CN104721154B - 注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药物组合物。具体地说，一方面，本发明涉及一种冻干粉针剂药物组合物，其中包含谷氨酸诺氟沙星、冻干赋形剂例如甘露醇、和任选的酸碱调节剂。另一方面，本发明还涉及制备所述谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药物组合物的方法，该方法使用常规的冷冻干燥粉针剂制备方法进行。本发明注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂可用于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染，并且具有令人期待的良好性质。

Description

注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药物组合物

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种可用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染的冻干粉针剂药物组合物，特别是涉及一种包含谷氨酸诺氟沙星的冻干粉针剂药物组合物。本发明的冻干粉针剂药物组合物具有期望的良好性质。

背景技术

诺氟沙星(Norfloxacin，又名Noroxin、Fulgram)，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。本品为第三代喹诺酮类抗菌药，会阻碍消化道内致病细菌的DNA旋转酶(DNA Gyrase)的作用，阻碍细菌DNA复制，对细菌有抑制作用。是治疗肠炎痢疾的常用药。

诺氟沙星的分子式为C16H18FN3O3，分子量为319.24，其化学结构式为：

鉴于诺氟沙星在临床上的广泛应用，诸多国家的各种药品标准例如药典中均收载了诺氟沙星。然而由于诺氟沙星的水溶性差，并且其单次用药量较大，在将其制成注射剂时存在难以解决溶解性的问题。因此，人们通常将其制成水溶性较好的盐，例如将其制成谷氨酸诺氟沙星、烟酸诺氟沙星等，谷氨酸诺氟沙星在临床上已经广泛使用，而烟酸诺氟沙性在兽医兽药领域广泛使用。

谷氨酸诺氟沙星(Norfloxacin Glutamate)，为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的谷氨酸盐，其分子式C16H18FN3O3·C5H9NO4，分子量466.47，化学结构式为：

谷氨酸诺氟沙星为类白色至微黄色粉末；无臭，味微苦。在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。谷氨酸诺氟沙星在水中易溶，在氯仿或乙醇中几乎不溶。

将谷氨酸诺氟沙星制成注射剂型是有利的，其可以克服口服用药所固有的某些缺陷，例如生物利用度等。在注射剂型中，冷冻干燥粉针剂比之于溶液型的注射液具有显著的稳定性，可以稳定地维持常规药物期待的2-3年的有效期。

然而，本领域技术人员仍然期待为临床提供具有良好药学性能的谷氨酸诺氟沙星制剂例如注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有某些/某种良好性质的包含谷氨酸诺氟沙星的冻干粉针剂，期待其具有一种或多种良好的药学性能。本发明人令人意外地发现，具有特定配方的包含谷氨酸诺氟沙星的冻干粉针剂具有令人期望的良好特征。本发明因此而得以完成。

因此，本发明第一方面提供了一种冻干粉针剂，其中包含谷氨酸诺氟沙星和冻干赋形剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述冻干赋形剂选自蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与冻干赋形剂的重量比为200：5～50。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与冻干赋形剂的重量比为200：5～25。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与冻干赋形剂的重量比为200：5～15。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与冻干赋形剂的重量比为200：10。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中还包含酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含谷氨酸诺氟沙星以诺氟沙星计浓度为100mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在4.5～6.5范围内的量，例如该溶液的pH值在5.0～6.0范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中还包含氯化钠。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与氯化钠的重量比为200：1～20。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与氯化钠的重量比为200：1～15。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与氯化钠的重量比为200：2～5。已经出人意料地发现，当向粉针剂中添加微量的氯化钠时，可以显著地克服粉针剂在冷冻干燥时的喷瓶现象，进而降低次品率。通常而言氯化钠并不具备显著的冻干粉针赋形剂功能，而通常是作为注射剂的渗透压调节剂

众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于5％，特别是通常低于3％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所制得的冻干粉针剂用注射用水溶解成含谷氨酸诺氟沙星以诺氟沙星计浓度为100mg/ml的溶液时，，该溶液的pH值在4.5～6.5范围内的量，例如该溶液的pH值在5.0～6.0范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的谷氨酸诺氟沙星和冻干赋形剂以及任选的氯化钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，根据药液pH值的偏离情况用酸碱调节剂调节至pH4.5～6.5，优选pH5.0～6.0；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为3～30％(w/v)，优选5～25％(w/v)，再更优选10～20％。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90％。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是谷氨酸诺氟沙星重量的2-20倍，例如3-15倍，例如约5-10倍。此注射用水的量可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02％～0.5％(w/v)，优选0.05％～0.2％。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂的方法，其基本上包括以下步骤：

(a)称取处方量的谷氨酸诺氟沙星和冻干赋形剂以及任选的氯化钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，根据药液pH值的偏离情况用酸碱调节剂调节至pH4.5～6.5，优选pH5.0～6.0；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为3～30％(w/v)，优选5～25％(w/v)，再更优选10～20％。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90％。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是谷氨酸诺氟沙星重量的2-20倍，例如3-15倍，例如约5-10倍。此注射用水的量可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02％～0.5％(w/v)，优选0.05％～0.2％。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明的冻干粉针剂，其中的活性成分是具有下式结构的化合物：

根据本发明，术语“赋形剂”亦可称为辅料、填充剂等。

本文所用的“药学可接受的赋形剂”指的是可用于配制药物的赋形剂，其对生物体基本上没有不良影响，并且通常是生物体可耐受的。

在本发明中，优选的本发明冻干粉针剂在用水制成每1ml中含活性成分以诺氟沙星计100mg的溶液后，再根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法即pH值测定法测定。

虽然本领域技术人员理解，本发明的赋形剂可以是任一种可用于冷冻干燥的赋形剂，特别是甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、及其组合，然而在本发明中，特别优选的赋形剂是甘露醇、乳糖、右旋糖苷等。

冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：

在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。

冷冻干燥粉针剂中的水含量是一般在8％以下，优选低于5％，更优选低于3％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。

在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂(在本发明中亦称为酸碱调节剂)。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。

在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是为3～30％(w/v)，优选5～25％(w/v)，再更优选10～20％。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量是为3～30％(w/v)，优选5～25％(w/v)，再更优选10～20％。

术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。例如在本发明中，以290g原料药物和总计10g的其余固体辅料加适量注射用水溶液，配制成终体积为2000ml的溶液，其固形物含量即为15％。

在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。

在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。

根据本发明的冻干粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量(其在本发明中如未另外说明，均折算成以诺氟沙星计)可以例如但不限于约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg。

根据本发明的冻干粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在60秒内，优选在50秒内，更优选在40秒内。

根据本发明的冻干粉针剂，其在用水制成每1ml中含活性成分以诺氟沙星计100mg的溶液后，该溶液的pH值为4.5～6.5。在一个实施方案中，pH值为5.0～6.0。

本发明提供的冻干粉针剂可以在在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。

本发明所得冻干粉针剂特别是冷冻干燥粉针剂通常为白色或类白色的冻干块状物或其碎块或其粉末，无臭、味苦，易溶于水。

诺氟沙星，即1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸，为第三代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用，其最低抑菌浓度(MIC)远较常用的抗革兰阴性菌药物为低。对于金黄色葡萄球菌，本品的作用也较庆大霉素为强。用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。适用于泌尿系统感染(患者表现为尿频、尿急、尿痛，严重者可出现畏寒、发热)和肠道的细菌感染(如解黏液血便、腹痛或解水样大便)；也可用于耳鼻喉科、妇科、皮肤科感染性疾病，如外耳出现流脓、妇女出现附件炎、白带异常、皮肤化脓性感染等。

诺氟沙星的口服制剂在口服后迅速吸收，组织分布良好，在肝、肾、胰、脾、淋巴结、腮腺、支气管粘膜等组织中浓度，均高于血浓度，并可渗入各种渗出液中，但在脑组织和骨组织中浓度低。在体内几不被代谢，绝大部分自尿排出，尿中药物浓度极高。t/2为3.5小时。诺氟沙星的口服制剂通常成人1次服用0.3-0.4克，每日2次。一般疗程3～8日。不宜给予18岁以下儿童服用。

氟哌酸杀菌作用很强，治疗效果明显，但使用时还必须注意：1.空腹服药吸收较好。2.服药初期可有上腹不适感，一般不需停药，可逐渐自行消退，但有胃溃疡史的病人，应慎用。3.少数病人可引起转氨酶升高，停药后可恢复正常。4.少数病人可出现四肢皮肤针扎感，或有轻微的灼热感，应及时停药，请医生诊治。5.不用于幼儿。6.孕妇、严重肝肾功能不全患者慎用。7.如正在服用其他药品，使用本药前请咨询医师或药师。

诺氟沙星主要用于敏感菌所致的下列感染：1.泌尿生殖道感染，包括尿路感染、前列腺炎、急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、淋病等。其中栓剂及药膜用于敏感菌所致细菌性阴道炎；小儿药粉用于由多重耐药且仅对本药敏感的细菌引起的儿童上、下泌尿道感染。2.消化系统感染，伤寒及其它沙门菌属所致胃肠道感染及胆囊炎等。3.呼吸道感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎。4.还可用于五官科、皮肤科、产科及外科的感染性疾病。其中滴眼液或眼膏用于敏感菌所致的外眼感染(如结膜炎、角膜炎)、沙眼、新生儿急性滤泡性结膜炎；注射剂结膜下注射或口服制剂也可用于治疗眼内感染。软膏用于脓疱疮、湿疹感染、足癣感染、毛囊炎、疖肿等，还可控制烧伤肉芽创面感染，为植皮创造条件。5.也可作为腹腔手术的预防用药。

作为冷冻干燥粉针剂，本发明的注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂为微黄或微黄绿色疏松块状物。其适用于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。通常按诺氟沙星C16H18FN3O3计每瓶中包含0.2g或0.4g。其在临用前，用适量5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液溶解，然后加入到250ml5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液中，以30～40滴/分速度静脉滴注；成人一次0.2～0.4g，一日2次，7～14日为一疗程。

注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂注意事项方面：1.本品不宜静脉注射，静脉滴注速度不宜过快。2.由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿培养标本，参考细菌药敏结果调整用药。3.本品大剂量应用或尿PH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多进水，保持24小时排尿量在1200ml以上。4.肾功能不全或无尿患者慎用。肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。5.应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。6.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。7.喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品时应特别谨慎。8.肝功能减退时，如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除，使血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。9.原有中枢神经系统疾患者，包括脑动脉硬化或癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。

注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药物相互作用方面：1.尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。2.本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期(t1/2β)延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。3.环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。4.本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。5.丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50％，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。6.本品与呋喃妥因具拮抗作用，不推荐联合应用。7.本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰期(t1/2β)延长，并可能产生中枢神经系统毒性。

本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好的抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星在体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药代动力学方面：诺氟沙星注射剂0.4g静脉滴注，经0.5小时后达血药峰浓度(Cmax)，约为5μg/ml，随后逐渐降低，1小时后血药浓度约为2μg/ml，4小时后血药浓度约为1.0μg/ml，9小时后血药浓度约为0.05μg/ml。本品迅速分布，分布半衰期约为0.245±0.93小时，广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10％～15％。从体内消除较慢，血消除半衰期(tl/2β)约为4.45±1.42小时，肾功能减退时可延长。肾脏(肾小球滤过和肾小管分泌)和肝胆系统为主要排泄途径，26％～32％以原形和小于10％以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和(或)粪便中的排出量占28％～30％。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是使所制得的冻干粉针剂用注射用水溶解成含谷氨酸诺氟沙星以诺氟沙星计浓度为100mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml，但是列明配方时，均以每瓶含谷氨酸诺氟沙星以诺氟沙星200mg的量阐明。

以下在制备粉针剂的过程中，每批次冻干时至少有400瓶进行冷冻干燥，半加塞的药液冷冻干燥完毕后，观察至少250瓶的粉针是否有喷瓶的问题发生，并统计喷瓶发生率。鉴于本发明在制备谷氨酸诺氟沙星粉针剂时出现喷瓶现象，申请人在下面的试验中已充分考虑造成这种问题的工艺因素，以尽量避免这种不期望的现象发生，例如参照《药剂学》(奚念朱主编，人民卫生出版社，1996年4月第3版)209页末行至210页3行的教导来避免这种不期望的现象发生，例如冻干工艺中以尽量低的温度进行预冻、产品冻结实、升华时缓缓供热、预冻温度低于药液共熔点至少20℃，等等。在全面考虑从工艺的角度避免上述不良现象发生后，已经发现，喷瓶明显地与处方组成有关。

一、粉针剂制备例部分

制备例1、制备包含谷氨酸诺氟沙星的粉针剂

配方：

谷氨酸诺氟沙星(以诺氟沙星计)	200mg，
		甘露醇	10mg，
氯化钠	3mg，
		pH调节剂(主要使用氢氧化钠)	至pH5.5，
注射用水	适量，加至2ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分(以诺氟沙星计)100mg/ml的溶液所测定的pH值的值，下同)，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装药液2ml灌装于7ml西林瓶中(在以下各例子中，引用本制备例方法时，如未另外说明，灌装药液量为包含活性成分(以诺氟沙星计)100mg/ml的溶液体积；在其它例子中如果灌装药液体积明显增加或者明显减小，可以根据经验适当调整西林瓶的体积)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。在本发明中制备例1的样品可简称为Ex1；其它制备例的样品亦可类似表示。

制备例2、制备包含谷氨酸诺氟沙星的粉针剂

配方：

谷氨酸诺氟沙星(以诺氟沙星计)	200mg，
		甘露醇	25mg，
氯化钠	2mg，
		pH调节剂(主要使用氢氧化钠)	至pH5.0，
注射用水	适量，加至2ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装含活性成分(以诺氟沙星计)200mg的药液于适宜大小的西林瓶中(药液约占西林瓶满口体积的约1/3～1/4)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。样品编号为Ex2。

制备例3、制备包含谷氨酸诺氟沙星的粉针剂

配方：

谷氨酸诺氟沙星(以诺氟沙星计)	200mg，
		甘露醇	5mg，
氯化钠	5mg，
		pH调节剂(主要使用氢氧化钠)	至pH6.0，
注射用水	适量，加至2ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装含活性成分(以诺氟沙星计)200mg的药液于适宜大小的西林瓶中(药液约占西林瓶满口体积的约1/3～1/4)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。样品编号为Ex3。

制备例4、制备包含谷氨酸诺氟沙星的粉针剂

配方：

谷氨酸诺氟沙星(以诺氟沙星计)	200mg，
		甘露醇	15mg，
氯化钠	4mg，
		pH调节剂(主要使用氢氧化钠)	至pH4.5，
注射用水	适量，加至2ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装含活性成分(以诺氟沙星计)200mg的药液于适宜大小的西林瓶中(药液约占西林瓶满口体积的约1/3～1/4)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。样品编号为Ex4。

制备例5、制备包含谷氨酸诺氟沙星的粉针剂

配方：

谷氨酸诺氟沙星(以诺氟沙星计)	200mg，
		甘露醇	10mg，
氯化钠	3mg，
		pH调节剂(主要使用氢氧化钠)	至pH6.5，
注射用水	适量，加至2ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装含活性成分(以诺氟沙星计)200mg的药液于适宜大小的西林瓶中(药液约占西林瓶满口体积的约1/3～1/4)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。样品编号为Ex5。

制备例6、制备包含谷氨酸诺氟沙星的粉针剂

配方：

谷氨酸诺氟沙星(以诺氟沙星计)	200mg，
		甘露醇	15mg，
氯化钠	4mg，
		pH调节剂(主要使用氢氧化钠)	至pH5.5，
注射用水	适量，加至3.2ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装含活性成分(以诺氟沙星计)200mg的药液于适宜大小的西林瓶中(药液约占西林瓶满口体积的约1/3～1/4)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。样品编号为Ex6。

制备例7、制备包含谷氨酸诺氟沙星的粉针剂

配方：

谷氨酸诺氟沙星(以诺氟沙星计)	200mg，
		甘露醇	10mg，
氯化钠	3mg，
		pH调节剂(主要使用氢氧化钠)	至pH5.5，
注射用水	适量，加至1.5ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装含活性成分(以诺氟沙星计)200mg的药液于适宜大小的西林瓶中(药液约占西林瓶满口体积的约1/3～1/4)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。样品编号为Ex7。

已经发现，以上制备例1至制备例7所得全部粉针剂，它们均未见有喷瓶现象发生(喷瓶率均为0％)。制备例1至制备例7所得全部粉针剂的外观均呈结实、完整的圆饼状，无裂块等异常情况。在另外的补充试验中，参照上述制备例1至制备例7的配方和制法，不同的仅是不使用冻干曲线A而是使用冻干曲线B进行冷冻干燥，得到7批粉针剂，结果均未见有喷瓶现象发生(喷瓶率均为0％)。在另外的补充试验中，参照上述制备例1至制备例7的配方和制法，不同的仅是不添加氯化钠，结果制得的七批粉针的喷瓶率在11～23％范围内，完全不能令本领域普通技术人员接受。在另外的补充试验中，参照上述制备例1、制备例2、或制备例3的配方和制法，不同的仅是将其中的甘露醇替换为等量的蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘氨酸、或右旋糖苷，得到18批粉针的喷瓶率在9～21％范围内。在另外的补充试验中，参照上述制备例1至制备例3的配方和制法，不同的仅是将其中的谷氨酸诺氟沙星替换为等量的烟酸诺氟沙星(均以诺氟沙星计)，得到3批粉针的喷瓶率在13～18％范围内。

二、考察试验例部分

1、性能考察试验例：

本试验例考察粉针剂的外观和溶解性。已经发现，上文制备例1至制备例7所得全部七批粉针剂的外观均呈结实、完整的圆饼状、无裂块、无喷瓶等异常情况。

分别取制备例1至制备例7所得全部批次的粉针剂，揭开瓶盖塑料顶，用注射器从瓶塞穿刺注入注射用水(用量约为相应样品冷冻干燥前溶液体积的3倍)，用秒表记录复溶时间，每批样品测试5次，取平均值。结果，全部七批粉针剂试样的复溶时间均在17～41秒的范围内，例如Ex1的复溶时间为21秒，表明这些试样具有较快的临床上可接受的复溶性能；但是，当向制备例1的粉针中添加的甘露醇的量大于70mg或者当向制备例1的粉针中添加的氯化钠的量大于10mg(均相对于每200mg诺氟沙星计)时，粉针剂的复溶时间显著地延长，都会达到120秒以上，因此在粉针剂中添加的甘露醇或者氯化钠过量时是不合适的。

2、粉针剂质量检测例：

针对上文制备例1至制备例7所得七批粉针剂以及市售品注射用谷氨酸诺氟沙星(H20041038，北大高科华泰产，按诺氟沙星C16H18FN3O3计每瓶0.2g)，照以下方法检测它们的酸度、溶液的颜色、溶液的澄清度、干燥失重、有关物质、无菌、可见异物、不溶性微粒、含量等质量/性质指标：

(1)酸度：取供试品两瓶，分别加水2ml溶解后，混匀，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，本领域通常要求pH值应为4.5-6.5。

(2)溶液的颜色：取供试品适量，加水制成每1ml中含诺氟沙星2mg的溶液，摇匀，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅨA第二法)，在420nm波长处测定吸光度，本领域通常要求不得过0.05。

(3)溶液的澄清度：取供试品一瓶，加水溶解，制成每1ml中含谷氨酸诺氟沙星40mg的溶液，本领域通常要求溶液应澄清无色；如显浑浊，与2号浊度标准液(中国药典2010年版二部附录ⅨB)比较，本领域通常要求不得更浓。

(4)干燥失重：取供试品，以五氧化二磷做干燥剂，60℃减压干燥至恒重，本领域通常要求减失重量不得过2.5％(中国药典2010年版二部附录ⅧL)。

(5)有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定；

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以乙腈-磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾6.7g，加磷酸2.8ml，加水稀释至1000ml)-0.5mol/L四丁基溴化铵溶液(13：87：4)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为278nm；理论塔板数按谷氨酸诺氟沙星峰计算，应不低于3000；

测定法：取供试品适量(约相当于诺氟沙星30mg)，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为满量程的20％，再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液中如有杂质峰，量取各杂质峰峰面积的和，本领域通常要求不得大于对照溶液的主峰面积的0.8倍(0.8％)。

(6)无菌：取供试品，加灭菌水制成每1ml中含2mg的溶液，用薄膜滤过，依法检查(中国药典2010年版二部附录ⅪH)，本领域通常要求应符合规定。

(7)可见异物：取供试品，依法检查(中国药典2010年版二部附录ⅨH)，本领域通常要求应符合规定。

(8)不溶性微粒：取供试品，依法检查(中国药典2010年版二部附录ⅨC)，本领域通常要求应符合规定。

(9)含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定；

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾6.7g，加磷酸2.8ml，加水稀释至1000ml)-0.5mol/L四丁基溴化铵溶液(13：87：4)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为278nm；理论塔板数按谷氨酸诺氟沙星峰计算，应不低于3000；谷氨酸诺氟沙星峰和内标峰的分离度应符合规定；

内标溶液的制备：取吡哌酸对照品，加2％磷酸溶液适量，加热使溶解，放冷后，加水制成每1ml中含0.20mg的溶液，即得；

测定法：取诺氟沙星对照品约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.035％的谷氨酸溶液40ml，加热使溶解(若溶解不好可加热超声处理)，冷却，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取此溶液与内标溶液各5ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取供试品装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于诺氟沙星30mg)，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；同法测定，按内标法以峰面积计算，即得；本领域通常要求谷氨酸诺氟沙星冻干粉针剂中含诺氟沙星(C₁₆H₁₈FN₃O₃)应为标示量(理论投料量)的93.0％-107.0％。

八批粉针剂照上述方法检测，各项指标均在上述各指标所通常规定的范围内。

3、长期稳定性试验例：

针对上文制备例1至制备例7所得七批粉针剂以及市售品注射用谷氨酸诺氟沙星(H20041038，北大高科华泰产，按诺氟沙星C16H18FN3O3计每瓶0.2g)，使这些样品在40±2℃的室温条件下放置6月，参考上文“2、粉针剂质量检测”的方法，考察这些粉针剂在0月时以及在6月时的各指标。结果显示全部八批粉针剂在经40℃放置6月后，各项检测指标仍然在上述各指标所通常规定的范围内。表明本发明粉针剂具有优异的稳定性。

4、安全性试验例：

本试验例对本发明组合物粉针进行安全性试验考察

本发明所得试样Ex1粉针、Ex2粉针、Ex3粉针，以及市售粉针(注射用谷氨酸诺氟沙星，H20041038，北大高科华泰产)，照现行的药品注册法规要求(《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则课题》研究组；化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，药物研究技术指导原则，北京：中国医药科技出版社，2006：124)，进行血管刺激性实验、溶血实验、过敏性实验，结果显示这些试样均符合血管刺激性实验、溶血实验、过敏性实验的规定。显示本发明组合物具有良好的安全性。例如，在刺激性方面，全部检测的粉针剂样品注射部位皮肤、静脉均呈现相似的变化，未见充血、水肿、硬结及坏死等异常现象。

Claims (17)

1.一种冻干粉针剂，其组成为：谷氨酸诺氟沙星其以诺氟沙星计200重量份、甘露醇5~25重量份、氯化钠2~5重量份、酸碱调节剂；所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含谷氨酸诺氟沙星以诺氟沙星计浓度为100mg/ml的溶液时，该溶液的 pH值在4.5~6.5范围内的量。

2.根据权利要求1的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与甘露醇的重量比为200：5~15。

3.根据权利要求1的冻干粉针剂，其中包含的谷氨酸诺氟沙星折算成诺氟沙星计，诺氟沙星与甘露醇的重量比为200：10。

4.根据权利要求1的冻干粉针剂，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、或硫酸。

5.根据权利要求1的冻干粉针剂，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液。

6.根据权利要求1的冻干粉针剂，所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含谷氨酸诺氟沙星以诺氟沙星计浓度为100mg/ml的溶液时，该溶液的 pH值在5.0~6.0范围内的量。

7.根据权利要求1的冻干粉针剂，其是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的谷氨酸诺氟沙星、甘露醇以及氯化钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，根据药液pH值的偏离情况用酸碱调节剂调节至 pH5.0~6.0；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得，

其中：

步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为5~25%(w/v)；

步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的70~90%；

步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是谷氨酸诺氟沙星重量的3-15倍。

8.根据权利要求7的冻干粉针剂，步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为10~20%。

9.根据权利要求7的冻干粉针剂，步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是谷氨酸诺氟沙星重量的5-10倍。

10.根据权利要求7的冻干粉针剂，步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%~0.2%。

11.根据权利要求7的冻干粉针剂，步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于5%。

12.根据权利要求7的冻干粉针剂，步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于3%。

13.制备权利要求1-2任一项所述的冻干粉针剂的方法，其包括以下步骤：

(a)称取处方量的谷氨酸诺氟沙星、甘露醇和氯化钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，根据药液pH值的偏离情况用酸碱调节剂调节至pH5.0~6.0；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得，

其中：

步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为5~25%(w/v)；

步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的70~90%；

步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是谷氨酸诺氟沙星重量的3-15倍。

14.根据权利要求13的方法，步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%~0.2%。

15.根据权利要求13的方法，步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为10~20%。

16.根据权利要求13的方法，步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于5%。

17.根据权利要求13的方法，步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于3%。