CN102133178B - 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种克林霉素磷酸酯注射液，它是由下述重量配比的原料制备而成：克林霉素磷酸酯178-179份、氢氧化钠3.36-3.68份、注射用水1000份。本发明还提供了该克林霉素磷酸酯注射液的制备方法。本发明克林霉素磷酸酯注射液主成分含量高、杂质含量低，且稳定性良好，且稳定性优于目前市售产品，为临床提供了一种新的用药选择。

Description

一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法。

背景技术

注射用克林霉素磷酸酯，商品名：奥丽先，主要成份为克林霉素磷酸酯，适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病，与青霉素、头孢菌素类抗生素无交叉过敏反应，可用于对青霉素过敏者。

目前克林霉素磷酸酯注射制剂有注射液和注射粉针剂，其制备方法的文献报道较多，如克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法：孙峰京，注射用克林霉素磷酸酯的制备，《中国现代药物应用》，2009年3卷20期；报道的制备方法为：配料罐内先加入适量注射用水，加入300g克林霉素磷酸酯，加入氢氧化钠溶液适量助溶，定容至2000ml后，加入焦亚硫酸钠2g，搅拌溶解后以0.5％的活性炭吸附15min后脱碳，然后经0.45和0.22um微孔滤膜无菌过滤。经检测合格后每支装量2ml灌装并置冻干机中冻干。克林霉素磷酸酯注射液的制备方法报道也较多，例如专利申请号：200610134458.1，发明名称：克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其技术要点是：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附，然后用0.45μm微孔滤膜或相应筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或相应筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。由于本发明一直处于无菌状态，因此无需最终灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷，该发明生产的克林霉素磷酸酯注射液产品有关物质含量低于4％，产品质量高于国际和国家标准。

但是，克林霉素磷酸酯注射剂的稳定性一直是长期亟待解决的技术问题，文献：常利君，注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性研究比较，《黑龙江医药》，2009年22卷3期，目的：考察注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性。方法：通过加速试验，考察克林霉素冻干及水针的稳定性。结果：水针有关物质明显升高，冻干基本无变化。结论：克林霉素磷酸酯宜制成冻干粉针，避免水针在贮存过程中有关物质增加而造成过敏反应；其中，克林霉素磷酸酯注射液稳定性差，不易贮存，有关物质有显增加，易造成过敏等临床反应。因此，临床急需找到一种安全稳定的克林霉素磷酸酯注射液。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种稳定性高的克林霉素磷酸酯注射液。

本发明提供了一种克林霉素磷酸酯注射液，它是由下述重量配比的原料制备而成：

克林霉素磷酸酯178-179份、氢氧化钠3.36-3.68份、注射用水1000份。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成：

克林霉素磷酸酯178-179份、氢氧化钠3.36份、注射用水1000份。

更进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成：

克林霉素磷酸酯178.2份、氢氧化钠3.36份、注射用水1000份。

本发明还提供了一种制备上述的克林霉素磷酸注射液的方法，它包括如下步骤：

a、称取克林霉素磷酸酯178-179份、氢氧化钠3.36-3.68份、注射用水1000份；

b、先取84-92份注射用水，加入氢氧化钠，制备成1mol/L的氢氧化钠水溶液；

c、取300-600份注射用水，再加入b步骤制得的氢氧化钠水溶液，混匀后，再加入克林霉素磷酸酯，搅拌至完全溶解，溶液备用；

d、在c步骤制得的溶液中加入0.1-0.3％w/v药用活性炭，搅拌，补加余量注射用水，搅拌吸附15-45分钟；

e、脱炭；

f、无菌灌封，即得本发明克林霉素磷酸酯注射液；

其中，b至e步骤保持恒温，温度为65℃±5℃。

进一步地，步骤a所述的克林霉素磷酸酯为178.2份。

进一步地，步骤a所述的氢氧化钠为3.36份，步骤b所述的注射用水为84份。

进一步地，步骤c所述的注射用水为400份。

进一步地，d步骤中所述的活性炭为0.3％w/v，搅拌吸附15分钟。

其中，e步骤采用循环脱炭5分钟以上。

其中，所述的f步骤无菌灌封包括如下步骤：

①将脱炭后的溶液转移至配液罐中，冷却至18-26℃；

②药液经0.22μm除菌过滤，滤液转移至贮液罐；

③灌封。

本发明克林霉素磷酸酯注射液主成分含量高、杂质含量低，且稳定性良好，且稳定性显著优于目前市售产品，为临床提供了一种新的更为安全的用药选择。

本发明说明书中实施例的内容，不应理解为是对本发明保护范围的限制，凡基于上述技术思想，利用本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1本发明克林霉素磷酸酯注射液的制备

取134.4g氢氧化钠，溶于3360ml注射用水中，配制为1mol/L的氢氧化钠水溶液；取16L的注射用水置于配液罐中，水温65℃±5℃，加入上述氢氧化钠水溶液，混匀后，加入7128g克林霉素磷酸酯，待完全溶解，将58.08g药用活性炭润湿后，加入溶液中，搅拌，补加注射用水至40L，搅拌吸附15分钟，循环脱炭5分钟(以上步骤均保持在65℃±5℃)，将药液转移至稀配罐中，冷却药液至18℃-26℃，药液经0.22μm除菌滤芯过滤，无菌灌封，即得本发明克林霉素磷酸酯注射液，所得注射液规格为2ml∶0.3g(以克林霉素C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计)。

实施例2本发明克林霉素磷酸酯注射液的制备

取3.68g氢氧化钠，溶于92ml注射用水中，配制为1mol/L的氢氧化钠水溶液；取400ml的注射用水置于配液罐中，水温65℃±5℃，加入上述氢氧化钠水溶液，混匀后，加入179g克林霉素磷酸酯，待完全溶解，将0.492g药用活性炭润湿后，加入溶液中，搅拌，补加注射用水至1000ml，搅拌吸附45分钟，循环脱炭10分钟(以上步骤均保持在65℃±5℃)，将药液转移至稀配罐中，冷却药液至18℃-26℃，药液经0.22μm除菌过滤器过滤，无菌灌封，即得本发明克林霉素磷酸酯注射液，所得注射液规格为2ml∶0.3g(以克林霉素C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计)。

实施例3本发明克林霉素磷酸酯注射液的制备

取3.36g氢氧化钠，溶于92ml注射用水中，配制为1mol/L的氢氧化钠水溶液；取400ml的注射用水置于配液罐中，水温65℃±5℃，加入上述氢氧化钠水溶液，混匀后，加入178g克林霉素磷酸酯，待完全溶解，将0.492g药用活性炭润湿后，加入溶液中，搅拌，补加注射用水至1000ml，搅拌吸附30分钟，循环脱炭20分钟(以上步骤均保持在65℃±5℃)，将药液转移至稀配罐中，冷却药液至18℃-26℃，药液经0.22μm除菌过滤器过滤，无菌灌封，即得本发明克林霉素磷酸酯注射液，所得注射液规格为2ml∶0.3g(以克林霉素C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计)。

实施例4本发明注射液制备条件的筛选

(一)注射液中克林霉素磷酸酯与有关物质的含量测定方法

(1)克林霉素磷酸酯的测定方法

采用高效液相色谱法，色谱条件如下：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾10.54g，加水775ml使溶解，用85％磷酸溶液调节PH值2.5)-乙腈(775∶225)为流动相，检测波长为210nm，其理论塔板数按克林霉素磷酸酯峰计算，应不低于1500。

(2)有关物质的测定方法

取注射液，加流动相制成每1ml中含3mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取适量，加流动相稀释成1ml中含0.03mg的溶液，作为对照溶液。照(1)中的方法试验，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰约为满量程的10％～25％，再取供试品溶液和对照溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液如显杂质峰，与对照溶液主峰面积比较。

克林霉素磷酸酯注射液标准(国家药品标准WS₁-(X-021)-2003Z)中规定，本品含克林霉素(C₁₈H₃₃ClN₂O₅S)应为标示量的90.0％～110.0％，单一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4.0倍(4.0％)，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的6.0倍(6.0％)，忽略不计小于对照溶液主峰面10.0％的色谱峰。

(二)氢氧化钠用量的筛选

取适量克林霉素磷酸酯、氢氧化钠、注射用水，按实施例1的方法制备注射液，采用本实施例(一)中所述方法检查注射液中的主成分及杂质含量，并结合析晶情况，筛选氢氧化钠用量，结果如下：

当氢氧化钠与克林霉素磷酸酯的重量比小于3.36∶178.2时，克林霉素磷酸酯不能完全溶解，并且后期有析晶现象；而大于3.68∶178.2时，克林霉素磷酸酯的酯键断裂，导致主药含量降低、杂质升高。由于上述情况的存在，实验对氢氧化钠∶克林霉素磷酸酯＝3.36～3.68∶178.2进行了具体的分析，其结果见表1。

                表1氢氧化钠用量的筛选

由上述结果可知，当氢氧化钠∶克林霉素磷酸酯＝3.36～3.68∶178.2，且不采用终端灭菌时，本发明制备得到的注射液中，杂质含量低，析晶现象不明显，稳定性好。因此，结合产品的安全性、稳定性以及生产成本综合考虑，本发明中选择氢氧化钠∶克林霉素磷酸酯＝3.36～3.68∶178.2，优选3.36∶178.2。

(三)配液方法的筛选

A、取3.36g氢氧化钠，加注射用水配制成1mol/L的氢氧化钠溶液，备用；在配液罐中加入800ml的注射用水，冷却至65℃左右，将全量的克林霉素磷酸酯178.2g加入配液罐中，搅拌至完全溶解，补加剩余注射用水，再加入氢氧化钠溶液调节pH值，经活性炭吸附，剩余步骤按照实施例1。

B、取3.36g氢氧化钠，加注射用水配制成1mol/L的氢氧化钠溶液，备用；在配液罐中加入400ml注射用水，冷却至65±5℃，加入氢氧化钠溶液，混匀后，再加入全量的克林霉素磷酸酯178.2g，搅拌至完全溶解，补加剩余注射用水，活性炭吸附(前述过程均在65±5℃下完成)，剩余步骤按照实施例1。

将A、B方法制备的产品进行比较，其结果见表2。

                        表2配液方法的筛选

结果表明，按照后加氢氧化钠的配液方法A制备得到的产品，其主成分、总杂质含量不在标准规定的范围内；而按照本发明先加氢氧化的配液方法B制备得到的产品，其主成分显著提高，单杂、总杂含量明显降低，表明本发明方法制备得到的产品更加安全、稳定、有效。

实施例5本发明注射液的稳定性测定

(一)本发明注射液的长期稳定性试验

将实施例1制备得到的产品，经25±2℃长期试验后，通过对产品性状、颜色、异物、不溶性微粒、杂质和主成分含量等方法面考察产品稳定性，结果见表3。

表3本发明注射液长期稳定性试验

结果表明，本发明方法制备得到的注射液稳定性良好。

(二)本发明注射液与市售商品的稳定性比较

a、将实施例1制备得到的产品，经加速试验后(湿度75±5％，温度40±2℃)，通过对产品性状、颜色、异物、杂质和主成分含量等方法面考察产品稳定性，结果见表4。

表4温度40±2℃加速试验

结果表明，在40±2℃加速试验条件下，本发明产品与市售产品中的杂质含量均升高、主成分含量降低，但本发明产品主成分含量的降低速率明显低于市售产品1、2，且本发明产品在加速条件2个月后检查，各指标在国家标准规定范围之内，而市售产品1、2的质量已经不满足标准规定，表明本发明克林霉素磷酸酯注射液与目前市售产品相比，稳定性显著提高。

b、将实施例1制备得到的产品，经加速试验后(湿度75±5％，温度30±2℃)，通过对产品性状、颜色、异物、不溶性微粒、杂质和主成分含量等方法面考察产品稳定性，结果见表5。

                表5温度30±2℃加速试验

在30±2℃加速试验条件下，本发明产品与市售产品中的杂质含量均升高、主成分含量降低，但本发明产品主成分含量的降低速率明显低于市售产品1，且在加速条件6个月后检查，各指标在国家标准规定范围之内，而市售产品1、2的质量已经不满足标准规定，表明本发明克林霉素磷酸酯注射液与目前市售产品相比，稳定性显著提高。

综上所述，本发明克林霉素磷酸酯注射液主成分含量高、杂质含量低，且稳定性良好，且稳定性显著优于目前市售产品，为临床提供了一种新的更为安全的用药选择。

Claims (8)

1.一种克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：

克林霉素磷酸酯178.2份、氢氧化钠3.36-3.68份、注射用水1000份；它是由如下述步骤制备而成：

a、称取克林霉素磷酸酯178.2份、氢氧化钠3.36-3.68份、注射用水1000份；

b、先取84-92份注射用水，加入氢氧化钠，制备成1mol/L的氢氧化钠水溶液；

c、取300-600份注射用水，再加入b步骤制得的氢氧化钠水溶液，混匀后，再加入克林霉素磷酸酯，搅拌至完全溶解，溶液备用；

d、在c步骤制得的溶液中加入0.1-0.3％w/v药用活性炭，搅拌，补加余量注射用水，搅拌吸附15-45分钟；

e、脱炭；

f、无菌灌封，即得本发明克林霉素磷酸酯注射液；

其中，b至e步骤保持恒温，温度为65℃±5℃。

2.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：

克林霉素磷酸酯178.2份、氢氧化钠3.36份、注射用水1000份。

3.一种制备权利要求1或2所述的克林霉素磷酸酯注射液的方法，它包括如下步骤：

a、称取克林霉素磷酸酯178.2份、氢氧化钠3.36-3.68份、注射用水1000份；

b、先取84-92份注射用水，加入氢氧化钠，制备成1mol/L的氢氧化钠水溶液；

c、取300-600份注射用水，再加入b步骤制得的氢氧化钠水溶液，混匀后，再加入克林霉素磷酸酯，搅拌至完全溶解，溶液备用；

d、在c步骤制得的溶液中加入0.1-0.3％w/v药用活性炭，搅拌，补加余量注射用水，搅拌吸附15-45分钟；

e、脱炭；

f、无菌灌封，即得本发明克林霉素磷酸酯注射液；

其中，b至e步骤保持恒温，温度为65℃±5℃。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤a所述的氢氧化钠为3.36份，步骤b所述的注射用水为84份。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤c所述的注射用水为400份。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：d步骤中所述的活性炭为0.3％w/v，搅拌吸附15分钟。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：e步骤采用循环脱炭5分钟以上。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的f步骤无菌灌封包括如下步骤：

①将脱炭后的溶液转移至配液罐中，冷却至18-26℃；

②药液经0.22μm除菌过滤，滤液转移至贮液罐；

③灌封。