磷酸酯，从源头上保证成品的低杂质含量，保证了成品的高质量、高稳定性。
对比例1和2
对比例1和2为上述实施例的对比实验，区别在于对比例1中步骤S1至S4药液温度控制在60℃左右，其余步骤及参数与实施例相同；对比例2步骤S2中将称量好的克林霉素磷酸酯先加入注射用水中溶解，然后加入氢氧化钠，其余步骤及参数与实施例相同。将对比例1和2制备得到的注射用克林霉素磷酸酯进行质量检测，检测结果为对比例1成品中林可霉素含量约为0.08％、克林霉素含量约为0.15％，最大单杂含量约为0.19％、总杂质含量约为0.73％，贮存6个月后林可霉素含量约为0.09％、克林霉素含量约为0.18％，最大单杂含量约为0.20％、总杂质含量约为0.81％，贮存12个月后林可霉素含量约为0.10％、克林霉素含量约为0.20％，最大单杂含量约为0.22％、总杂质含量约为0.90％；对比例2成品中林可霉素含量约为0.07％、克林霉素含量约为0.16％，最大单杂含量约为0.18％、总杂质含量约为0.75％，贮存6个月后林可霉素含量约为0.09％、克林霉素含量约为0.17％，最大单杂含量约为0.21％、总杂质含量约为0.80％，贮存12个月后林可霉素含量约为0.11％、克林霉素含量约为0.21％，最大单杂含量约为0.20％、总杂质含量约为0.91％。
对比例3
对比例3为上述实施例的对比实验，区别在于对比例3中关于克林霉素磷酸酯精制过程中步骤B为将克林霉素磷酸酯粗品溶液滴加入全量的无水乙醇中，其余步骤及参数与实施例相同；结果对比例3精制步骤最终得到精制后的克林霉素磷酸酯收率约为98％，杂质含量约为1.2％；利用对比例3制备得到的注射用克林霉素磷酸酯经检测林可霉素含量约为0.06％、克林霉素含量约为0.17％，最大单杂含量约为0.19％、总杂质含量约为0.64％，贮存6个月后林可霉素含量约为0.08％、克林霉素含量约为0.19％，最大单杂含量约为0.20％、总杂质含量约为0.73％，贮存12个月后林可霉素含量约为0.10％、克林霉素含量约为0.21％，最大单杂含量约为0.22％、总杂质含量约为0.84％。
对比例4和5
对比例4和5为上述实施例的对比实验，区别在于对比例4中关于克林霉素磷酸酯精制过程中步骤B加入无水乙醇的滴加速度维持在2ml/min，对比例5于克林霉素磷酸酯精制过程中步骤B加入无水乙醇的滴加速度维持在5ml/min，其余步骤及参数与实施例相同。结果对比例4精制步骤最终得到精制后的克林霉素磷酸酯收率约为98％，杂质含量约为0.53％；对比例5精制步骤最终得到精制后的克林霉素磷酸酯收率约为98％，杂质含量约为0.62％；利用对比例4制备得到的克林霉素磷酸酯制备得到的注射用克林霉素磷酸酯中林可霉素含量约为0.04％、克林霉素含量约为0.15％，最大单杂含量约为0.20％、总杂质含量约为0.69％，在贮存6个月时林可霉素含量约为0.05％、克林霉素含量约为0.17％，最大单杂含量约为0.21％、总杂质含量约为0.79％；在贮存12个月时林可霉素含量约为0.06％、克林霉素含量约为0.21％，最大单杂含量约为0.22％、总杂质含量约为0.84％；利用对比例4制备得到的克林霉素磷酸酯制备得到的注射用克林霉素磷酸酯中林可霉素含量约为0.05％、克林霉素含量约为0.18％，最大单杂含量约为0.21％、总杂质含量约为0.73％，在贮存6个月时林可霉素含量约为0.06％、克林霉素含量约为0.20％，最大单杂含量约为0.23％、总杂质含量约为0.81％；在贮存12个月时林可霉素含量约为0.08％、克林霉素含量约为0.25％，最大单杂含量约为0.26％、总杂质含量约为0.90％。

Claims (7)

1.一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1.称取预定量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠备用；
其中，克林霉素磷酸酯通过如下步骤精制得到：
A将原料克林霉素磷酸酯粗品加入克林霉素磷酸酯粗品质量5倍的水升温至55℃搅拌溶解；
B待步骤A中克林霉素磷酸酯粗品溶液降至室温时，将无水乙醇滴加入克林霉素磷酸酯粗品水溶液中；所述无水乙醇的体积为步骤A中水体积的2倍，无水乙醇的滴加速度为在滴加的第0至30min内以2ml/min的速度滴加，滴加的第30min之后以5ml/min的速度滴加至无水乙醇全部滴加完；
C将步骤B中加入无水乙醇后的药液在室温条件下养晶1h，过滤得晶体克林霉素磷酸酯，然后用晶体克林霉素磷酸酯1倍质量的无水乙醇洗涤滤饼；
D将步骤C中的洗涤后的晶体克林霉素磷酸酯先在55℃条件下真空旋蒸3h，然后在55℃条件下真空干燥5h即得精制后的克林霉素磷酸酯；
S2.用20％±2％配液量的注射用水溶解步骤S1中的氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液，备用；
S3.向配料罐中加入60％±5％配液量的注射用水，加入步骤S2制备得到的氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入步骤S1中称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌至溶解完全；
S4.向配料罐中补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；
S5.向步骤S4配料罐中加入配液量总量0.2％（g/ml）的针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；
S6.将步骤S5得到的滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；
S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯；
其中，步骤S1、步骤S2、步骤S3中各药液温度均控制在10～20℃之间，步骤S4中药液的温度控制在20℃以下，pH值控制在6.10～6.50范围内；
上述步骤中所制得的成品为0.3g/瓶和0.6g/瓶注射用克林霉素磷酸酯两种规格。
2.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：制备过程各原料的配比为克林霉素磷酸酯以克林霉素计300g：氢氧化钠23.2g：注射用水2000ml；步骤S7制备得到的注射用克林霉素磷酸酯包括0.3g和0.6g两种规格，所述0.3g规格的每瓶成品注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.3g，所述0.6g规格的成品每瓶注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.6g。
3.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S5吸附是在室温下进行的，吸附时间为30min，过滤是用3um钛滤棒循环脱碳过滤。
4.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S6中一次除菌过滤是用0.22um的一次除菌滤器进行过滤，二次除菌过滤是将经过一次除菌过滤的药液移至灌装机百级层流罩下进行0.22um二次终端除菌过滤。
5.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S7中冷冻干燥处理包括如下步骤：
S71预冻，将隔板温度降至-35℃±5℃，药液温度达-35℃±5℃后保温，然后将冻干箱冷阱温度降至-55℃±5℃后，对整个系统抽真空度至10pa±5pa；
S72升华干燥，搁板升温至-2℃±1℃，于药液共晶点以下保温，待药液冰晶完全消失后保温4～6小时；
S73解吸干燥，搁板继续升温至35℃左右，当药液温度升至30℃±4℃后保温。
6.根据权利要求5所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S71中0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温3h。
7.根据权利要求5所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S73中0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2～3h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温4～6h。
CN202011106653.XA 2020-10-16 2020-10-16 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 Active CN112206212B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011106653.XA CN112206212B (zh) 2020-10-16 2020-10-16 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011106653.XA CN112206212B (zh) 2020-10-16 2020-10-16 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112206212A CN112206212A (zh) 2021-01-12
CN112206212B true CN112206212B (zh) 2023-04-28

Family

ID=74055372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011106653.XA Active CN112206212B (zh) 2020-10-16 2020-10-16 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112206212B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113092635A (zh) * 2021-03-19 2021-07-09 海南通用康力制药有限公司 注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法
CN113081975B (zh) * 2021-04-13 2022-11-29 海南锦瑞制药有限公司 注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法
CN115581675B (zh) * 2022-11-02 2024-04-16 海南锦瑞制药有限公司 注射用克林霉素磷酸酯的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4895934A (en) * 1988-08-22 1990-01-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the preparation of clindamycin phosphate
CN1602889A (zh) * 2004-08-27 2005-04-06 北京国仁堂医药科技发展有限公司 一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法
CN101439022A (zh) * 2008-12-17 2009-05-27 华北制药集团海翔医药有限责任公司 一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法
CN101530393A (zh) * 2009-04-07 2009-09-16 王明 一种克林霉素磷酸酯脂质体冻干制剂及其制备方法
CN101569589A (zh) * 2009-06-05 2009-11-04 山东鲁抗辰欣药业有限公司 注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法
CN101829060A (zh) * 2010-04-30 2010-09-15 湖北荷普药业有限公司 一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法
CN101838297A (zh) * 2009-03-16 2010-09-22 珠海亿邦制药有限公司 克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法
CN107880083A (zh) * 2017-12-21 2018-04-06 广州白云山天心制药股份有限公司 一种克林霉素磷酸酯的精制方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030073826A1 (en) * 2001-08-28 2003-04-17 Chao Robert S. Crystaline clindamycin free base
CN100560062C (zh) * 2008-06-18 2009-11-18 海南锦瑞制药股份有限公司 一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法
CN102133178B (zh) * 2011-03-09 2013-03-27 成都普什制药有限公司 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法
CN102525956A (zh) * 2011-12-15 2012-07-04 苏州二叶制药有限公司 一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺
CN103565755A (zh) * 2012-08-02 2014-02-12 江苏金丝利药业有限公司 克林霉素磷酸酯注射液组合物及其制备方法
CN103772454B (zh) * 2013-04-27 2015-12-23 杭州领业医药科技有限公司 克林霉素磷酸酯的精制方法
CN104644572B (zh) * 2015-01-27 2017-10-03 华北制药股份有限公司 一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备工艺
CN111000803A (zh) * 2019-12-03 2020-04-14 珠海亿邦制药有限责任公司 一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4895934A (en) * 1988-08-22 1990-01-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the preparation of clindamycin phosphate
CN1602889A (zh) * 2004-08-27 2005-04-06 北京国仁堂医药科技发展有限公司 一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法
CN101439022A (zh) * 2008-12-17 2009-05-27 华北制药集团海翔医药有限责任公司 一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法
CN101838297A (zh) * 2009-03-16 2010-09-22 珠海亿邦制药有限公司 克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法
CN101530393A (zh) * 2009-04-07 2009-09-16 王明 一种克林霉素磷酸酯脂质体冻干制剂及其制备方法
CN101569589A (zh) * 2009-06-05 2009-11-04 山东鲁抗辰欣药业有限公司 注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法
CN101829060A (zh) * 2010-04-30 2010-09-15 湖北荷普药业有限公司 一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法
CN107880083A (zh) * 2017-12-21 2018-04-06 广州白云山天心制药股份有限公司 一种克林霉素磷酸酯的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112206212A (zh) 2021-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112206212B (zh) 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法
CN101647783B (zh) 一种用冻干法制备注射用还原型谷胱甘肽时的预冻方法
CN100484945C (zh) 盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法
CN102659818B (zh) 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法及含该化合物的药物组合物
CN103864819A (zh) 一种头孢他啶化合物及其药物组合物
CN103804397B (zh) 一种头孢西丁钠化合物及其制备方法
CN103833773B (zh) 一种头孢硫脒化合物
CN101229133A (zh) 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
CN106432276A (zh) 一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂
CN102367229B (zh) 一种二乙酰氨乙酸乙二胺化合物及其药物组合物
CN101904822B (zh) 一种法罗培南钠冻干粉针及其制备方法
CN101904862B (zh) 注射用水溶性维生素组合物冻干制剂
US20160193176A1 (en) Chlorogenic acid powder-injection and preparation method thereof
CN103304597B (zh) 一种磷酸肌酸钠化合物,其制备方法及其药物组合物及制备方法
CN108992413B (zh) 一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法
CN103304604B (zh) 一种克林霉素磷酸酯化合物，其制备方法及其药物组合物
CN102743342A (zh) 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物
CN105055420A (zh) 一种治疗细菌感染的药物头孢孟多酯钠组合物
RU2471484C2 (ru) Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия
CN106432274A (zh) 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物
CN111621542A (zh) 一种即用型维生素b12检测载体及其制备方法
CN103980327B (zh) 一种可用于药用注射剂的高纯海藻糖制备方法
CN115721618A (zh) 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法
CN103110624A (zh) 一种阿莫西林钠与克拉维酸钾的药物组合物
Jonkman-de Vries et al. Pharmaceutical development of a parenteral lyophilized formulation of the novel indoloquinone antitumor agent EO9

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of clindamycin phosphate for injection

Effective date of registration: 20230920

Granted publication date: 20230428

Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd.

Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980057940

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right