CN102525956A - 一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺，其包括配制工艺以及冻干工艺。所述克林霉素磷酸酯注射剂包含克林霉素磷酸酯、碱性物质、活性炭以及药学上可接受的载体。本发明制备的克林霉素磷酸酯注射剂克服了克林霉素磷酸酯口服不吸收的缺点，可用于肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药。

Description

一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺

  

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺。 

背景技术

克林霉素（clindamycin）是1966年由Magerlein首次以氯原子取代林可霉素分子中第7位的羟基而得的半合成衍生物，为第三代林可霉素类抗生素，其抗菌活性强（抗菌作用较林可霉素强4～8倍），原美国普强制药厂（今为法玛西亚）于1975年在全球首先上市了该产品。克林霉素抗菌谱广，对革兰氏阳性需氧菌、链球菌、葡萄球菌具有抗菌活性，对多种厌氧菌、衣原体、支原体、疟原虫和弓形虫也具有抗菌活性。克林霉素主要用于治疗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性球菌和各种厌氧菌引起的感染。临床常用于治疗扁桃体炎和咽炎、肺部感染、骨关节感染等方面，用治痤疮、心内膜炎、脓毒症、口腔感染、糖尿病及妇科感染等也取得了很好效果。克林霉素在治疗多种感染包括危及生命的重症感染方面取得了良好疗效，加之口服吸收优于林可霉素，诱发腹泻等不良反应亦低于林可霉素，已逐步取代了后者而广泛运用于临床。 

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速水解为克林霉素发挥抗菌活性。克林霉素磷酸酯抗菌谱广、吸收快、血药浓度高、不良反应发生率低且轻微，广泛应用于临床治疗各种感染性疾病。例如敏感菌所致的扁桃体炎、肺炎、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、骨髓炎、败血症及手术感染等病症，有较好的应用前景。 

然而克林霉素磷酸酯存在着口服不吸收的缺点，故必须肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药。因此开发克林霉素磷酸酯注射剂是急需解决的问题。 

注射剂是应用最广泛最重要的剂型之一，它具有下列优点：①作用迅速可靠，其药液直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用。又因其不经过消化道，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失，因此疗效可靠，可用于抢救危机病人。②适用于不宜口服的药物，易被消化液破坏的药物或首过效应显著的药物，以及口服后不宜吸收或对消化道刺激性较大的药物，均可设计制成注射剂。③适用于不能口服药物的病人 ，如昏迷或不能吞咽的病人。④可发挥局部定位的作用，如局麻药的使用和造影剂的局部造影。 同时注射剂的也存在研制和生产过程复杂；安全性及机体适用性差的缺点。为了用药安全，生产厂家在生产过程中应严格遵照GMP规程，严把质量关。运输过程中也要将药物存放在规定贮藏条件下。最后医护人员正确使用，以上行为均能防止危险的发生。 

发明内容

克林霉素磷酸酯存在着口服不吸收的缺点，故必须肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药。本发明的目的是提供一种制备克林霉素磷酸酯注射剂的工艺。 

进一步地，所述的克林霉素磷酸酯注射剂中，包含克林霉素磷酸酯、碱性物质、活性炭以及药学上可接受的载体。 

术语“药学上可接受” 指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称。 

所述“碱性物质”可以是常见的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。优选为氢氧化钠。 

所述“药学上可接受的载体”可以是注射用水、橄榄油、丙二醇、油酸乙酯等作为载体。较优地，采用注射用水作为载体，必要时，可采用无菌的等渗盐水溶液，也可以含有必要的抗氧剂、稳定剂等。 

本发明提供的克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺包括以下步骤： 

1. 配制工艺

（1）氢氧化钠溶液的配制：取适量氢氧化钠，加注射用水稀释，并混合均匀，备用；

（2）注射用水置配液罐中，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解并混合均匀，加入克林霉素磷酸酯，搅拌使其完全溶解并混合均匀；

（3）用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~7.0，补充注射用水至配制总量，加入药用活性炭搅拌，过滤脱炭，用微孔滤膜过滤；

（4）取样测定中间体含量和pH值，分装于西林瓶中，半加丁基胶塞，装盘，送入冻干箱，插入温度传感器，关闭箱门。

2.    冻干工艺 

（1）开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油温度为，开启冷凝器阀，给冷凝器制冷；

（2）预冻结束，待冷凝器温度达-60℃以后，开启真空系统，待前箱真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，当导热油温度升至35℃时，保持导热油的温度不变，制品干燥温度约为30℃时，保持2~4个小时，至制品温度与板层温度基本保持一致，关闭中隔阀前箱真空度无明显变化时，压塞，出箱，轧盖，灯检合格后包装即可。

本发明制备的克林霉素磷酸酯注射剂克服了克林霉素磷酸酯口服不吸收的缺点，可用于肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药，其有益效果在于： 

单次静脉滴注600mg克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素立即达高峰，浓度为11.09±2.02mg/L，8小时血浓度为1.69±0.35 mg/L；单次肌注600mg克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素1-2小时达到高峰，浓度为5.92±1.45 mg/L，8小时血浓度为2.51±0.91 mg/L，有效血浓度可维持8小时以上。克林霉素磷酸酯给药后，主要在肝内代谢，并经胆汁和粪便排泄。每6小时静脉滴注和肌肉注射600mg，胆汁中浓度可达48-55mg/L，部分经尿排泄。静脉滴注600mg，8小时排泄率分别为11.72±1.33%和10.51±2.68%。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的方案作进一步描述。为表述方便，述及的化合物用其通用名表示。 

（一）、处方

克林霉素磷酸酯（按C18H33ClN2O5S计）	600g
		氢氧化钠	42g
活性炭	4g
		注射用水加至	4000ml
制成	1000瓶

（二）、制备工艺

1、配制工艺

1mol/L氢氧化钠溶液的配制：取40g氢氧化钠，加注射用水稀释至100ml，并混合均匀，备用。加入配制总量65%的注射用水置配液罐中，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解并混合均匀，加入克林霉素磷酸酯，搅拌使其完全溶解并混合均匀，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~7.0，补充注射用水至配制总量，加入0.1%药用活性炭搅拌30分钟，过滤脱炭，用0．22μm的微孔滤膜过滤，取样测定中间体含量和pH值，分装于10ml西林瓶中，半加丁基胶塞，装盘，送入冻干箱，插入温度传感器，关闭箱门。

2、    冻干工艺 

开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油温度为-45℃，并保持2~3小时，开启冷凝器阀，给冷凝器制冷。预冻结束，待冷凝器温度达-60℃以后，开启真空系统，待前箱真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，当导热油温度升至35℃时，保持导热油的温度不变，制品干燥温度约为30℃时，保持2~4个小时，至制品温度与板层温度基本保持一致，关闭中隔阀前箱真空度无明显变化时，压塞，出箱，轧盖，灯检合格后包装即可。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (6)

1.一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺，其包括配制工艺：（1）氢氧化钠溶液的配制：取适量氢氧化钠，加注射用水稀释，并混合均匀，备用；（2）注射用水置配液罐中，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解并混合均匀，加入克林霉素磷酸酯，搅拌使其完全溶解并混合均匀；（3）用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~7.0，补充注射用水至配制总量，加入药用活性炭搅拌，过滤脱炭，用微孔滤膜过滤；（4）取样测定中间体含量和pH值，分装于西林瓶中，半加丁基胶塞，装盘，送入冻干箱，插入温度传感器，关闭箱门；

以及冻干工艺：（1）开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油温度为，开启冷凝器阀，给冷凝器制冷；（2）预冻结束，待冷凝器温度达-60℃以后，开启真空系统，待前箱真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，当导热油温度升至35℃时，保持导热油的温度不变，制品干燥温度约为30℃时，保持2~4个小时，至制品温度与板层温度基本保持一致，关闭中隔阀前箱真空度无明显变化时，压塞，出箱，轧盖，灯检合格后包装即可。

2.如权利要求1所述的制备工艺，其中所述克林霉素磷酸酯注射剂包含克林霉素磷酸酯、碱性物质、活性炭以及药学上可接受的载体。

3.如权利要求2所述的制备工艺，其中所述的碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

4.如权利要求3所述的制备工艺，其中所述的碱性物质优选是氢氧化钠。

5.如权利要求2所述的制备工艺，其中所述药学上可接受的载体可以是注射用水、橄榄油、丙二醇、油酸乙酯等作为载体。

6.如权利要求5所述的制备工艺，其中所述药学上可接受的载体优选是注射用水。