CN103230372B - 注射用盐酸莫西沙星粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种注射用莫西沙星冻干粉针制剂及其制备方法。本发明冻干粉针制剂，纯度高，总杂不高于0.1%；性状稳定，在高温、光照条件下皆无明显变化。与注射液相比性质更加稳定，便于运输和保存。

Description

注射用盐酸莫西沙星粉针及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用盐酸莫西沙星粉针及其制备方法。

背景技术

莫西沙星是拜耳公司研制的第四代广谱8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，是近年来临床应用比较广泛的抗菌药物，也是一类较新的合成抗菌药。

莫西沙星于1999年12月获得美国FDA批准上市，1997年在我国申请临床研究。作用机制是通过抑制细菌的DNA复制、转录、修复及重组所需的细菌DNA拓扑异构酶发挥抗菌作用。具有浓度依赖性的杀菌活性，最低抑菌浓度和最低杀菌浓度基本一致，对β-内酰胺和大环内酯抗生素耐药的细菌亦有效。

莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。莫西沙星还可用于治疗幽门螺旋杆菌引起的胃肠疾病，有研究表明，对幽门螺旋杆菌具有较高根除率。莫西沙星+雷贝拉唑钠肠溶片+阿莫西林三联法治疗幽门螺旋杆菌感染成功率更高，可用于治疗应用传统方法治疗失败的病例。

莫西沙星不良反应主要包括胃肠道反应、肝胆系统反应、心血管系统反应、皮肤反应、过敏性休克反应、低血糖反应、血液系统反应及运动失调反应等。

目前莫西沙星已被制备成多种剂型合产品，包括盐酸莫西沙星片（商品名拜复乐），莫西沙星注射液，莫西沙星胶囊剂，复方莫西沙星滴耳液，滴耳剂，滴鼻剂，莫西沙星栓等。

拜耳公司研制的莫西沙星产品主要是盐酸莫西沙星氯化钠注射剂，但注射液运输不便，占地面积较大，不利于储存；另一方面，氯化钠注射液具有配伍局限性，一些特异质体质患者如：心力衰竭患者、肺水肿患者、脑水肿、颅内压增高者、妊娠高血压综合症等，不能采用氯化钠注射液；而且，根据相关文献和专利报道，盐酸莫西沙星葡萄糖注射液常出现稳定性问题，即盐酸莫西沙星葡萄糖注射液在长时间的生产及储存过程中，产生亚可视的颗粒，原因是盐酸莫西沙星与葡萄糖在金属离子存在下，三者作用产生不溶颗粒。

发明内容

为了解决这些问题，本发明提供了一种注射用盐酸莫西沙星冻干粉针制剂。

冻干粉针制剂，是将药物与试剂混合后，经过滤除菌干燥形成的块状或粉状物品。与注射液相比，无菌保存和动力学方面均比液体更加稳定，且便于保存和运输。

本发明提供的冻干粉针剂，加入注射溶媒后溶解迅速，溶解后不出现亚可视的颗粒，溶液澄明度好，用药安全，从根本上解决了盐酸莫西沙星葡萄糖注射液稳定性问题。

本发明提供的冻干粉针剂更便于与其他注射溶剂相配伍，例如:葡萄糖注射液、甘露醇注射液等等，而不单纯局限于氯化钠注射液。为特异性体质以及其他不能采用氯化钠注射液的患者提供了更多的选择，也为以后开发更多的配伍溶剂提供一种可能性。

本发明注射用盐酸莫西沙星粉针制剂，性状稳定，在高温、光照条件下皆无明显变化。

本发明另一目的是提供盐酸莫西沙星冻干粉针制剂的制备方法，制备步骤如下：A.盐酸莫西沙星溶液的配制：将盐酸莫西沙星和赋形剂加入溶剂中，加温搅拌溶解，用氢氧化钠和盐酸进行pH调节，定容。B.吸附和过滤：一定量的活性炭搅拌下进行吸附，过滤脱碳；微孔滤膜过滤。C.灌装，冻干：含量检验合格的中间体进行灌装，装入西林瓶；按照设定程序进行冻干处理。D.压盖和包装。

（1）溶解pH值

用氢氧化钠和盐酸调节莫西沙星溶液的pH值，不同pH值条件下莫西沙星溶解度不同。一般pH越大则莫西沙星溶解度越高，但另一方面，碱性条件时，制品长时间放置稳定性较差，有关物质含量增加。经过试验摸索发现，将pH值调至7.0±0.5时，既能保证其稳定性，又能使溶解度在该条件下大于100mg/ml，能够满足本制剂规格下的溶解度要求。经试验验证后：在pH7.0条件下溶液稳定性良好，含量和有关物质（总杂和单杂）无明显变化。

综合，将盐酸莫西沙星冻干制剂的规格定为200mg/2ml/瓶。

（2）冻干赋形剂的筛选

赋形剂主要是甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖等，从成形性和复溶性两方面进行考察。以山梨醇作为赋形剂粘度较大，真空干燥过程中，水分很难升华，冻干结束后，水分仍未完全除去，导致冻干制剂萎缩塌陷；葡萄糖为赋形剂，无明显的支撑作用，冻干过程制剂发生萎缩；乳糖作为赋形剂时，成形性较好但是最终无法完全溶解，即复溶性差；选用甘露醇作为赋形剂，可以满足两种需求，考虑选用低浓度的甘露醇或甘露醇和葡萄糖作为混合赋形剂。

不同浓度的甘露醇或甘露醇+葡萄糖进行赋形效果考察。

甘露醇作为赋形剂，用量加至10%（g/mL）或以上时，成形性好，但复溶较慢；但当甘露醇用量为3%时，经常会出现冻干产品萎缩塌陷的现象；用5%甘露醇作为赋形剂，成形性和复溶性都较好。用甘露醇与葡萄糖作为混合赋形剂时，加入葡萄糖后，水分升华较慢，葡萄糖加入量越大，溶液越粘，水分越不易除去，所以实验过程中，偶尔会出现水分未完全除去的现象，制得的冻干饼较粘，不是疏松的状态，所以葡萄糖用量不能超过5%。

因此，选用5%-10%甘露醇作为赋形剂时，成形性和复溶性较好，加入或者不加入葡糖糖，葡萄糖用量不超过5%。

（3）配制温度

将200mg莫西沙星即218.17g盐酸莫西沙星溶于2ml水中，不同温度下所需时间不同。室温及30℃条件下溶解一般需要30min，40℃条件下20min左右，50℃条件需要10-15min，60℃水浴条件下，将盐酸莫西沙星加入到氢氧化钠（0.5mol/L的NaOH溶液和注射用水混合）溶液中，再用0.5mol/L盐酸溶液调pH至7.0的过程中，药物开始析出，出现沉淀。因此配制温度选用40-50℃。搅拌时间为15min。

（4）赋形剂加入顺序

根据文献报道，盐酸莫西沙星与糖或糖醇及金属离子三者相互作用，长时间放置，不稳定，易形成不溶颗粒。以下考察甘露醇的加入顺序对溶液稳定性的影响，具体操作如下：

①先加甘露醇：将处方量的盐酸莫西沙星与甘露醇加入到适量NaOH溶液中，40~50℃搅拌15分钟至主药溶解，再加入适量0.5mol/L盐酸溶液，调pH至7.0左右，加注射用水定容至全量。

②后加甘露醇：称量处方量的盐酸莫西沙星置于适量NaOH溶液中，40~50℃搅拌15分钟至主药溶解，再加入处方量的甘露醇，用适量0.5mol/L盐酸溶液，调pH至7.0左右，加注射用水定容至全量。

测量该两种方式配制的盐酸莫西沙星溶液的有关物质，结果表明，含量及有关物质（单杂和总杂）没有明显区别，单杂含量0.021-0.028%，总杂含量0.05-0.08%。所以为了操作方便，确定采用方案①将甘露醇与盐酸莫西沙星一起加入到注射用水中。

（5）过滤、吸附

用活性炭进行吸附除细菌内毒素，活性炭用量在0-0.5%（w/v，总体积百分率）范围内，试验选取为0.15%，吸附时间定为15min。吸附温度不高于50℃。将盐酸莫西沙星溶液过0.22微米滤膜，主药含量没有降低。即滤膜对主药几乎无吸附。

（6）冻干条件

冻干阶段一般先预冻存，再进行逐步升温升华。进行三组升华条件进行优化。

表1冻干条件优化试验

结果：第1组工艺制得的冻干产品，结构疏松，但表面有裂痕现象，偶尔冻干产品表面有突起，可能是因为将预冻后的样品刚放入冻干机内时，温度较高，造成轻微喷瓶现象，样品表面水分升华较快，导致表面有裂痕现象。冻干产品的复溶性很好，用2ml水注入到冻干产品内，1min内，即可复溶。第2组工艺制得的冻干产品，表面有轻微裂痕，复溶性较好。第3组工艺制备的冻干产品在结构上和复溶性方面皆符合要求。

因此，冻干工艺条件优选为预冻存-40℃，3h；升华阶段-20℃，18h；再干燥25℃，3h。

（7）其他因素

本发明技术人员还考察了光照、器皿等因素的影响，各因素对实验结果无明显影响。

综上，本发明提供盐酸莫西沙星冻干粉针制剂的制备方法为：

A.盐酸莫西沙星溶液的配制：将盐酸莫西沙星和5-10%甘露醇加入50%总体积0.5mol/L的NAOH溶液和10%总体积的注射用水中，40~50℃搅拌15分钟，使主药充分溶解，用0.5mol/L盐酸调节pH值7.0，定容。

B.吸附和过滤：加入0.15%（w/v，总体积百分率）的活性炭，40~50℃左右吸附15分钟，过0.45微米滤膜脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤除菌。

C.灌装，冻干：检测中间体（内控使pH值在6.8~7.3范围内、含量为97%~103%），装入西林瓶2ml/7ml西林瓶；按照设定程序：预冻存-40℃，3h；升华阶段-20℃，18h；再干燥25℃，3h，进行冻干处理。

D.压盖和包装。

本发明提供的冻干粉针制剂，与拜复乐盐酸莫西沙星氯化钠注射液相比，经济成本低，降低了患者用药上的经济压力，更具有市场前景。

综合以上因素，本发明研制的注射用盐酸莫西沙星无论是从药物经济学、方便用药上，还是药品安全性角度上看，更加具有市场前景和竞争力。

具体实施方式

以下具体实施例用于补充说明，不以任何方式限制权利要求。

实施例1

处方：

制备工艺

1．将处方量的盐酸莫西沙星与甘露醇加入到50%总体积0.5mol/L的NAOH溶液和10%总体积的注射用水中，40~50℃搅拌15分钟，使主药充分溶解；

2．加入适量0.5mol/L盐酸溶液，调pH至7.0左右；

3．加注射用水补足至全量；

4．加入0.15%（w/v，总体积百分率）的活性炭，40~50℃左右吸附15分钟，过0.45μm滤膜脱炭；

5．过0.22μm微孔滤膜；

6．中间体检测（内控使pH值在6.8~7.3范围内、含量为97%~103%）；

7．灌装(2ml/7ml西林瓶)；

8．冻干，冻干条件如下：-40℃预冻3h，-20℃升华干燥18h，25℃再干燥3h。

9．轧盖、包装。

实施例2

按实施例1的处方工艺，连续制备三批样品，每批2000ml，即制得约1000支冻干产品，对成品进行检查，结果如下：

表2冻干产品验证结果

试验结果可以看出，三批冻干制剂成形性及复溶性符合要求，含量在97-103%范围内，每西林瓶灌装2.0ml。比较原料、预冻前溶液及冻干产品的有关物质，无明显变化。产品总杂质皆控制在0.1%以内。

实施例3

将实施例2冻干产品，放样进行影响因素试验。

高温60℃条件下，自制冻干产品放置5天，观察冻干产品外观，发生萎缩现象，重量有所减少。高温40℃条件以及光照条件（照度4500Lx±500Lx）下，自制冻干产品放置5天，10天，与0天相比，观察结果，如表3、表4所示。

表3高温40℃影响因素结果

	0天	5天	10天
				外观	淡黄色疏松块状物	淡黄色疏松块状物	淡黄色疏松块状物
pH	7.09	7.03	6.98
				含量（%）	100.34	101.02	100.78
最大单杂（%）	0.022	0.018	0.020
				总杂（%）	0.058	0.056	0.061

表4光照（照度4500Lx±500Lx）影响因素结果

	0天	5天	10天
				外观	淡黄色疏松块状	淡黄色疏松块状	淡黄色疏松块状
pH	7.09	7.06	7.02
				含量（%）	100.34	99.93	100.61
最大单杂（%）	0.022	0.026	0.021
				总杂（%）	0.058	0.062	0.057

自制盐酸莫西沙星冻干制剂在高温60℃外观出现萎缩，40℃条件时，外观、含量及有关物质无明显变化，光照条件下，冻干产品外观无明显变化，含量和有关物质比较稳定。

因此，本发明产品，40℃以下及光照条件下稳定，即可室温保存，无需避光。

Claims (6)

1.一种盐酸莫西沙星注射用冻干粉针制剂，其制备方法为：

(1)盐酸莫西沙星溶液的配制：将盐酸莫西沙星和赋形剂加入溶剂中，加温搅拌溶解，用氢氧化钠和盐酸进行pH调节，定容；

(2)吸附和过滤：一定量的活性炭搅拌下进行吸附，过滤脱碳；微孔滤膜过滤；

(3)灌装，冻干：含量检验合格的中间体进行灌装，装入西林瓶；冷冻干燥处理；

(4)压盖和包装；

其中，赋形剂选用甘露醇，甘露醇的用量占冻干前配制溶液体积的5％；盐酸莫西沙星溶液的配制pH值为7.0±0.5，冻干条件为预冻存-40℃，3h；升华阶段-20℃，18h；再干燥25℃，3h。

2.权利要求1所述冻干粉针制剂，其特征在于：盐酸莫西沙星溶液的配制温度选用40-50℃，搅拌时间为15min。

3.权利要求1所述冻干粉针制剂，采用0.5％w/v活性炭进行吸附。

4.权利要求1所述冻干粉针制剂，采用0.22μm微孔滤膜过滤。

5.权利要求1所述的盐酸莫西沙星注射用冻干粉针制剂，其特征在于：室温保存，无需避光。

6.权利要求1所述的盐酸莫西沙星注射用冻干粉针制剂，其特征在于：产品总杂质含量为0.0001-0.1％。