CN1969875A - 克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其技术要点是：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附，然后用0.45μm微孔滤膜或相应筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或相应筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。由于本发明一直处于无菌状态，因此无需最终灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷，本发明生产的克林霉素磷酸酯注射液产品有关物质含量低于4％，产品质量高于国际和国家标准。
Description
技术领域
本发明涉及一种广谱抗生素克林霉素磷酸酯注射液(6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯)的无菌灌装的克林霉素磷酸酯注射液制剂工艺，并应用于临床上治疗革兰氏阳性菌和厌氧菌感染。
背景技术
克林霉素是半合成的林可霉素衍生物。1966年Magerlein首次以氯离子取代林可霉素分子中第7位羟基改良了林可霉素而成为新的抗生素。相对林可霉素，克林霉素的抗菌活性提高了4.8倍。原美国普强制药厂(今为法玛西亚)于1975年在全球首先上市了该产品。它既能作用于类杆菌等许多厌氧菌，又能作用于革兰阳性需氧菌。20世纪80年代中期克林霉素进人中国市场，1995后中国有众多的药厂进行仿制生产，包括克林霉素盐酸盐口服胶囊和磷酸酯注射水针剂。克林霉素磷酸酯在体外无抗菌活性，进入机体后迅速水解为克林霉素而显示其药理活性。它抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，可肌内注射和静脉滴注给药。
克林霉素磷酸酯是个对热不稳定的药物，经研究表明本品60℃即可产生降解，80℃30分钟有关物质(杂质)可达5％～6％，100℃30分钟可达8～10％。传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺采用115℃，30分钟最终灭菌，有关物质(杂质)可超过10％，大大增加了不良反应的几率。
中国药品生产洁净室(区)的空气洁净度标准中规定：空气洁净级别为百级的洁净室每立方米大于0.5μm的尘埃不得超过3500个，每立方米大于5μm的尘埃不得检出；空气洁净级别为万级的洁净室每立方米大于0.5μm的尘埃不得超过350000个，每立方米大于5μm的尘埃不得超过2000个。药品生产洁净室最高空气洁净度级别为100级。尘埃是细菌依附的载体，洁净室中空气洁净度级别越高，产品染菌的几率越小。
传统克林霉素磷酸酯注射液生产是配制过程中采用G3号滤球对药液进行过滤，以保证其澄明度，由于G3号滤球孔径较大，无法除菌，而生产环境除灌装区洁净级别为万级局部百级，其余区域皆为万级，其洁净度无法保证产品生产过程中不被细菌感染，因此必须在生产的最后进行最终灭菌，灭菌工艺一般为115℃，30分钟。在这个条件下克林霉素磷酸酯可产生降解，有关物质(杂质)含量大大增加。而这个缺陷是传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺所无法解决的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过全百级无菌灌装，采用非加热的除菌方法，产品在无菌状态灌装生产的克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺。
本发明的目的是这样实现的：其制剂工艺为：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至注射药液的浓度。将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附10～20分钟，然后用0.45μm微孔滤膜或装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或装有0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。
本发明针对传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷，在配制过程中采用非加热的常温除菌方法，即先采用0.45μm微孔滤膜或装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜精滤或装有0.22μm滤芯的筒式滤器进行除菌过滤，保证配制后的药液处于无菌状态。同时通过改善生产条件，将克林霉素磷酸酯注射液生产从配制工序一直到封口工序的洁净室进行改造，改造后的洁净室的空气洁净度均为全室百级，使得克林霉素磷酸酯注射液产品在生产过程中一直处于百级无菌保护下，最大限度减少产品在生产过程中被细菌感染的几率。按照本工艺生产，从开始到生产结束的成品，产品一直处于无菌状态，因此无需最终灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷，按照本工艺生产的克林霉素磷酸酯注射液产品有关物质含量低于4％，产品质量高于国际和国家标准(国际标准不得大于6％，国家标准不得大于8％)。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明做进一步说明，但下述的实例仅仅是本发明其中的例子而已，并不代表本发明所限定的权利范围。该权利范围以权利要求书为准。
实施例1：克林霉素磷酸酯注射液
处方：活性成分 克林霉素磷酸酯 714g(相当于克林霉素600g)
其它组分 氢氧化钠 适量
注射用水 4000ml
制备：将克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至4000ml。将药液中加入0.05％(g/ml)的针用活性炭吸附15分钟，然后用0.45μm微孔滤膜粗滤，再以0.22μm微孔滤膜精滤除菌，在百级条件下按照4ml/支，灌装封口即得1000支本品。经检验，成品有关物质含量为3.0％。
实施例2，克林霉素磷酸酯注射液
处方：活性成分 克林霉素磷酸酯 714g(相当于克林霉素600g)
其它组分 氢氧化钠 适量
注射用水 4000ml
制备：将克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至4000ml。将药液中加入0.05％(g/ml)的针用活性炭吸附15分钟，然后用装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以装有0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下按照4ml/支，灌装封口即得1000支本品。经检验，成品有关物质含量为2.7％。
Claims (1)
1、一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其特征在于：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附10～20分钟，然后用0.45μm微孔滤膜或装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或装有0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。
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