CN108992413B - 一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，所述培美曲塞二钠（以培美曲塞计）和甘露醇的重量比为1:0.8~1:1.2，该制备方法将盐酸溶液和培美曲塞二钠同时溶解于注射用水中，然后调节药液pH至特定范围，再加入甘露醇，补加注射用水后再次调节药液pH至特定范围，然后选择特定的冻干温度和时长设定进行冻干，能够显著增强粉针剂的稳定性，减少杂质产生，极大的减少了患者的用药风险。

Description

一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药组合物，更具体地，涉及一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠（Pemetrexed disodium），化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-羰-1H-吡咯[2,3-d]-嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰]-L谷氨酸二钠盐2.5水合物，是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，属核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢的过程，抑制细胞复制，可同时阻断三种不同的对癌细胞的生存至关重要的酶靶标，从而抑制肿瘤的生长，目前用于治疗恶性胸膜间皮瘤、转移性非小细胞肺癌、局部晚期肺癌等。
由于培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化、光照等条件下均易发生降解，从而产生有害性杂质，因此现有技术通常将其制备成冻干粉针剂，美国礼来公司研发的注射用培美曲塞二钠，其进口质量标准要求将有关物质总量控制在1.5%以下，但是，出于对人体临床用药安全考虑，有关物质总量应尽可能控制在更低的水平，药品才更为稳定、安全和有效，目前，现有技术普遍至多仅能将杂质控制在0.3%~0.5%。
CN102106833A公开了一种由培美曲塞二钠和甘露醇制备的冻干粉针剂，并详细公开了其制备方法：先在注射用水中加入培美曲塞二钠，溶解完全后控温在0~10℃，然后加入甘露醇，调节pH至7.0~7.5，补加注射用水，分别进行活性炭吸附、0.45µm微孔滤膜过滤、0.22µm一次除菌滤器过滤和0.22µm二次除菌滤器过滤，脱炭后冻干，其中预冻阶段主要在-43℃~-47℃进行，一次干燥阶段主要在-3℃~-1℃进行，二次干燥阶段（即解析干燥）主要在35℃进行，实施例5公开其粉针剂0月的总杂含量为0.28%，加速6月后总杂增加至0.38%，杂质水平较高，杂质增长率为35.7%。
CN103494777A公开了一种由培美曲塞二钠、甘露醇和叔丁醇制备的冻干粉针剂，制备方法为：在注射用水中加入甘露醇溶解，然后加入培美曲塞二钠溶解，调节pH值为7.0~8.0，再加入叔丁醇，补加注射用水至全量，活性炭吸附，脱炭后冻干，先在-35℃~-40℃预冻，然后升温至35℃升华干燥，28℃解析干燥，实施例1公开其总杂为0.28%，但本发明申请人将制品加速6个月后，杂质总含量增长至0.42%，杂质增长率高达50%。
US2016145260A1实施例3公开了一种由培美曲塞二钠、甘露醇和精氨酸制备的冻干粉针剂，制备方法为：在氮气条件下，将培美曲塞二钠加至精氨酸水溶液中，然后加入甘露醇，调pH至7.5，PVDF过滤器过滤后冻干，结果总杂含量为0.29%，加速1月后增长至0.31%，本发明申请人将制品加速6个月后，杂质总含量增长至0.44%，超出了0.3%的限度水平，杂质增长率高达51.7%。
CN101411710A公开了一种由培美曲塞二钠、甘露醇和抗氧剂亚硫酸钠制备的冻干粉针剂，制备方法为：将甘露醇用注射用水溶解，在20℃加入亚硫酸钠和培美曲塞二钠，调pH至7.5，活性炭吸附后脱炭定容，两道0.22µm微孔滤膜过滤后进行冻干，先在-40℃预冻，然后每小时升高3℃的速度升温升华干燥，最后在35℃解析干燥，实施例1~4公开其有关物质含量达到0.72%~0.85%，产品的杂质含量较高。
此外，我们也研究了原研美国礼来公司研发的注射用培美曲塞二钠的杂质水平，发现原研产品市售批号为A854350H的产品加速6个月时总杂含量高达0.42%，表明原研产品的杂质水平和产品质量仍然有待进一步提升。
药品中的杂质水平能够反映出产品质量的稳定性，更低的杂质水平意味着产品稳定性更好，安全性更高，更有利于患者用药安全，而现有技术尚没有很好的解决培美曲塞二钠冻干粉针剂的稳定性问题，仍然需要对粉针剂的处方尤其是制备方法进行深入研究以提供一种具有杂质水平更低，制剂稳定性更好，用药更有效安全的培美曲塞二钠冻干粉针剂。
发明内容
本发明提供了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，所述冻干粉针剂比现有技术具有更好的稳定性和安全性，总杂水平远低于进口药品注册标准，加速6月后总杂水平仍能达到0.15%以下，且未添加抗氧化剂、包合剂、有机试剂等额外的添加剂，处方简单，制备方便，成本低廉。
本发明的技术方案为：一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，由培美曲塞二钠和甘露醇组成，所述培美曲塞二钠（以培美曲塞计）和甘露醇的重量比为1:0.8~1：1.2，其制备方法包括如下步骤：
步骤（1）：取配制总体积70%~80%的注射用水，充入氮气，控制溶氧量在0.2mg/L以下；
步骤（2）：向0℃~5℃注射用水中加入0.1mol/L 盐酸溶液及培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.0~7.4；
步骤（3）:加入甘露醇，搅拌使溶解完全，补加注射用水至配制总体积的95%；
步骤（4）:用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.0~7.4；
步骤（5）：用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（6）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖。
本发明申请人在研究中发现，配液过程中通过特定的物料加入顺序及配液中进行两次pH值调节，能够显著增强溶液的稳定性，减少杂质产生，冻干后，产品总杂可控制在0.15%以内。
优选的，步骤（2）中调节溶液pH值为7.2。
优选的，步骤（4）中调节溶液pH值为7.2。
除了配液过程中物料加入顺序及pH的调节方式对杂质的增长有影响之外，本发明申请人还发现，冻干过程中不同冻干阶段的温度、时间和压力设置，对冻干粉针剂的稳定性也有极大的影响，优选的，步骤（6）中的冻干方法具体为：灌装开始前1小时，开启冻干机，预冷搁板至15~25℃，然后按照下表参数进行冻干，
Figure 926763DEST_PATH_IMAGE001
按照上述冻干方法冻干后，产品总杂可控制在0.10%以内。
更为优选的，步骤（6）中的冻干方法具体为：灌装开始前1小时，开启冻干机，预冷搁板至20℃，然后按照下表参数进行冻干，
Figure 362423DEST_PATH_IMAGE002
按照上述冻干方法冻干后，产品总杂可控制在0.06%以内。
优选的，所述冻干粉针剂的组成为：
Figure 71753DEST_PATH_IMAGE003
优选的，所述冻干粉针剂的组成为：
Figure 960075DEST_PATH_IMAGE004
本发明克服了现有培美曲塞二钠冻干粉针剂的缺点，产品质量更加稳定，总杂含量一直处于极低水平，极大的减少了患者的用药风险，同时处方中无需添加抗氧化剂、包合剂、有机试剂等，并且制备方法简单，生产成本明显降低。
由于培美曲塞二钠的稳定性极差，其对光照、温度、氧气等均较为敏感，因此，现有技术常在处方中加入抗氧化剂如亚硫酸钠，有机试剂如叔丁醇，稳定剂氨基酸等，这些手段虽然能够起到一定的稳定作用，但是，本发明申请人在研究中发现，制备过程中，各组分的加入顺序，pH值的调节方式和范围，尤其是冻干过程中各阶段的温度和时间设置，对冻干粉针剂的稳定性都有不同程度的影响，本发明申请人对上述影响杂质的因素进行了详尽的研究，以下仅列出部分研究内容。
对比例1
按照CN102106833A实施例1所述处方和制备方法制备样品。
于配液罐中加入注射用水2244ml，配液罐的温度为5℃，再加入80g培美曲塞二钠，搅拌溶解，再加入96g甘露醇，搅拌使药液成澄明溶液；用0.1mol/L的盐酸溶液和/或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节药液pH值至7.3，补加注射用水396ml，混匀。
向澄明溶液中加入配液总量的0.20%（g/ml）药用活性炭，搅拌吸附30分钟后，用0.45µm微孔滤膜过滤脱碳、0.22µm一次除菌滤器过滤及0.22µm二次除菌滤器过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用。
滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：抽真空，充氮气至常压，再将搁板温度以0.5℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降至-45℃，待分装的滤液制品温度降至-35℃后，继续保温4小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；
一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟接着保温5分钟，升温的速率为0.48℃/min，待温度升至-3℃，继续保温4小时；
二次干燥阶段：将搁板温度以0.57℃/min的速度升至15℃，保温1小时，搁板继续以0.2℃/min的速度升温至40℃，继续保温3小时。
整个冻干过程结束，通入氮气，全压塞，检测合格后出箱。
对比例2
按照CN103494777A实施例1所述处方和制备方法制备样品。
将注射用水冷却至25℃以下，向配料罐中加入1500mL 注射用水。开启配料罐上的搅拌器，将106g甘露醇加入配料罐中，搅拌使完全溶解；加入110.3g 培美曲塞二钠（相当于100g 培美曲塞），搅拌溶解。用0.1mol/L NaOH和0.1mol/L HCl溶液调节药液的pH 值至7.0～8.0，加入200mL叔丁醇，加注射用水2000mL，加入溶液2g 润湿好的活性炭，继续搅拌30分钟。药液经脱碳、除菌过滤获得滤液。
滤液平均分装于1000个西林瓶中，加塞后进入箱，制品5小时内将由室温降至-45℃，将制品在-45℃保温4小时；冷凝器温度达零下45℃以下，开真空泵，压力不高于25Pa，对制品进行升温升华干燥，导热油升温速率0.5℃/min升温至35℃。当制品温度达到28℃后，保温2~4小时，关闭中隔阀，向箱体内充入经0.1µm滤芯过滤的无菌N2至1个大气压或略低于一个大气压，压紧胶塞，出箱。
对比例3
按照US20160145260A实施例3所述处方和制备方法制备样品。
充氮条件下，在30ml注射用水中加入731mg精氨酸溶解，然后加入875mg培美曲塞二钠，搅拌，再加入875mg甘露醇溶解，用1M盐酸调pH至7.5，补加注射用水至溶液重量达35g，0.2微米PVDF过滤器过滤，每2g置于10R小瓶中并按下表冻干。
Figure 842580DEST_PATH_IMAGE005
对比例4
市售批号为A854350H的美国礼来公司的注射用培美曲塞二钠（原研）。
对比例5
Figure 132747DEST_PATH_IMAGE003
按照以下方法制备冻干制剂：
步骤（1）：取配制总体积70%~80%的注射用水，充入氮气，控制溶氧量在0.2mg/L以下；
步骤（2）：向0℃~5℃注射用水中加入培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解；
步骤（3）:加入甘露醇，搅拌使溶解完全，补加注射用水至配制总体积的95%；
步骤（4）：用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.2；
步骤（5）：用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（6）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖。
其中，步骤（6）的冻干按照如下方法：
预冻阶段：将样品送入冻干机，开机制冷，降温至-40℃，保温3小时；
升华干燥：继续降温至-45℃时，开启真空系统，以每小时升高3℃的升温速度进行升华干燥；
解析干燥：升温至35℃，保温2小时，冻干结束。
对比例6
按照对比例5所述处方及以下方法制备冻干制剂：
步骤（1）：充氮条件下，取配制总体积40%~50%的0℃~5℃注射用水，加入0.1mol/L盐酸溶液及甘露醇，搅拌至完全溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.2；
步骤（2）：向注射用水中加入培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解，补加注射用水至配制总体积的95%，调节溶液pH值至7.2；
步骤（3）:用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（4）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖。
采用对比例5所述冻干方法进行冻干。
对比例7
步骤（1）：取配制总体积70%~80%的注射用水，充入氮气，控制溶氧量在0.2mg/L以下；
步骤（2）：向0℃~5℃注射用水中加入0.1mol/L 盐酸溶液及培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.2；
步骤（3）:加入甘露醇，搅拌使溶解完全，补加注射用水至配制总体积的95%；
步骤（4）：用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.2；
步骤（5）：用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（6）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖。
采用对比例5所述冻干方法进行冻干。
将对比例1～7所述冻干粉针剂，在0月时测定总杂的含量，然后进行加速试验，加速试验环境为40±2℃、75±5%RH条件下放置，并在6月时检测样品的总杂含量，检测结果见下表。
Figure 12979DEST_PATH_IMAGE006
由此看出，对比例1～3根据现有技术制备的粉针剂，加速6月时，杂质增长明显，增长率甚至高达50%以上，并且0月时总杂的量较高，加速6月时总杂的量超出了0.3%以上，对比例4原研上市产品也未表现出比对比例1～3有更明显的稳定性，表明原研公司的上市产品在加速试验条件下稳定性依然较差。而对比例5～7采用相同的处方，但溶液的配制方法和pH调节方式不同，研究发现，对比例7采用的特定物料加入顺序以及特殊的二次调节pH过程，能够显著降低总杂的含量，并极大的提高粉针剂的稳定性，产品加速6月时杂质总含量能控制在0.15%以下，质量更佳，产品稳定性更好。
本发明所述总杂的检测方法，是按照如下高效液相法进行检测。
供试品溶液的制备：取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg培美曲塞的溶液（临用新制成2～8℃放置24小时内使用）。
对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。再精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀（0.1%）。
系统适用性溶液的制备：取培美曲塞二钠工作对照品适量，加4.0g/L氢氧化钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含2mg培美曲塞的溶液，于70℃加热40min，然后冷却至室温，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
色谱条件
用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（色谱柱为Zorbax SB-C8，4.6×150mm，3.5µm），以乙腈-甲酸铵缓冲液（称取2.9g甲酸铵溶解至2L水中，用甲酸调节pH值至3.5）（5:95）为流动相A，以乙腈-甲酸铵缓冲液（30:70）为流动相B，照下表进行梯度洗脱：
Figure 450913DEST_PATH_IMAGE007
流速为1.0ml/min，检测波长为250nm，柱温为35℃。
测定法
取系统适用性溶液20µl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰含量的峰高约为满量程的20%；再精密量取对照溶液与供试品溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.20%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的10倍（1.0%）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积的0.1倍的峰可忽略不计。
计算公式
Figure 746897DEST_PATH_IMAGE008
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明涉及的盐酸伊立替康注射液及其制备方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure 219466DEST_PATH_IMAGE004
制备方法如下：
步骤（1）：取配制总体积80%的注射用水，充入氮气，控制溶氧量在0.2mg/L以下；
步骤（2）：向0℃~5℃注射用水中加入0.1mol/L 盐酸溶液及培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.0；
步骤（3）:加入甘露醇，搅拌使溶解完全，补加注射用水至配制总体积的95%；
步骤（4）：用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.4；
步骤（5）：用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（6）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖。
其中步骤（6）中的冻干方法如下：
预冻阶段：将样品送入冻干机，开机制冷，降温至-40℃，保温3小时；
升华干燥：继续降温至-45℃时，开启真空系统，以每小时升高3℃的升温速度进行升华干燥；
解析干燥：升温至35℃，保温2小时，冻干结束。
实施例2
Figure 270599DEST_PATH_IMAGE003
制备方法如下：
步骤（1）：取配制总体积70%的注射用水，充入氮气，控制溶氧量在0.2mg/L以下；
步骤（2）：向0℃~5℃注射用水中加入0.1mol/L 盐酸溶液及培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.4；
步骤（3）:加入甘露醇，搅拌使溶解完全，补加注射用水至配制总体积的95%；
步骤（4）：用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.0；
步骤（5）：用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（6）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖。
其中步骤（6）中的冻干方法如下：
预冻阶段：将样品送入冻干机，开机制冷，降温至-30℃，保温4小时；
升华干燥：继续降温至-45℃时，开启真空系统，以每小时升高3℃的升温速度进行升华干燥；
解析干燥：升温至35℃，保温2小时，冻干结束。
实施例3
Figure 133513DEST_PATH_IMAGE009
制备方法如下：
步骤（1）：取配制总体积70%的注射用水，充入氮气，控制溶氧量在0.2mg/L以下；
步骤（2）：向0℃~5℃注射用水中加入0.1mol/L 盐酸溶液及培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.2；
步骤（3）:加入甘露醇，搅拌使溶解完全，补加注射用水至配制总体积的95%；
步骤（4）：用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.2；
步骤（5）：用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（6）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖。
其中步骤（6）中的冻干方法如下：
预冻阶段：将样品送入冻干机，开机制冷，降温至-30℃，保温4小时；
升华干燥：继续降温至-40℃时，开启真空系统，以每小时升高3℃的升温速度进行升华干燥；
解析干燥：升温至45℃，保温2小时，冻干结束。
实施例4
根据实施例2所述处方以及实施例3所述方法制备冻干粉针剂，区别在于，其中步骤（6）中的冻干方法如下：
灌装开始前1小时，开启冻干机，预冷搁板至0℃，然后按照下表参数进行冻干。
Figure 837114DEST_PATH_IMAGE010
实施例5
Figure 101874DEST_PATH_IMAGE011
根据实施例3所述方法制备粉针剂，区别在于，其中步骤（6）中的冻干方法如下：
灌装开始前1小时，开启冻干机，预冷搁板至15℃，然后按照下表参数进行冻干。
Figure 386224DEST_PATH_IMAGE012
实施例6
根据实施例2所述处方以及实施例3所述方法制备冻干粉针剂，区别在于，其中步骤（6）中的冻干方法如下：
灌装开始前1小时，开启冻干机，预冷搁板至25℃，然后按照下表参数进行冻干。
Figure 736434DEST_PATH_IMAGE013
实施例7
根据实施例2所述处方以及实施例3所述方法制备冻干粉针剂，区别在于，其中步骤（6）中的冻干方法如下：
灌装开始前1小时，开启冻干机，预冷搁板至20℃，然后按照下表参数进行冻干。
Figure 764433DEST_PATH_IMAGE002
将实施例1～7制备的注射液，在0月时测定其总杂的含量，然后分别进行加速试验，并在加速6月检测样品的总杂含量，检测结果见下表。
Figure 883699DEST_PATH_IMAGE014
结果令人惊讶地发现，实施例1～7制备的粉针剂，由于采用了本发明所述的特定配液方式和二次调节pH方法，对粉针剂的稳定性有极大的提升，在此种制备方法下制得的样品，加速6月时，总杂含量低于0.15%，远远低于进口药品注册标准中1.5%的要求，说明利用本发明的制备方法，能使得产品的杂质水平始终保持在极低范围内，粉针剂具有很好的稳定性。
从结果可见，特别的，虽然现有技术在制备培美曲塞二钠粉针剂的冻干过程中通常采用的冻干温度区间是预冻-30℃～-40℃，升华干燥～-40～-45℃，解析干燥30℃～45℃，但是本发明申请人发现，各冻干阶段的温度和时间选择对产品的稳定性有极大的影响，采用本发明的冻干温度和时长设定，制备的冻干粉针具有更低水平的总杂含量，其稳定性得到加大提高，加速6月总杂含量低于0.1%，在特定的冻干温度下，例如实施例7，加速6月总杂含量甚至可低于0.06%。

Claims (5)

1.一种培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，由培美曲塞二钠和甘露醇组成，所述培美曲塞二钠（以培美曲塞计）和甘露醇的重量比为1:0.8~1:1.2，其特征在于，所述冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：
步骤（1）：取配制总体积70%~80%的注射用水，充入氮气，控制溶氧量在0.2mg/L以下；
步骤（2）：向0℃~5℃注射用水中加入0.1mol/L 盐酸溶液及培美曲塞二钠，搅拌至完全溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.0~7.4；
步骤（3）:加入甘露醇，搅拌使溶解完全，补加注射用水至配制总体积的95%；
步骤（4）：用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.0~7.4；
步骤（5）：用0℃~5℃注射用水定容至配制总体积，连接过滤装置，开启蠕动泵，先后用0.45µm、0.22µm的微孔滤膜过滤；
步骤（6）：灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞、轧盖；
所述步骤（6）中冻干方法具体为：灌装开始前1小时，开启冻干机，预冷搁板至20℃，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
然后按照上表参数进行冻干。
2.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中调节溶液pH值为7.2。
3.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述步骤（4）中调节溶液pH值为7.2。
4.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述冻干粉针剂的组成为：
培美曲塞二钠 100g (以培美曲塞计)
甘露醇 106g
盐酸/氢氧化钠 适量，调节药液pH至7.0~7.4
注射用水 加至4L
冻干制成 1000瓶。
5.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述冻干粉针剂的组成为：
培美曲塞二钠 500g (以培美曲塞计)
甘露醇 500g
盐酸/氢氧化钠 适量，调节药液pH至7.0~7.4
注射用水 加至20L
冻干制成 1000瓶。
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