CN105168211B - 一种奥美拉唑钠药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑钠药物组合物，含奥美位唑钠与亚胺培南和西司他丁钠。该组合物不但可提高奥美拉唑的疗效，而且在无需抗氧剂和金属敖合剂的存在下奥美拉唑钠却异常稳定。

Description

一种奥美拉唑钠药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种奥美拉唑钠药物组合物，及其制备方法。

背景技术

消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10～12％，我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43％，幽门杆菌是引起胃炎和胃溃疡的致病因，胃溃疡患者往往伴有幽门杆菌感染，目前根治的方法有限。

质子泵抑制剂(简称PPIs)开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，第一代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H⁺结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H⁺/K⁺-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H⁺/K⁺-ATP酶活性永久被抑制。用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征，商品名为“洛赛克”。目前上市的奥美拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于奥美拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用奥美拉唑的盐作为活性成分。奥美拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的奥美拉唑钠，其为奥美拉唑冻干粉针的主要药用形式。

奥美拉唑系质子泵抑制剂，具有磺酰基苯并咪唑化学结构，稳定性受溶液pH值、光线、金属离子、温度等多种因素的影响，特别是在酸性条件时，奥美拉唑化学结构易发生变化，出现聚合和变色现象，所以不宜制成注射液。因此，冻干粉针剂是奥美拉唑钠做成注射剂的首选剂型。研究显示，奥美拉唑水溶性差，而在碱性条件下成盐易溶于水。因此在将奥美拉唑钠制成注射制剂时必须加强碱度的控制，通常pH9-11，通常还需要添加其他辅料以期提高制剂的稳定性，但所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要求。

亚胺培南(Imipenem)，化学名称为(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[[2-[(亚氨基甲基)氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单水合物，亚胺培南为碳氢霉烯类抗生素，对革兰是阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用，抗菌谱包括链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、不动杆菌部分菌株、流感嗜血杆菌、变形杆菌、沙雷杆菌、绿脓杆菌等。亚胺培南特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的前期治疗。临床上本品用于致敏菌所致的各种感染，特别适用于各种细菌联合感染和需氧及厌氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染及败血症等。西司他丁钠(Cilastatin sodium)，化学名称7-(2-氨基-2-甲酰基乙基)硫-2-(2，2-二甲基环丙)甲酰胺-庚-2-烯酸钠盐，西司他丁钠无抗菌作用，是一种特异性酶抑制剂，它阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，抑制肾细胞分泌的脱氢酶，使亚胺培南免受水解破坏，继而增加泌尿道中未经改变的亚胺培南的浓度西司他丁钠与亚胺培南以1∶1比例的复配在控制耐药菌、产酶菌感染以及免疫缺陷患者感染的治疗中发挥了重要作用，是临床评价很高的抗重症感染药物之一。

本发明人意外发现将奥美位唑钠与亚胺培南和西司他丁钠组成复方组合物，不但可提高奥美拉唑的疗效，而且在无需抗氧剂和金属敖合剂的存在下奥美拉唑钠却异常稳定。

发明内容

发明的目的在于提供一种奥美拉唑钠药物组合物，包含奥美位唑钠与亚胺培南和西司他丁钠。该组合物不但可提高奥美拉唑的疗效，而且在无需抗氧剂和金属敖合剂的存在下奥美拉唑钠却异常稳定。

在一实施方案中，本发明的一种奥美拉唑钠药物组合物,包含奥美拉唑钠40mg-80mg,亚胺培南250-500mg、西司他汀钠250-500mg山梨醇300-500mg、磷酸盐缓冲液和pH调节剂。

在上述实施方案中，本发明的药物组合物，pH调节剂为氢氧化钠或盐酸，该组合物的水溶液的pH值为7.5-7.9。

在上述实施方案中，本发明的药物组合物，其制剂形式为冻干制剂。

在一具体实施方案中，本发明的一种奥美拉唑钠药物组合物,该组合物的制剂形式为冻干制剂，包含奥美拉唑钠40mg-80mg,亚胺培南250-500mg、西司他汀钠250-500mg山梨醇300-500mg、磷酸盐缓冲液和pH调节剂，所述组合物的水溶液的pH为7.5-7.9。

在另一实施方案中，本发明还提供了一种制备奥美拉唑钠药物组合物的方法，包括以下步骤：

1)在注射用水中加入碳酸氢钠使溶液的pH值7.5-7.9；

2)再加入亚胺培南和西司他汀钠，溶解澄清后，加入山梨醇，混合均匀后加入奥美拉唑钠，同时，搅拌得到澄清溶液；

3)用氢氧化钠溶液或盐酸调节溶液pH值7.5-7.9，用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中，置于冷冻干燥器中冷冻干燥。

上述本发明的方法，所述冷冻干燥，将小瓶冷至-40℃，然后升至-25--5℃，真空干燥，再温度升至10-15℃，继续干燥1-2小时，得到冻干产品。

本发明的奥美拉唑钠药物组合物，其奥美拉唑钠和西司他汀钠的含量分别以以各自的游离碱计。

本发明的奥美拉唑钠药物组合物用于治疗消化系统疾病，尤其是伴有幽门杆菌的胃溃疡优于单用奥美拉唑钠。一日1-2次，用生理盐水重构后注射或输液。该组合物不但可提高奥美拉唑的疗效，而且在无需抗氧剂和金属敖合剂的存在下奥美拉唑钠却异常稳定。即使在pH＝7.5-7.9的条件下，在无抗氧剂和金属敖合剂的存在下奥美拉唑钠却异常稳定。避免强碱性(pH9-11)奥美拉唑钠注射液引起注射刺激疼痛。

具体实施方式

以下实施例用于进一步理解本发明的实质，但不以任何形式限制本发明的范围。

实施例1奥美拉唑钠药物组合物(冻干粉针)

处方：

制备工艺：

1)在注射用水中加入磷酸盐缓冲液使溶液的pH值7.5-7.9；

2)在通氮气条件下,向上步溶液中加入亚胺培南和西司他汀钠，溶解澄清后，再加入山梨醇,混合均匀后加入奥美拉唑钠，同时，搅拌得到澄清溶液；

3)用pH调节剂氢氧化钠溶液或盐酸调节澄清溶液PH值7.5-7.9，加入注射用水至足量5000ml,用0.2μm过滤膜过滤，灌装入1000瓶安瓶中，置于冷冻干燥器中冷冻干燥,将小瓶冷至-40℃，然后升至-25℃，真空干燥，再温度升至5℃，约半小时后温度升到10℃，继续干燥1-2小时，得到白色冻干产品。

实施例2奥美拉唑钠药物组合物(冻干粉针)

处方：

制备工艺：

1)在注射用水中加入磷酸盐缓冲液使溶液的pH值7.5-7.9；

2)在通氮气条件下,向上步溶液中加入亚胺培南和西司他汀钠，溶解澄清后，再加入山梨醇,混合均匀后加入奥美拉唑钠，同时，搅拌得到澄清溶液；

3)用pH调节剂氢氧化钠溶液调节澄清溶液PH值7.5-7.9，加注射用水至足量10000ml,用0.2μm过滤膜过滤，灌装入1000瓶安瓶中，置于冷冻干燥器中冷冻干燥,将小瓶冷至-40℃，然后升至-25℃，真空干燥，再温度升至5℃，约半小时后温度升到10℃，继续干燥1-2小时，得到白色冻干产品。

实施例3稳定性试验

将实施1的冻干粉针取5个样品在40℃放置2周，用注射用水溶解后测定奥美拉唑的含量，同时，另取5个样品置于室温下保存24个月，测定0天、1月、5月、12月和24月的奥美拉唑的含量(用生理盐水溶解后测定)，测定方法为常规的HPLC。结果见表1。

表1 化学稳定性试验结果，奥美拉唑含量

样品

2周含量％

01天％

1月％

6月％

12月％

24月％

样品

样品1	99.1	100.1	99.8	99.5	99.2	98.9	样品1
								样品2	99.0	99.9	100.2.	99.2.	99.0.	99.1.	样品2
样品3	99.3.	99.9	99.8.	99.6.	99.5.	99.2.	样品3
								样品4	99.2	99.8	99.9	99.7	99.5	99.0	样品4
样品5	99.2	99.79	99.8	99.6	99.4	99.2	样品5

结果：5个样品外观呈粉状或块状，无塌陷现象发生。表1结果显示，本发明的奥美拉唑钠药物组合物(冻干粉针)化学性质异常稳定。实施例2的样品经过同样的测试后具有实施例1的样品相同的稳定性。

对比例1

将实施例1的处方不变，溶液的pH调节为7.3、7.0和8.2、9.0，pH调节为7.3、7.0的组合物溶液出现变色，表明奥美拉唑不稳定；pH调节为9.0的组合物出现沉淀絮状物，表明亚胺培南/西司他汀钠不稳定；pH调节为8.2的组合物溶液澄清，冻干后，在40℃放置2周，测定用水重构后，溶液出现絮状物和变色，测定奥美拉唑的含量为90.8％，表明亚胺培美和奥美拉唑钠均不稳定。

对比例2

将实施例1处方中的山梨醇替换成葡萄糖和甘露醇，制成冻干制剂，试验结果发现冻干制剂重构后易混浊，不稳定。存放24个月测定奥美拉唑含量只有87.6％和91.3％。

实施例4疗效试验

征集经胃镜证实为胃溃疡患者100例，住院治疗，溃疡直径在5-20mm,随机将其分为两组，治疗组60例，平均年龄40.3岁，对照组40例，平均年龄45.6岁。患者均有幽门螺旋杆菌感染。治疗组注射实施例1的冻干(奥美拉唑钠药物组合物)，用生理盐水重构后，上午和傍晚各输注射一次，对照组注射购市奥美拉唑钠冻干，上午和傍晚各输注射一次，治疗一周，观察治疗效果。

疗效评定标准：治疗1周后，胃镜复查，治愈：症状全部消失，胃镜复查溃疡面消失或形成瘢痕，有效：症状全部消失，胃镜复查溃疡面缩小或残留少许薄台，无效：症状未完全消失，胃镜复查溃疡面缩小但周围炎症尚存，恶化：症状未消失，病情继续加重。治疗结果见表2。

表2 治疗效果统计

治愈n

有效n

无效n

恶化n

有效率

治疗组n＝60	35	23	2	0	96.7％
						对照组n＝40	15	18	5	2	82.5％

由表2的结果表明，本发明的奥美拉唑钠药物组合物疗效明显优于单用奥美拉唑钠注射剂，且治疗组患者明显感到注射部分无疼痛感。

实施例2的组合物经过试验后也具有实施例1的治疗效果。

Claims (5)

1.一种奥美拉唑钠复方组合物,包含奥美拉唑钠40mg-80mg,亚胺培南250-500mg、西司他汀钠250-500mg、山梨醇300-500mg、磷酸盐缓冲液和pH调节剂，所述组合物制剂形式为冻干制剂。

2.如权利要求1所述的组合物，该组合物的水溶液的pH值为7.5-7.9。

3.如权利要求1所述的组合物，pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。

4.一种制备权利要求1的组合物的方法，包括以下步骤：

1)在注射用水中加入磷酸盐缓冲液使溶液的pH值7.5-7.9；

2)再加入亚胺培南和西司他汀钠，溶解澄清后，加入山梨醇，混合均匀后加入奥美拉唑钠，同时，搅拌得到澄清溶液；

3)用氢氧化钠溶液或盐酸调节澄清溶液pH值7.5-7.9，用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中，置于冷冻干燥器中冷冻干燥。

5.如权利要求4的方法，所述冷冻干燥，将小瓶冷至-40℃，然后升至-25--5℃，真空干燥，再温度升至10-15℃，继续干燥1-2小时，得到冻干产品。