CN115721618A - 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115721618A CN115721618A CN202111027035.0A CN202111027035A CN115721618A CN 115721618 A CN115721618 A CN 115721618A CN 202111027035 A CN202111027035 A CN 202111027035A CN 115721618 A CN115721618 A CN 115721618A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- preparation
- tank
- freeze
- filling
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 229960002818 ertapenem sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- ZXNAQFZBWUNWJM-HRXMHBOMSA-M ertapenem sodium Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1[NH2+]C[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 ZXNAQFZBWUNWJM-HRXMHBOMSA-M 0.000 title claims abstract description 93
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 74
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000009924 canning Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 104
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 64
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 17
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 13
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 10
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 claims description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 16
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- -1 Hetero compound Chemical class 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法，所述方法包括在配制中间体溶液、过滤、罐装和冻干过程中，控制体系的氧含量，制备得到所述厄他培南钠冻干制剂。本发明通过在配制中间体溶液以及过滤、罐装过程中充非活性气体进行保护，并在冻干全过程中充非活性气体或者维持真空除氧，以控制氧气含量，从而显著延缓了厄他培南本品颜色的加深，进而显著提高了制备得到的厄他培南钠冻干制剂的质量，同时解决了在冻干步骤期间纯度降低的问题和获得的冻干制剂稳定性降低的问题。且大量实验研究发现：当氧气控制水平越低，效果越显著。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法。
背景技术
厄他培南钠(Ertapenemsodium，其结构如式I所示)，化学名为：(1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐，为美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。
在大批量生产过程中，厄他培南是以单钠盐的形式制得的，然而厄他培南钠为结晶性差的固体，其在普通环境下易吸湿，并且在室温和冷藏温度下不稳定。基于上述性能缺陷，该化合物在高于约-20℃的环境下是极其不稳定的，因此批量化合物必须在低温(约-20℃)贮存以避免因降解而形成二聚物或开环副产物。尽管批量制得的不稳定的厄他培南钠(Ertapenemsodium，式I化合物)可以在低温下长时间贮存，但在用作静脉或肌肉给药之前仍需将其转化为稳定的制剂。目前，厄他培南被配制成冻干制剂，以注射剂形式用于临床实践中。
如公告号为CN100384845C的专利文献，公开了一种厄他培南钠冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)向反应器中加入注射用水和碳酸氢钠，pH为8.1-8.5，溶液温度保持在1℃-5℃；(2)将厄他培南钠与2M氢氧化钠溶液一起逐步加入到碳酸氢钠溶液中，维持溶液pH在7.8，温度在1℃-5℃，加注射用水至最终重量的95％，搅拌20min，再加注射用水至最终制重量的100％；(3)经过无菌过滤器过滤，按照一定冻干工艺冻干。
又如公开号为CN103860485A的专利文献，公开了一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法，包括如下步骤：(1)在-3℃～10℃的温度下，向注射用水加入二氧化碳源和厄他培南钠，溶解并控制溶液的pH值为7.0～8.5，其中二氧化碳源与厄他培南钠的摩尔比为0.8～1.2；(2)将溶液进行冷冻干燥。
公告号为CN103181904B的专利文献，公开了一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法，包括如下步骤：(1)将处方量碳酸氢钠溶解在部分注射用水中；(2)0～5℃下，向步骤(1)溶液中加入处方量厄他培南钠原料药，搅拌溶解，然后将所得溶液以氢氧化钠溶液调节pH为6.8～8.0；加注射用水至处方量；(3)将步骤(2)所得溶液用活性炭处理，过滤，再无菌过滤，得到无菌溶液；(4)将步骤(2)所得溶液进行冷冻干燥，得厄他培南钠冻干制剂；或将步骤(3)得到的无菌溶液进行冷冻干燥，得厄他培南钠无菌冻干制剂。
公告号为CN106456792B的专利文献，公开了一种制备含厄他培南的冻干制剂的方法，包括如下步骤：(a)将厄他培南或其药学上可接受的盐溶解于摩尔取代度范围为0.6-0.9的羟丙基β-环糊精的溶液中，同时维持所述溶液的pH范围为6.5-8.0；(b)将步骤(a)所获得的溶液冻干，其中所述羟丙基β-环糊精以每1当量的厄他培南或其药学上可接受的盐0.5-2.0当量羟丙基β-环糊精的比例使用。
由于厄他培南钠为不稳定化合物，在上述制剂制备过程中，厄他培南衍生的降解产物增多，导致厄他培南本体化合物的含量减少，且由于降解产物的形成，致使厄他培南自身稳定性也会降低，进而影响药品的质量。
因此，需要开发一种制备冻干制剂的方法，其可以同时解决在冻干步骤期间纯度降低的问题和获得的冻干制剂稳定性降低的问题。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供一种厄他培南钠冻干制剂的制备方法，所述方法包括在配制中间体溶液、过滤、罐装和冻干过程中，控制体系的氧含量，制备得到所述厄他培南钠冻干制剂。
根据本发明的实施方案，所述氧含量控制在溶氧2000ppb以下，优选1000ppb以下，例如为100-1000ppb，示例性为800ppb、700ppb、600ppb、500ppb、400ppb、300ppb、200ppb、100ppb。
根据本发明的实施方案，所述体系的氧含量可以通过向体系中充入非活性气体和/或真空除氧的方式来控制。
优选地，所述非活性气体可以为氮气或氩气。
根据本发明的实施方案，所述配制中间体溶液包括向溶剂中充入非活性气体除氧、降温，将(处方量)碳酸氢钠溶解于溶剂中。
优选地，所述溶剂为水，例如注射用水。
优选地，充入非活性气体除氧以控制溶氧在2000ppb以下，优选在1000ppb以下，例如为100-1000ppb，示例性为800ppb、700ppb、600ppb、500ppb、400ppb、300ppb、200ppb、100ppb。
优选地，降温至温度为7℃以下，例如0-3℃或4-7℃，示例性为0℃、1℃、2℃、3℃。
优选地，碳酸氢钠溶解后，所述中间体溶液的pH在8.3左右，例如为8.1-8.5，示例性为8.1、8.2、8.3、8.4、8.5。
优选地，所述碳酸氢钠与溶剂的用量比为(0.03-0.05):1，示例性为0.03:1、0.04:1、0.05:1。
根据本发明的实施方案，所述配制中间体溶液还包括向溶解有碳酸氢钠的溶液中加入(处方量)厄他培南钠原料药，同时滴加氢氧化钠溶液，搅拌溶解，调节pH，加溶剂定量(至处方量)，整个配液过程持续向液面以下充入非活性气体，制备得到中间体溶液。
优选地，以氢氧化钠溶液调节pH至7.0～8.1，示例性为7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.1。
优选地，所述氢氧化钠溶液的浓度为2～4mol/L，示例性为2mol/L、3mol/L、4mol/L。
优选地，加入厄他培南钠原料药时，维持体系pH在7.0-7.4；示例性为7.0、7.2、7.4。
优选地，所述厄他培南钠原料药分步加入所述溶解有碳酸氢钠的溶液中。进一步地，控制加厄他培南钠原料药的总时间不超过120min，优选不超过60min，例如为20-40min，示例性为120min、100min、80min、50min、30min。
优选地，所述厄他培南钠原料药加完后维持溶液pH在7.0-7.4范围内，搅拌并调溶液pH至7.9-8.1(示例性为7.9、8.0、8.1)。进一步地，所述搅拌的时间为5-15min，示例性为5min、10min、15min。
根据本发明的实施方案，所述过滤包括对所述中间体溶液进行至少两次无菌过滤，得到无菌溶液；优选地，在所述过滤时用非活性气体置换管道以及缓冲灌内的空气，并在缓冲灌内持续通入非活性气体，优选将溶氧控制在2000ppb以下，优选1000ppb以下，例如为100-1000ppb，示例性为800ppb、700ppb、600ppb、500ppb、400ppb、300ppb、200ppb、100ppb。
根据本发明的实施方案，所述灌装包括在灌装前用非活性气体吹扫罐装瓶(例如西林瓶)，将所述无菌溶液罐装至瓶内。
根据本发明的实施方案，所述冻干包括将罐装无菌溶液的瓶体进行冷冻干燥，冷冻干燥时向瓶内充入非活性气体或者维持真空进行控氧，得到所述厄他培南钠冻干制剂。
优选地，所述冻干干燥包括预冻阶段、一次干燥阶段和二次干燥阶段。
根据本发明的一个实施方案，所述预冻阶段包括：入柜前先使板层温度降至-5～5℃，维持30-60min，然后60-120min内使板层温度降至-40～-50℃，并维持200～400min，使溶液完全冻结。
根据本发明的一个实施方案，所述一次干燥阶段包括：真空度设置为0-30Pa，15-45min内将板层温度升至-30～-10℃，维持1000-5000min，基本除尽游离水。
根据本发明的一个实施方案，所述二次干燥阶段包括：采用梯度升温的方式，真空度设置为0-30Pa，首先30-300min内将板层温度升至5～15℃，维持180-800min；然后40-80min内将板层温度升至30～50℃，维持120-240min；最后20-60min内将板层温度升至50～70℃，维持200-500min。
根据本发明的一个实施方案，所述一次干燥阶段与二次干燥(解析干燥)阶段掺气时，优选掺无菌非活性气体，待冻干完成后，充非活性气体至冻干机内外压平衡，然后密封、包装，得到厄他培南钠制剂成品。
本发明中，“维持真空”是指真空度为0～1Pa。
根据本发明的实施方案，所述厄他培南钠冻干制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)向注射用水内充入非活性气体除氧，降温，将处方量碳酸氢钠溶解在部分注射用水中；
(2)向步骤(1)溶液中分步加入处方量厄他培南钠原料药，同时滴加氢氧化钠溶液，搅拌溶解，调节溶液pH为7.0～8.1，加注射用水至处方量，得到中间体溶液；整个配液过程持续向液面以下充入非活性气体；
(3)将步骤(2)所述中间体溶液进行无菌过滤，得到无菌溶液，过滤时用非活性气体置换管道以及缓冲灌内的空气，并在缓冲灌内持续通入非活性气体；
步骤(2)和步骤(3)中控制溶液中的溶氧在1000ppb(μg/L)以下；
(4)将步骤(3)得到的无菌溶液灌装，进行冷冻干燥，得到厄他培南钠无菌冻干制剂；灌装前用非活性气体吹扫灌装瓶，冷冻干燥时灌装瓶内充无菌非活性气体或者维持真空进行控氧。
本发明还提供由上述制备方法制备得到的厄他培南钠冻干制剂。
根据本发明的实施方案，所述厄他培南钠冻干制剂的颜色为白色或类白色。优选地，按照色差计法(中国药典2020版通则0901第三法)，其色差值不超过7，例如不超过6，比如为5.57、5.68。
根据本发明的实施方案，所述厄他培南钠冻干制剂的总杂含量不超过7％，例如不超过6.5％，比如为5.68、5.77。
根据本发明的实施方案，所述厄他培南钠冻干制剂包括如下重量份的原料组分：以100重量份计，厄他培南钠10-25份，碳酸氢钠1-5份；优选地，厄他培南钠15-20份，碳酸氢钠2-4份。
作为示例，所述厄他培南钠的重量份为12、13、14、16、17、18、22、24份；所述碳酸氢钠的重量份为1.5、2.5、3、3.5、4.5份。
根据本发明的实施方案，所述原料组分还包括pH调节剂，例如所述pH调节剂为氢氧化钠。
根据本发明的实施方案，所述原料组分还包括溶剂，例如所述溶剂为水，示例性为注射用水。
根据本发明示例性的实施方案，每千瓶厄他培南钠冻干制剂的原料组分为：厄他培南钠1213.7g，碳酸氢钠175.0g，氢氧化钠溶液适量，注射用水定量至6790.0g。
本发明还提供一种上述厄他培南钠冻干制剂制备用生产系统，包括贮液罐、配液罐和罐装加塞系统，所述贮液罐、配液罐和罐装加塞系统通过管道依次连接；所述配液罐及灌装加塞系统均处于非活性气体的保护气氛中。
优选地，所述配液罐安装有第一溶氧监测器。优选地，所述第一溶氧监测器安装于配液罐侧部。
根据本发明的实施方案，所述罐装加塞系统包括过滤器、缓冲罐、分液器和罐装瓶(西林瓶)，所述配液罐与过滤器、缓冲罐、分液器、罐装瓶(西林瓶)通过管道依次连接。
优选地，所述过滤器的数量可以为多个，示例性为一个、两个、三个。例如，所述过滤器的孔径为0.22～0.45μm，示例性为0.22μm、0.45μm。
优选地，所述过滤器的数量为三个，所述配液罐、第一过滤器、第二过滤器、第三过滤器、缓冲罐依次串接。
示例性地，所述过滤器的孔径为0.45μm；所述过滤器、过滤器的孔径为0.22μm过滤器。
根据本发明的实施方案，所述配液罐上方设置有冷媒进口；所述贮液罐下方设置有冷媒出口，所述配液罐通过冷媒出/进口与贮液罐相连。
根据本发明的实施方案，所述配液罐顶端安装有第一呼吸器。
根据本发明的实施方案，所述缓冲罐顶端安装有第二呼吸器。
根据本发明的实施方案，所述缓冲罐还安装有第二溶氧监测器；优选地，所述第二溶氧监测器安装于缓冲罐侧部。
根据本发明的实施方案，所述第一溶氧监测器、第二溶氧监测器为在线监测器。
根据本发明的实施方案，通过第一、第二溶氧监测器的实时监测，以控制配液罐和缓冲罐中的溶氧含量在1000ppb以下。
根据本发明的实施方案，所述配液罐、缓冲灌、罐装瓶(西林瓶)上还设置有非活性气体入口。
本发明系统使用前，用非活性气体置换配液罐、管道以及缓冲灌内的空气，并在配液罐和缓冲灌内持续通入非活性气体。
本发明的有益效果:
本发明通过在配制中间体溶液以及过滤、罐装过程中充非活性气体进行保护，并在冻干全过程中充非活性气体或者维持真空除氧，以控制氧气含量，从而显著延缓了厄他培南本品颜色的加深，进而显著提高了制备得到的厄他培南钠冻干制剂的质量，同时解决了在冻干步骤期间纯度降低的问题和获得的冻干制剂稳定性降低的问题。且大量实验研究发现：当氧气控制水平越低，效果越显著。即本发明能够同时兼顾控制有关物质含量和控制颜色，达到更好地提高产品质量的效果。
附图说明
图1为厄他培南钠冻干制剂的生产系统。
图1：1-贮液罐，2-配液罐，3-第一过滤器，4-第二过滤器，5-第三过滤器，6-缓冲罐，7-分液器，8-西林瓶，9-冷媒进口，10-冷媒出/进口，11-冷媒出口，12-管道，13-第一呼吸器，14-第一溶氧监测器，15-第二呼吸器，16-第二溶氧监测器，17-罐装加塞系统。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明以下实施例中，厄他培南钠溶液颜色变化的测定方法，步骤如下：
厄他培南钠(原料药)：取供试品厄他培南钠原料药约1.6g，于(20±2)℃分别加水10mL溶解后，按照色差计法(中国药典2020版通则0901第三法)测定，供试品溶液与水的色差值应小于黄色4号或黄绿色4号标准比色液与水的色差值。
注射用厄他培南中间体溶液：精密量取供试品溶液3mL，加入2mL温度为2～8℃的纯水，混合均匀，按照色差计法(中国药典2020版通则0901第三法)测定，供试品溶液与水的色差值应小于黄色5号或黄绿色5号标准比色液与水的色差值。
注射用厄他培南(冻干制剂)：取供试品1瓶，于(20±2)℃分别加水10mL，振摇溶解，按照色差计法(中国药典2020版通则0901第三法)测定，供试品溶液与水的色差值应小于黄色5号或黄绿色5号标准比色液与水的色差值。
厄他培南钠制剂成品中总杂含量的测定方法，步骤如下：
采用高效液相色谱仪，色谱条件为色谱柱：苯基柱，Inertsil Ph柱(5μm，4.6×250mm)，检测波长：230nm，流速：1.0mL/min，柱温：25℃，进样体积：10μL；
流动相A：1mL磷酸溶于1L水中，用50％氢氧化钠溶液调节pH至8.0；
流动相B：乙腈；
样品盘温度：5℃；
采用梯度洗脱，洗脱程序如下：
溶液配制方法：
稀释剂为水；
对照溶液：精密称取厄他培南钠对照品适量(含厄他培南40mg)置于200mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释到刻度，摇匀；精密量取上述溶液5mL置于50mL量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL置于100mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，即得浓度为0.4μg/mL的对照溶液。
供试品溶液：取供试品5瓶，分别加稀释剂溶解并全量转移至250mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。再精密量取上述溶液2mL至200mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得浓度为0.2mg/mL的供试品溶液。
计算方法：面积归一化法
式中：A杂为供试品溶液中各杂质峰面积；
A总为供试品溶液中总峰面积；
结果判定：总杂质不得超过16.0％。
下述实施例中，1ppb＝1μg/L。
实施例1厄他培南钠冻干制剂的制备
制备工艺：注射用水降温、充入氮气或氩气，使温度在0-3℃，控制溶氧在1000ppb以下，先加入175.0g碳酸氢钠，碳酸氢钠溶解后pH在8.3左右，将1213.7g厄他培南钠分成十等份，边加厄他培南钠边滴加3M氢氧化钠溶液维持体系pH在7.0-7.4，控制投料总时间约30min，原料投完后维持溶液pH在7.0-7.4范围内，搅拌10min，调pH至7.9-8.1，加注射用水至6790.0g，继续搅拌5min，整个配液过程持续向液面以下充氮气或氩气，控制溶氧在1000ppb(μg/L)以下，然后无菌过滤，过滤时用氮气或氩气置换管道以及缓冲灌内的空气，并在缓冲灌内持续通入氮气或氩气，控制溶氧在1000ppb(μg/L)以下，灌装前用氮气或氩气吹扫西林瓶，然后再进行灌装，并按照以下冻干工艺进行冻干：
预冻阶段：入柜前先使板层温度降至-5～5℃，维持30-60min，然后60-120min内使板层温度降至-40～-50℃，并维持200～400min，使溶液完全冻结。
一次干燥阶段：真空度设置为0-30Pa，15-45min内将板层温度升至-30～-10℃，维持1000-5000min，基本除尽游离水。
二次干燥阶段：采用梯度升温的方式，真空度设置为0-30Pa，首先250min内将板层温度升至5～15℃，维持180-800min；然后再于60min内将板层温度升至30～50℃，维持120-240min；最后再于40min内将板层温度升至50～70℃，维持200-500min。
其中一次干燥阶段与二次干燥阶段掺气时选择掺无菌氮气或氩气，冻干完成后，充氮气或氩气至冻干机内外压平衡，全压塞，出柜，砸盖，贴标签，包装，得厄他培南钠制剂成品。
厄他培南钠制剂成品性能数据如下：
实施例2厄他培南钠冻干制剂的制备
制备工艺：注射用水降温、充入氮气或氩气，使温度在0-3℃，控制溶氧在1000ppb(μg/L)以下，先加入175.0g碳酸氢钠，碳酸氢钠溶解后pH在8.3左右，将1213.7g厄他培南钠分成十等份，边加厄他培南钠边滴加3M氢氧化钠溶液维持体系pH在7.0-7.4，控制投料总时间约30min，原料投完后维持溶液pH在7.0-7.4范围内，搅拌10min，调pH至7.9-8.1，加注射用水至6790.0g，继续搅拌5min，整个配液过程持续向液面以下充氮气或氩气，控制溶氧在1000ppb(μg/L)以下，然后无菌过滤，过滤时用氮气或氩气置换管道以及缓冲灌内的空气，并在缓冲灌内持续通入氮气或氩气，控制溶氧在1000ppb(μg/L)以下，灌装前用氮气或氩气吹扫西林瓶，然后再进行灌装，按照以下冻干工艺进行冻干：
预冻阶段：入柜前先使板层温度降至-5～5℃，维持30-60min，然后60-120min内使板层温度降至-40～-50℃，并维持200～400min，使溶液完全冻结。
一次干燥阶段：真空度设置为0-30Pa，15-45min内将板层温度升至-30～-10℃，维持1000-5000min，基本除尽游离水。
二次干燥阶段：采用梯度升温的方式，真空度设置为0-30Pa，首先150min内将板层温度升至5～15℃，维持180-800min；然后再于50min内将板层温度升至30～50℃，维持120-240min；最后再于30min内将板层温度升至50～70℃，维持200-500min。
冷冻干燥过程中在一次干燥阶段与二次干燥阶段真空度设置为极限真空(真空度为0～1pa)，且真空下全压塞，出柜，砸盖，贴标签，包装，得厄他培南钠制剂成品。
厄他培南钠制剂成品性能数据如下：
实施例3厄他培南钠冻干制剂的制备(考察控制溶氧时机)
表1在中间体溶液配制、过滤罐装过程控制溶氧含量对厄他培南钠溶液颜色变化的影响
注：1、0h指中间体溶液配制完成，2h以及4h中间体溶液在过滤以及罐装等待的过程。
2、不控制氧气是指不充入氮气排除氧气，控制氧气是指采用充入氮气控制溶氧含量。
表1中实验结果表明：在配制中间体溶液以及过滤罐装过程中，通过控制溶氧含量(即全程通氮气控制氧气)可显著改善制得的厄他培南钠溶液颜色的变化。
实施例4厄他培南钠冻干制剂的制备(考察充氩气或氮气控制溶氧含量)
表2在中间体溶液配制、过滤罐装过程控制溶氧含量对厄他培南钠溶液颜色变化的影响
注：0h指中间体溶液配制完成，2h以及4h中间体溶液在过滤以及罐装等待的过程。
表2中实验结果表明：在配制实施例1中间体溶液以及过滤罐装过程中，通过充入氮气或氩气控制溶氧含量，均可显著改善制得的厄他培南钠溶液颜色的变化。
实施例5厄他培南钠冻干制剂的制备(考察溶氧范围)
表3溶氧控制范围筛选结果
表3中实验结果表明：将溶液溶氧控制在1000ppb(μg/L)范围内，即可显著改善制得的厄他培南钠溶液颜色的变化。
实施例6厄他培南钠冻干制剂的制备(考察投料时间范围)
表4中间体溶液配制过程投料时间范围筛选结果
表4中实验结果表明：通过在中间体溶液配制过程中充氮至溶氧在1000ppb(μg/L)以下，可使厄他培南钠原料药分步投料时间在30～120min时，使制得的厄他培南钠溶液的颜色变化无显著差异。
实施例7厄他培南钠冻干制剂的制备(考察温度范围)
表5中间体溶液配制过程温度范围筛选结果
表5中实验结果表明：通过在中间体溶液配制过程中，充氮至溶氧在1000ppb(μg/L)以下，配液温度控制在0-3℃、4-7℃时，制得的厄他培南钠溶液的颜色变化无显著差异。
实施例8厄他培南钠冻干制剂的制备(考察pH范围)
表6中间体溶液配制过程维持pH范围筛选结果
表6中实验结果表明：通过将中间体溶液配制过程的pH维持在7.0-7.4，有助于减缓厄他培南钠溶液颜色的变化。
实施例9厄他培南钠冻干制剂的制备(考察西林瓶充氮气、氩气、抽真空或空气对厄他培南钠溶液颜色变化的影响)
表7西林瓶内顶空气体为氮气、氩气、真空或空气结果对比
表8西林瓶内的氧含量
表7和表8中实验结果表明：冻干完成后向西林瓶内充入氮气或氩气后或抽真空后再全压塞，可显著延缓厄他培南钠溶液颜色的变化。
实施例10
参照图1，本发明以上实施例中厄他培南钠冻干制剂制备用生产系统，包括贮液罐1、配液罐2和罐装加塞系统17，贮液罐1、配液罐2和罐装加塞系统17通过管道12依次连接；配液罐2及灌装加塞系统均处于非活性气体(氮气或氩气)的保护气氛中。
【配液罐】
配液罐2侧部安装有第一溶氧监测器14；配液罐2顶端安装有第一呼吸器13；配液罐2上方设置有冷媒进口9；贮液罐1下方设置有冷媒出口10，配液罐2通过冷媒出/进口10与贮液罐1相连。
【罐装加塞系统】
罐装加塞系统17包括过滤器、缓冲罐6、分液器7和罐装瓶(西林瓶8)，配液罐2与过滤器、缓冲罐6、分液器7、罐装瓶(西林瓶8)通过管道12依次连接。
缓冲罐6顶端安装有第二呼吸器15；缓冲罐6侧部安装有第二溶氧监测器16。
第一溶氧监测器14、第二溶氧监测器16为在线监测器，通过第一溶氧监测器14、第二溶氧监测器16的实时监测，以控制配液罐2和缓冲罐6中的溶氧含量在1000ppb以下。
【过滤器】
过滤器的数量为三个，配液罐2、第一过滤器3、第二过滤器4、第三过滤器5、缓冲罐6依次串接。其中：第一过滤器3的孔径为0.45μm；第二过滤器4、第三过滤器5的孔径为0.22μm过滤器。
配液罐2、缓冲灌6、罐装瓶(西林瓶8)上还设置有非活性气体(氮气或氩气)入口。
系统使用前，用非活性气体(氮气或氩气)置换配液罐2、管道12以及缓冲灌6内的空气，并在配液罐2和缓冲灌6内持续通入非活性气体(例如氮气或氩气)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种厄他培南钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括在配制中间体溶液、过滤、罐装和冻干过程中，控制体系的氧含量，制备得到所述厄他培南钠冻干制剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧含量控制在溶氧2000ppb以下，优选1000ppb以下。
优选地，所述体系的氧含量可以通过向体系中充入非活性气体和/或真空除氧的方式来控制。
优选地，所述非活性气体可以为氮气或氩气。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述配制中间体溶液包括向溶剂中充入非活性气体除氧、降温，将碳酸氢钠溶解于溶剂中。
优选地，充入非活性气体除氧以控制溶氧在2000ppb以下，优选在1000ppb以下。
优选地，所述碳酸氢钠与溶剂的用量比为(0.03-0.05):1。
优选地，所述配制中间体溶液还包括向溶解有碳酸氢钠的溶液中加入厄他培南钠原料药，同时滴加氢氧化钠溶液，搅拌溶解，调节pH，加溶剂定量，整个配液过程持续向液面以下充入非活性气体，制备得到中间体溶液。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述过滤包括对所述中间体溶液进行至少两次无菌过滤，得到无菌溶液；优选地，在所述过滤时用非活性气体置换管道以及缓冲灌内的空气，并在缓冲灌内持续通入非活性气体，优选将溶氧控制在2000ppb以下，优选1000ppb以下。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述灌装包括在灌装前用非活性气体吹扫罐装瓶，将所述无菌溶液罐装至瓶内。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述冻干包括将罐装无菌溶液的瓶体进行冷冻干燥，冷冻干燥时向瓶内充入非活性气体或者维持真空进行控氧，得到所述厄他培南钠冻干制剂。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向注射用水内充入非活性气体除氧，降温，将处方量碳酸氢钠溶解在部分注射用水中；
(2)向步骤(1)溶液中分步加入处方量厄他培南钠原料药，同时滴加氢氧化钠溶液，搅拌溶解，调节溶液pH为7.0～8.1，加注射用水至处方量，得到中间体溶液；整个配液过程持续向液面以下充入非活性气体；
(3)将步骤(2)所述中间体溶液进行无菌过滤，得到无菌溶液，过滤时用非活性气体置换管道以及缓冲灌内的空气，并在缓冲灌内持续通入非活性气体；
步骤(2)和步骤(3)中控制溶液中的溶氧在1000ppb以下；
(4)将步骤(3)得到的无菌溶液灌装，进行冷冻干燥，得到厄他培南钠无菌冻干制剂；灌装前用非活性气体吹扫灌装瓶，冷冻干燥时灌装瓶内充无菌非活性气体或者维持真空进行控氧。
8.一种由权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的厄他培南钠冻干制剂。
优选地，所述厄他培南钠冻干制剂的颜色为白色或类白色。优选地，按照色差计法，其色差值不超过7。
优选地，所述厄他培南钠冻干制剂的总杂含量不超过7％。
9.一种厄他培南钠冻干制剂制备用生产系统，其特征在于，包括贮液罐、配液罐和罐装加塞系统，所述贮液罐、配液罐和罐装加塞系统通过管道依次连接；所述配液罐及灌装加塞系统均处于非活性气体的保护气氛中；
优选地，所述厄他培南钠冻干制剂为权利要求8所述的制剂。
10.如权利要求9所述的厄他培南钠冻干制剂制备用生产系统，其特征在于，所述配液罐安装有第一溶氧监测器。
优选地，所述罐装加塞系统包括过滤器、缓冲罐、分液器和罐装瓶，所述配液罐与过滤器、缓冲罐、分液器、罐装瓶通过管道依次连接。
优选地，所述过滤器的数量可以为多个，所述过滤器的孔径为0.22～0.45μm。
优选地，所述过滤器的数量为三个，所述配液罐、第一过滤器、第二过滤器、第三过滤器、缓冲罐依次串接。
优选地，所述配液罐上方设置有冷媒进口；所述贮液罐下方设置有冷媒出口，所述配液罐通过冷媒出/进口与贮液罐相连。
优选地，所述配液罐顶端安装有第一呼吸器。
优选地，所述缓冲罐顶端安装有第二呼吸器。
优选地，所述缓冲罐还安装有第二溶氧监测器。
优选地，所述第一溶氧监测器、第二溶氧监测器为在线监测器。
优选地，所述配液罐、缓冲灌、罐装瓶上还设置有非活性气体入口。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111027035.0A CN115721618A (zh) | 2021-09-02 | 2021-09-02 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111027035.0A CN115721618A (zh) | 2021-09-02 | 2021-09-02 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115721618A true CN115721618A (zh) | 2023-03-03 |
Family
ID=85292444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111027035.0A Pending CN115721618A (zh) | 2021-09-02 | 2021-09-02 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115721618A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102908344A (zh) * | 2012-08-24 | 2013-02-06 | 海口市制药厂有限公司 | 一种含美罗培南的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN103181904A (zh) * | 2011-12-27 | 2013-07-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN103271882A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-09-04 | 瑞阳制药有限公司 | 小体积泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法、生产装置 |
| CN103860485A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
-
2021
- 2021-09-02 CN CN202111027035.0A patent/CN115721618A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103181904A (zh) * | 2011-12-27 | 2013-07-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN102908344A (zh) * | 2012-08-24 | 2013-02-06 | 海口市制药厂有限公司 | 一种含美罗培南的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN103860485A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN103271882A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-09-04 | 瑞阳制药有限公司 | 小体积泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法、生产装置 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 於传福主编: "全国中等卫生学校教材 药剂学 供药剂士专业用", 30 November 1986, 人民卫生出版社, pages: 288 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7705168B2 (en) | Manufacturing process for tigecycline | |
| CN112206212B (zh) | 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 | |
| CN103476397B (zh) | 一种制备用于注射的含培美曲塞或其盐的无抗氧化剂溶液形式的药物制剂的方法 | |
| Mendez et al. | Thermal and alkaline stability of meropenem: degradation products and cytotoxicity | |
| CN103864819A (zh) | 一种头孢他啶化合物及其药物组合物 | |
| CN101411710A (zh) | 培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN102659818A (zh) | 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法及含该化合物的药物组合物 | |
| CN105287407A (zh) | 一种注射用磷酸特地唑胺 | |
| CN103833773B (zh) | 一种头孢硫脒化合物 | |
| CN115721618A (zh) | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102302461B (zh) | 一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN106432276A (zh) | 一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂 | |
| CN102643255B (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN102600081B (zh) | 一种阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂及其制备方法 | |
| CN113171340B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺注射液及其生产工艺 | |
| CN103304597B (zh) | 一种磷酸肌酸钠化合物,其制备方法及其药物组合物及制备方法 | |
| CN108992413B (zh) | 一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN110870848A (zh) | 去甲斑蝥酸钠注射液的制备工艺 | |
| CN103301123A (zh) | 控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法 | |
| CN106265543B (zh) | 一种苯磺酸顺阿曲库胺冻干粉针及其制备方法 | |
| CN105726495B (zh) | 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法 | |
| CN114668724B (zh) | 一种阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂及其制备方法 | |
| CN103191061A (zh) | 一种注射用头孢拉宗钠组合物粉针及其制备方法 | |
| CN103284961B (zh) | 一种注射用腺苷钴胺冻干制剂的制备方法 | |
| CN109134469B (zh) | 一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 436032 No. 28, Chuangye Avenue, Gedian Development Zone, Ezhou City, Hubei Province Applicant after: Wuhan Ruisheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: WUHAN QR PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Address before: 436032 No. 28, Chuangye Avenue, Gedian Development Zone, Ezhou City, Hubei Province Applicant before: WUHAN ZHONGYOU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: WUHAN QR PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |