CN103961364A - 含有多种维生素的药物组合物及其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有多种维生素的药物组合物，该药物组合物为冻干粉针剂，含有维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸、维生素A、维生素E、维生素D3、维生素K1、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和甘露醇。本发明还提供了该药物组合物的制备方法，制得的含有多种维生素的药物组合物中的各维生素稳定性好，常温下可稳定保存，且相容性好，安全性高，可适用于临床上静脉直接补充多种维生素。本发明还提供了该药物组合物的分析方法，对主药的有关物质进行分析控制。
Description
技术领域
本发明涉及冻干粉针剂药物制剂领域，具体涉及一种含有多种维生素的药物组合物及其制备方法和检测方法。
背景技术
营养是机体生长发育、修复组织、产生抵抗力、维持正常生理功能的物质基础，它是生物正常生长、活动的源泉，是病人得以康复不可缺少的条件。在人们健康时，各类营养素自然地维持平衡状态。当机体患病时常出现营养摄入不足或需求增加等现象而导致营养不良。
尽管近年来医学发展很快，但在世界范围内，住院病人的营养不良问题一直是一个普遍存在的问题。国内临床流行病学调查显示我国有30％～70％的住院病人在入院时或住院期间存在现营养不良。国外住院病人的营养不良发生率也有较多最新报道(如美国和荷兰普外科病人营养不良发生率分别为44％和50％)。根据北京协和医院肠外肠内营养研究中心的一项调查研究显示：综合性医院胃肠外科病人营养不良的发生率为30～40％，另有20％的病人存在继发性营养不良的隐患。ICU病人营养不良高达70～80％。此外，儿科、内科、妇科病人神经科等不能进食的病人中也存不同程度的营养不良，众多的临床经验表明：大部分病人都处于营养不良的风险之中。
营养不良发生以后，可以导致更多的并发症，从而使死亡率增高，康复期延长，住院期延长，临床花费增加，加重了社会、医院及家庭的负担。及时给予合理的营养支持，可以改善患者的营养状况，减少并发症，降低死亡率，缩短康复期和住院期。可见临床营养支持十分重要和必要。
维生素是人体必需的营养素之一，根据它们在水溶液中的溶解性可分为水溶性维生素和脂溶性维生素。水溶性维生素主要有：硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素PP、烟酸、烟酰胺)、砒哆醇(维生素B6)、氰钴素(维生素B12)、叶酸、泛酸、生物素、抗坏血酸(维生素C)等，易溶于水，在体内几乎不能储备。脂溶性维生素主要有维生素A、D、E与K。作为人体必须的营养素之一，所有的维生素在体内含量都很少，但在机体的代谢、生长、发育等过程中起着重要作用。脂溶性维生素和水溶性维生素的共同特点有：1、一般不能在体内合成，或即使在体内合成(如维生素D)，其合成的量也很少，必须由食物提供或外界补充；2、不是人体的构成成分，也不提供能量，但具有特殊功能；3、人体需要量很小，但绝对不能缺少，如果某种维生素的缺乏达到一定程度，就会引起相应的维生素缺乏症。不同维生素有着不同的功能，人体缺乏维生素将出现不同症状，如下表。
各种维生素的功能和缺乏症总结
正常人维生素的供应主要来源于食物，而对于特殊营养需求者或者老年营养性疾病患者、慢性充血性心力衰竭和同时存在的食欲减退和肝功能紊乱的患者、慢性充血性心力衰竭患者、肿瘤尤其是进展期恶性肿瘤患者、外科手术患者等，注射途径补充维生素作为一种全胃肠外营养制剂，有利于促进和平衡人体组织的新陈代谢，有利于提高治愈率，是药物治疗的很好辅助。
根据我国营养学会及美国医学会营养指导小组推荐，静脉营养时需补充13种维生素，包括4种脂溶性维生素和9种水溶性维生素。
由于维生素有水溶性维生素和脂溶性维生素，性质各异，有些维生素放在一起性质不稳定，例如维生素B1、B12放在一起可使相互含量降低，维生素B12可使维生素C无效，叶酸对酸碱不稳定等等，为了避免该问题，现有技术常采用多支剂型的形式，使用时再将各维生素混合，例如CN101181289A公开了一种13种复合维生素注射剂，采用双支剂型，将维生素B12、叶酸、生物素单独包装，其他维生素单独包装。另外绝大多数的维生素绝大多数的维生素自身对光、对热不稳定，容易发生降解。为了避免维生素降解问题，现有技术有普遍采取添加大量抗氧剂或稳定剂，但抗氧剂或稳定剂增加了制剂稳定性的同时也增加了安全性风险。目前多种维生素之间相容性问题也属于国际性难题。
发明内容
本发明的目的在于克服脂溶性维生素在水中难容性问题，克服维生素易降解的难题，克服各种维生素之间相容性难题，提供一种含有多种维生素的药物组合物及其制备方法和检测方法。该药物组合物为冻干粉针剂，通过本发明提供的制备方法制得的冻干粉针剂中各维生素稳定性好、相容性好、安全性高，可适用于临床上静脉直接补充多种维生素。
本发明的第一个方面是提供一种含有多种维生素的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针剂，含有维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸、维生素A、维生素E、维生素D3、维生素K1、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和甘露醇，各组分的比例为：
维生素C:维生素B1:维生素B2:维生素B6:维生素B12:烟酰胺:右泛醇:生物素:叶酸:维生素A:维生素E:维生素D3:维生素K1:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯:甘露醇＝(80～200mg):(1.2～6.0mg):(1.4～3.6mg):(1.0～6.0mg):(1.0～5.0μg):(17～40mg):(5～15mg):(20～60μg):(140～600μg):(2300～3300IU):(7～10IU):(200～400IU):(150～200μg):(20～100mg):(100～500mg)；
进一步优选地，所述含有多种维生素的药物组合物的各组分的比例为：维生素C:维生素B1:维生素B2:维生素B6:维生素B12:烟酰胺:右泛醇:生物素:叶酸:维生素A:维生素E:维生素D3:维生素K1:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯:甘露醇＝200mg:6.0mg:3.6mg:6.0mg:5.0μg:40mg:15mg:60μg:600μg:3300IU:10IU:200IU:150μg:75mg:380mg。
进一步优选地，所述含有多种维生素的药物组合物的各组分的比例为：维生素C:维生素B1:维生素B2:维生素B6:维生素B12:烟酰胺:右泛醇:生物素:叶酸:维生素A:维生素E:维生素D3:维生素K1:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯:甘露醇＝80mg:1.2mg:1.4mg:1.0mg:1.0μg:17mg:5mg:20μg:140μg:2300IU:7IU:400IU:200μg:75mg:380mg。
优选地，所述含有多种维生素的药物组合物还包括pH调节剂。
优选地，所述pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸和盐酸中的至少一种。
优选地，所述的pH调节剂的加入量使所述的含有多种维生素的药物组合物在冻干前的药液pH值为5.0～7.0之间。
本发明的第二个方面是提供一种本发明第一个方面所述的含有多种维生素的药物组合物的的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，在惰性气体保护下，将维生素A、维生素E、维生素D3和维生素K1溶解在15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中得到溶液1，整个过程控制药液温度不超过30℃；
步骤2，称取甘露醇，加注射用水配制成10％～25％的甘露醇溶液，在惰性气体保护下，将维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸依次溶解甘露醇溶液中，用pH调节剂调节pH值至5.0～7.0，得到溶液2，整个过程控制药液温度不超过30℃；
步骤3，在惰性气体保护下，将溶液1缓慢加入溶液2中，快速搅拌至澄清，用pH调节剂调节pH值至5.0～7.0，补加注射用水至全量，使药液中注射用水的总量与维生素C的重量比为(2000-5000):(80～200)，整个过程控制药液温度不超过30℃；
步骤4，加入针用活性炭，搅拌吸附30min，除碳过滤；
步骤5，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
步骤6，灌装，半压塞；
步骤7，设置冻干曲线，将灌装好的药液进行冻干；
步骤8，压塞，轧盖，即得。
优选地，步骤4中，针用活性炭的加入量为0.03％～0.05％g/ml。
本发明中，所述惰性气体是指不会或很难发生化学反应的气体，例如氮气、氦气、氖气等中的一种或多种。
在一个优选的实施方式中，所述冻干曲线包括：
1)预冻：将隔板温度降至-30℃～-60℃，维持2～5小时；
2)升华干燥：开启冷凝器，当冷凝器温度降至-40℃以下开启抽真空，真空度为5～20Pa，搁板温度升温至-5℃～-15℃，维持20±3小时；
3)解析干燥：搁板温度以升温至0℃，维持3±1小时；再升温至20℃～30℃，维持10±2小时。
优选地，所述预冻采用反复冷冻法：将装载样品后，将隔板温度冷冻至-30℃～-60℃后，隔板温度升温至-5℃～-20℃，然后快速冷冻降至-30℃～-60℃，反复2～3次，最后在-30℃～-60℃维持2～5小时。
本发明的第三个方面是提供一种本发明第一个方面所述的含有多种维生素的药物组合物的的检测方法，
采用2个高效液相色谱系统分别对水溶性维生素和脂溶性维生素的有关物质进行检测，其中，
1)水溶性维生素的有关物质高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC ODS-AQ色谱柱(150×4.6mm，3μm)
流动相：以0.005mol/L己烷磺酸钠的0.2％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱
流速：0.5～2ml/min
检测波长：210nm
检测器：紫外检测器
梯度洗脱程序：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 90.0 | 10.0 |
| 5 | 90.0 | 10.0 |
| 20 | 80.0 | 20.0 |
| 25 | 80.0 | 20.0 |
| 30 | 90.0 | 10.0 |
2)脂溶性维生素的有关物质高效液相色谱条件：
色谱柱：Inertsil ODS-2色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：以甲醇为流动相A，以乙腈为流动相B，以乙醇为流动相C，以水为流动相D，梯度洗脱
流速：0.5～2ml/min
检测波长：265nm
检测器：紫外检测器
梯度洗脱程序：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ | 流动相C％ | 流动相D％ |
| 0 | 5 | 50 | 25 | 20 |
| 10 | 5 | 50 | 25 | 20 |
| 20 | 15 | 50 | 25 | 0 |
| 30 | 15 | 50 | 25 | 0 |
| 35 | 5 | 50 | 25 | 20 |
| 40 | 5 | 50 | 25 | 20 |
。
本发明提供的含有多种维生素的药物组合物中的各维生素之间稳定性好，常温下可稳定保存，且相容性好，水溶性维生素和脂溶性维生素可同时稳定存在，不含有任何抗氧化剂和防腐剂，使用更安全，可适用于临床上静脉直接补充多种维生素。
具体实施方式
本发明的优选实施例中所述的含有多种维生素的药物组合物(冻干粉针剂)，各组分比例：
维生素C:维生素B1:维生素B2:维生素B6:维生素B12:烟酰胺:右泛醇:生物素:叶酸:维生素A:维生素E:维生素D3:维生素K1:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯:甘露醇＝(80～200mg):(1.2～6.0mg):(1.4～3.6mg):(1.0～6.0mg):(1.0～5.0μg):(17～40mg):(5～15mg):(20～60μg):(140～600μg):(2300～3300IU):(7～10IU):(200～400IU):(150～200μg):20～100mg:100～500mg。
针对4种脂溶性维生素，必须加入增溶剂，以形成澄明溶液。经过大量的助溶剂筛选试验发现(见表1)，泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂均对脂溶性维生素的增溶效果不好，出现油滴或静置分层，吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯助溶效果最佳，均能得到澄明溶液，但作为静脉注射辅料15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯比吐温80安全性更好，故选择15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为本发明最优助溶剂。
表1助溶剂筛选
经过大量的筛选试验(见表2)，含有多种维生素的药物组合物以甘露醇作为本品的优选赋形剂，临床使用时，每瓶中含有甘露醇380g，极大的降低了产品中添加辅料的种类，得到的产品复溶后较好的符合生理渗透压要求，临床使用前每瓶用注射用水5ml复溶，此时药液的渗透压近似血浆渗透压约为313mOsm/kgH2O。这是本领域技术人员根据在先公开的技术所预料不到的。
以甘露醇为赋形剂的冻干粉针剂与使用其他赋形剂的冻干粉针剂比较，具有外形更美观、产品更稳定，在60℃高温考察下10天，其外观基本保持不变，使用其他赋形剂的冻干粉针剂均有收缩或外形松散，综合各项指标均达到最佳效果。
试验中发明人发现，13种维生素主要成分在pH值中性及弱酸性条件下比较稳定，所以本发明确定的配方pH值在5.0～7.0，优选为6.0。在筛选试验过程中发现，在配方中是否添加缓冲剂，以及添加缓冲剂的量对成品没有很大的影响。综合考虑，本发明的优选实施例中所添加的辅料不包括缓冲剂(如枸橼酸钠)，本领域技术人员可根据实际使用上的需要酌情确定是否添加缓冲剂以及其添加量。
发明人发现，冻干过程参数(冻干曲线)设定不同，得到的产品性能有所差异。经试验得出，冻干过程如果采用反复冷冻(波浪式)的工艺，得到的产品外观更加完整，整体性更好。所以本发明冻干工艺优先采用反复冷冻(波浪式)的工艺，即先将制品温度冷冻至-30℃～-60℃，再以每分钟0.1℃～2℃的速度升温至-5℃～-20℃，然后快速冷冻至-30℃～-60℃，反复2～3次。
本发明所涉及的内包材(注射剂西林瓶和胶塞)，为任意规格和型号的市售药用产品，灌装、压塞及轧盖等系列操作是本领域技术人员所熟知，不再赘述。
表2辅料的筛选
更值得一提的是，本发明的含有多种维生素的药物组合物(冻干粉针剂)的制备方法中，不含有任何抗氧剂和防腐剂，单支装，且各种成分相容性良好。经试验证实，本发明的含有多种维生素的药物组合物(冻干粉针剂)常温下即可保持，稳定性好。这是本领域技术人员根据现公开的技术所预料不到的。
以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
实施例1：含有多种维生素的药物组合物(冻干粉针剂)
配方：
| 原辅料名称 | 配方量 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 330万IU |
| 维生素D3 | 200万IU |
| 维生素E | 1万IU |
| 维生素K1 | 150mg |
| 维生素C | 200g |
| 维生素B1 | 6g |
| 核黄素磷酸钠 | 4.9g |
| 烟酰胺 | 40g |
| 维生素B6 | 6g |
| 维生素B12 | 5mg |
| 右泛醇 | 15g |
| 叶酸 | 600mg |
| 生物素 | 60mg |
| 甘露醇 | 380g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 75g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 4000g |
| 制成 | 1000瓶 |
注：注射用水在冻干过程去除
制备方法：
1)称取配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯置无菌容器中，在氮气保护下依次加入配方量的维生素A、维生素E、维生素D3和维生素K1，搅拌使溶解澄清得溶液1；
2)称取配方量的甘露醇、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸，在氮气保护下依次加入至全量80％的注射用水中，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，搅拌使溶解澄清得溶液2；
3)在氮气保护下，将溶液1缓慢加入溶液2中，快速搅拌至澄清，补加注射用水至全量；
4)加入0.05％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30min，用钛棒除碳过滤；
5)用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
6)取样中间体检测合格后，灌装，半压塞；
7)设置冻干曲线，将灌装好的药液进行冻干；
其中，冻干曲线为：
预冻：采用反复冷冻方式(波浪式)，先将搁板温度冷冻至-40℃，再以每分钟0.5℃～1℃的速度升温至-10℃，然后快速冷冻至-40℃，反复2次，最后在制品温度-40℃维持3小时；
主干燥(即升华干燥)：开启冷凝器，当冷凝器温度降至-40℃以下开启抽真空，真空度为5～20Pa，搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至-10℃，维持20小时。
再次干燥(即解析干燥)：搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至0℃，维持3小时。以每分钟0.2℃的速度升温至25℃，维持10小时。
产品性状：外形饱满，橙黄色疏松块状物，复溶性好，按质量标准检测各项指标均符合规定，稳定性好。具体加速稳定性含量有关物质试验结果见表3、4。
实施例2：含有多种维生素的药物组合物(小儿)
配方：
| 原辅料名称 | 配方量 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 230万IU |
| 维生素D3 | 40万IU |
| 维生素E | 0.7万IU |
| 维生素K1 | 200mg |
| 维生素C | 80g |
| 维生素B1 | 1.2g |
| 核黄素磷酸钠 | 1.4g |
| 烟酰胺 | 17g |
| 维生素B6 | 1g |
| 维生素B12 | 1mg |
| 右泛醇 | 5g |
| 叶酸 | 140mg |
| 生物素 | 20mg |
| 甘露醇 | 380g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇 | 75g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 4000g |
| 制成 | 1000瓶 |
注：注射用水在冻干过程去除
制备方法：
1)称取配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯置无菌容器中，在氮气保护下依次加入配方量的维生素A、维生素E、维生素D3和维生素K1，搅拌使溶解澄清得溶液1；
2)称取配方量的甘露醇、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸，在氮气保护下依次加入至全量80％的注射用水中，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，搅拌使溶解澄清得溶液2；
3)在氮气保护下，将溶液1缓慢加入溶液2中，快速搅拌至澄清，补加注射用水至全量；
4)加入0.03％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30min，用钛棒除碳过滤；
5)用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
6)取样中间体检测合格后，灌装，半压塞；
7)设置冻干曲线，将灌装好的药液进行冻干；
其中，冻干曲线为：
预冻：采用反复冷冻方式(波浪式)，先将搁板温度冷冻至-40℃，再以每分钟0.5℃～1℃的速度升温至-10℃，然后快速冷冻至-40℃，反复2次，最后在制品温度-40℃维持3小时；
主干燥：开启冷凝器，当冷凝器温度降至-40℃以下开启抽真空，真空度为5～20Pa，搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至-10℃，维持20小时。
再次干燥：搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至0℃，维持3小时。搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至25℃，维持10小时。
产品性状：外形饱满，橙黄色疏松块状物，复溶性好，按质量标准检测各项指标均符合规定，稳定性好。具体加速稳定性含量有关物质试验结果见表3、4。
实施例3：含有多种维生素的药物组合物
配方：
| 原辅料名称 | 配方量 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 330万IU |
| 维生素D3 | 20万0IU |
| 维生素E | 1万IU |
| 维生素K1 | 150mg |
| 维生素C | 200g |
| 维生素B1 | 6g |
| 核黄素磷酸钠 | 4.9g |
| 烟酰胺 | 40g |
| 维生素B6 | 6g |
| 维生素B12 | 5mg |
| 右泛醇 | 15g |
| 叶酸 | 600mg |
| 生物素 | 60mg |
| 甘氨酸 | 380g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 75g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 4000g |
| 制成 | 1000瓶 |
注：注射用水在冻干过程去除
制备方法：
1)称取配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯置无菌容器中，在氮气保护下依次加入配方量的维生素A、维生素E、维生素D3和维生素K1，搅拌使溶解澄清得溶液1；
2)称取配方量的甘氨酸、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸，在氮气保护下依次加入至全量80％的注射用水中，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，搅拌使溶解澄清得溶液2；
3)在氮气保护下，将溶液1缓慢加入溶液2中，快速搅拌至澄清，补加注射用水至全量；
4)加入0.05％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30min，用钛棒除碳过滤；
5)用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
6)取样中间体检测合格后，灌装，半压塞；
7)设置冻干曲线，将灌装好的药液进行冻干；
其中，冻干曲线为：
预冻：将搁板温度冷冻至50℃，维持5小时；
主干燥：开启冷凝器，当冷凝器温度降至-40℃以下开启抽真空，真空度为5～20Pa，搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至-10℃，维持20小时。
再次干燥：搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至0℃，维持3小时。搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至25℃，维持10小时。
产品性状：外形饱满，橙黄色疏松块状物，复溶性好，按质量标准检测各项指标均符合规定。
实施例4：含有多种维生素的药物组合物
配方：
| 原辅料名称 | 配方量 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 230万IU |
| 维生素D3 | 40万IU |
| 维生素E | 0.7万IU |
| 维生素K1 | 200mg |
| 维生素C | 80g |
| 维生素B1 | 1.2g |
| 核黄素磷酸钠 | 1.4g |
| 烟酰胺 | 17g |
| 维生素B6 | 1g |
| 维生素B12 | 1mg |
| 右泛醇 | 5g |
| 叶酸 | 140mg |
| 生物素 | 20mg |
| 甘露醇 | 380g |
| 吐温80 | 75g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 4000g |
| 制成 | 1000瓶 |
注：注射用水在冻干过程去除
制备方法：
1)称取配方量的吐温80置无菌容器中，在氮气保护下依次加入配方量的维生素A、维生素E、维生素D3和维生素K1，搅拌使溶解澄清得溶液1；
2)称取配方量的甘露醇、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸，在氮气保护下依次加入至全量80％的注射用水中，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，搅拌使溶解澄清得溶液2；
3)在氮气保护下，将溶液1缓慢加入溶液2中，快速搅拌至澄清，补加注射用水至全量；
4)加入0.03％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30min，用钛棒除碳过滤；
5)用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
6)取样中间体检测合格后，灌装，半压塞；
7)设置冻干曲线，将灌装好的药液进行冻干；
其中，冻干曲线为：
预冻：将搁板温度冷冻至-50℃，维持5小时；
主干燥：开启冷凝器，当冷凝器温度降至-40℃以下开启抽真空，真空度为5～20Pa，搁板温度以每分钟0.5℃的速度升温至-10℃，维持20小时。
再次干燥：搁板温度以每分钟0.5℃的速度升温至0℃，维持3小时。搁板温度以每分钟0.5℃的速度升温至25℃，维持10小时。
产品性状：外形饱满，橙黄色疏松块状物，复溶性好，按质量标准检测各项指标均符合规定，稳定性好。
实施例5：含有多种维生素的药物组合物
配方：
| 原辅料名称 | 配方量 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 330万IU |
| 维生素D3 | 20万0IU |
| 维生素E | 1万IU |
| 维生素K1 | 150mg |
| 维生素C | 200g |
| 维生素B1 | 6g |
| 核黄素磷酸钠 | 4.9g |
| 烟酰胺 | 40g |
| 维生素B6 | 6g |
| 维生素B12 | 5mg |
| 右泛醇 | 15g |
| 叶酸 | 600mg |
| 生物素 | 60mg |
| 甘氨酸 | 380g |
| 吐温80 | 75g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水加至 | 4000g |
| 制成 | 1000瓶 |
注：注射用水在冻干过程去除
制备方法：
1)称取配方量的吐温80置无菌容器中，在氮气保护下依次加入配方量的维生素A、维生素E、维生素D3和维生素K1，搅拌使溶解澄清得溶液1；
2)称取配方量的甘氨酸、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸，在氮气保护下依次加入至全量80％的注射用水中，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，搅拌使溶解澄清得溶液2；
3)在氮气保护下，将溶液1缓慢加入溶液2中，快速搅拌至澄清，补加注射用水至全量；
4)加入0.05％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30min，用钛棒除碳过滤；
5)用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
6)取样中间体检测合格后，灌装，半压塞；
7)设置冻干曲线，将灌装好的药液进行冻干；
其中，冻干曲线为：
预冻：采用反复冷冻方式(波浪式)，先将制品温度冷冻至-40℃，搁板温度以每分钟0.5℃的速度升温至-10℃，然后快速冷冻至-40℃，反复2次，最后在搁板温度-40℃维持3小时；
主干燥：开启冷凝器，当冷凝器温度降至-40℃以下开启抽真空，真空度为5～20Pa，搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至-10℃，维持20小时。
再次干燥：搁板温度以每分钟0.2℃的速度升温至0℃，维持3小时。以每分钟0.2℃的速度升温至25℃，维持10小时。
产品性状：外形饱满，橙黄色疏松块状物，复溶性好，按质量标准检测各项指标均符合规定。
实施例6：有关物质(杂质)检测方法
采用高效液相色谱法测定
1)水溶性维生素有关物质高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC ODS-AQ色谱柱(150×4.6mm，3μm)
流速：1ml/min
检测波长：210nm
检测器：紫外检测器
流动相：以0.005mol/L己烷磺酸钠的0.2％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 90.0 | 10.0 |
| 5 | 90.0 | 10.0 |
| 20 | 80.0 | 20.0 |
| 25 | 80.0 | 20.0 |
| 30 | 90.0 | 10.0 |
测定方法：取样品内容物，研细，取细粉适量(约相当于2瓶重量)，精密称定，置10ml量瓶，用水溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按归一化法计；
2)脂溶性维生素有关物质高效液相色谱条件：
色谱柱：Inertsil ODS-2色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流速：1.5ml/min
检测波长：265nm
检测器：紫外检测器
流动相：以甲醇为流动相A，以乙腈为流动相B，以乙醇为流动相C，以水为流动相D，按下列程序进行梯度洗脱。
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ | 流动相C％ | 流动相D％ |
| 0 | 5 | 50 | 25 | 20 |
| 10 | 5 | 50 | 25 | 20 |
| 20 | 15 | 50 | 25 | 0 |
| 30 | 15 | 50 | 25 | 0 |
| 35 | 5 | 50 | 25 | 20 |
| 40 | 5 | 50 | 25 | 20 |
测定方法：取样品内容物，研细，取细粉适量(约相当于2瓶重量)，精密称定，置10ml量瓶，用水溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按归一化法计。
将实施实例1和实施实例2的样品，按中国药典2010年版附录的药物稳定性试验指导原则进行了加速和长期稳定性试验，结果均符合质量标准规定，详见表3-6。
表3加速稳定性试验含量考察结果(标示量％)
表4加速稳定性试验有关物质考察结果
表5长期稳定性试验含量考察结果(标示量％)
表6长期稳定性试验有关物质考察结果(标示量％)
稳定性研究结论：与最初制品比较，本实施例1和2提供的含有多种维生素的药物组合物中的各种维生素的含量均无明显变化，外观性状、pH值、复溶性等其他指标均无明显变化。说明本发明提供的含有13种维生素冻干粉针剂稳定性良好。
实施例7：过敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性试验
我们在新南药物安全性评价中心对本发明的含有多种维生素的药物组合物的安全性进行试验评价，分别进行了主动全身敏试验、被动皮肤过敏试验、体外溶血试验、血管刺激性试验和肌肉刺激试验等5个特殊安全性试验。
1、主动全身过敏试验
【目的】
观察本发明的含有多种维生素的药物组合物经全身给药后是否会引起豚鼠全身过敏性反应，为临床应用安全性提供参考。
【方法】
本发明的含有多种维生素的药物组合物对豚鼠主动全身过敏试验选用Hartley豚鼠40只，雌雄各半。设供试品低剂量组、供试品高剂量组、氯化钠注射液和5mg/mL牛血清白蛋白溶液。每组10只动物，雌雄各半。腹腔注射致敏，每次1mL/只，隔日1次，共3次。末次致敏后第14天一次性快速静脉注射激发，激发剂量为致敏剂量的2倍，给药容积为2mL/只。致敏期间，每日观察每只豚鼠的症状。初次、末次致敏和激发当日测定全部豚鼠的体重。静脉注射激发后立刻至3h，详细观察每只豚鼠的反应，记录症状开始出现及全部症状消失的时间。
【结果】
体重：与阴性对照组比较，供试品低剂量组、供试品高剂量及阳性对照组雌、雄豚鼠体重在初次致敏前、末次致敏前及激发当日均无统计学差异(P＞0.05)。
一般临床表现：阴性对照组、供试品低剂量组、供试品高剂量组及阳性对照组所有豚鼠在试验期间未见明显异常。
过敏反应症状：激发后，阳性对照组10只豚鼠全部出现过敏反应，过敏反应发生率100％，其中6只过敏反应极强阳性(死亡)，4只过敏反应强阳性，本发明含有多种维生素的药物组合物低、高剂量组及阴性对照组所有豚鼠均未出现过敏反应症状。
【结论】
在本试验条件下，本发明含有多种维生素的药物组合物对Hartley豚鼠进行3次腹腔注射致敏及1次快速静脉注射激发后未见全身性致敏作用。
2、被动过敏试验
目的：通过豚鼠接触本发明含有多种维生素的药物组合物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现，为临床应用安全性提供参考。
方法：本发明含有多种维生素的药物组合物对豚鼠被动皮肤过敏试验，设立供试品低剂量组、供试品高剂量组、阴性对照组和阳性对照组，分别给予5.66mg/mL本发明含有多种维生素的药物组合物药液、22.64mg/mL的本发明含有多种维生素的药物组合物药液、氯化钠注射液和5mg/mL的牛血清白蛋白溶液。抗体血清的制备选用Hartley豚鼠16只，每组4只，雌雄各半；采用腹腔注射致敏，每次给药1ml/只，隔日1次，共3次；末次致敏后第14d采血，2000转/min离心10min，分离血清，-20℃保存，2周内备用；被动致敏与激发选用豚鼠32只，每组8只，雌雄各半；各组抗体血清用生理盐水稀释成1:2、1:4、1:8和1:16四个稀释度，将稀释的抗体血清按逆时针方向(左上—左下—右下—右上)皮内注射于豚鼠背部预先去毛部位，每一稀释度注射一个点，每点注射0.1ml进行被动致敏；被动致敏24h后，各组静脉注射与致敏剂量相同的激发抗原加伊文思兰染料的混合液1mL，混合液中伊文思蓝浓度为0.005g/mL；静脉注射激发后30min，活体皮表测量各注射点对应的蓝色反应斑直径，不规则斑点的直径为长径与短径之和的一半，直径大于5mm者判定为阳性。
结果：阳性对照组1:2、1:4、1:8、1:16稀释度抗体对应注射点出现阳性反应的例数分别为4(总例数8)、7(8)、4(8)、0(8)，阳性反应蓝斑的直径分别为16.90±1.24mm、16.76±2.67mm、11.31±4.45mm、0mm；阴性对照组及供试品低、高剂量组所有抗体稀释度对应注射点均未出现蓝斑。
结论：在本试验条件下，本发明含有多种维生素的药物组合物对Hartley豚鼠无被动皮肤致敏作用。
3.体外溶血试验
目的：观察本发明含有多种维生素的药物组合物是否有体外溶血作用，为临床应用安全性提供参考。
方法：以发明含有多种维生素的药物组合物(供试品)临床上用于静脉滴注时的最大浓度0.566mg/mL进行试验。取洁净试管49支，进行编号，1号管～5号管为注射用13种复合维生素供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管(注：每号管配7支试管，7支试管完全平行操作)；按加样表所示依次加入2％红细胞悬液、氯化钠注射液或纯净水、供试品溶液，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温水浴中进行温育。温育第1h内每隔15min观察1次，1h后，每隔1h观察1次，连续观察3h。每次观察的同时取出1个平行管进行分光光度法检测。肉眼观察法中，若溶液呈澄明红色，管底无细胞残留或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，表明有红细胞凝聚发生。以分光光度法检测结果计算溶血率，若溶血率>5％，表明有溶血发生。
结果：各观察时间点(15min～3h)，阳性对照管(12号管)溶液呈澄明红色，管底无红细胞残留；阴性对照管(11号管)红细胞全部下沉，上清液体无色澄明；供试品管(1号管～5号管)红细胞全部下沉，上清液体无色澄明。各观察时间点(15min～3h)，供试品管(1号管～5号管)的溶血率均<5％。
结论：本发明含有多种维生素的药物组合物以临床用于静脉滴注时的最大浓度进行试验，3h内未见溶血和凝聚反应发生，提示本发明含有多种维生素的药物组合物无体外溶血和红细胞凝聚作用，可以注射使用。
4.血管刺激性试验
目的：观察静脉滴注本发明含有多种维生素的药物组合物是否引起新西兰兔血管刺激反应，为临床应用安全性提供参考。
方法：本试验分5组，阴性对照组、供试品低、高剂量组及市售对照品低、高剂量组，每组4只新西兰兔，雌雄各半。供试品低、高剂量组分别按0.566mg/mL浓度(与临床给药浓度相同)、2.264mg/mL浓度(为临床给药浓度的4倍)进行试验，经耳缘静脉进行滴注给药，给药量为20mL/只，滴注速率约50滴/min，每天给药1次，连续给药7天；阴性对照组给予等体积的氯化钠注射液。试验开始、末次给药后72小时和恢复期结束时各称体重1次。每天给药前以及末次给药后48、72小时，肉眼观察新西兰兔注射部位反应情况，按血管刺激反应分值标准进行打分，计算每个部位平均打分后按血管刺激反应评价标准评价刺激反应程度。同时观察新西兰兔的一般状况、被毛、粪便、活动等。末次给药后72小时，每组取2只(1♀，1)新西兰兔，执行安死术，沿耳根部切除新西兰兔左侧(给药侧)兔耳，分别于注射部位、注射部位近心端及注射部位远心端各取1块组织进行组织病理学检查。每组余下2只(1♀，1)新西兰兔继续观察14天后再取材做组织病理学检查，以了解刺激性反应的可逆程度。
结果：试验期间新西兰兔体重未见异常改变。每天给药前、末次给药后48、72小时及恢复期观察新西兰兔注射部位及一般状况、被毛、粪便、活动等均未见异常，给药部位刺激性评分均为0分。末次给药后72小时剖检，各组新西兰兔的注射部位、近心端及远心端耳缘静脉组织镜下观察均未见异常。恢复期14天结束后剖检，各组新西兰兔的注射部位、近心端及远心端耳缘静脉组织镜下观察均未见异常。
结论：在本试验条件下，本发明含有多种维生素的药物组合物分别以0.566mg/mL浓度(与临床给药浓度相同)、2.264mg/mL浓度(为临床给药浓度的4倍)按20mL/只的剂量经耳缘静脉以约50滴/min的滴注速度给予新西兰兔，连续给药7天，结果表明本发明含有多种维生素的药物组合物各浓度对新西兰兔耳缘静脉血管均无刺激性作用。
5.肌肉刺激性试验
目的：观察肌肉注射本发明含有多种维生素的药物组合物是否引起新西兰兔肌肉刺激反应，为临床应用安全性提供参考。
方法：本试验选用新西兰兔8只，雌雄各半，分为低、高剂量组，每组4只，雌雄各半。采用同体自身左右侧对比法，左侧股四头肌注射给予1mL/只的氯化钠注射液，右侧股四头肌分别注射给予0.566mg/mL、2.264mg/mL的本发明含有多种维生素的药物组合物，给药体积为1mL/只，每天给药1次，连续7天。试验开始、末次给药后48小时及恢复期观察结束时各称体重1次。每天给药前以及末次给药后48小时肉眼观察新西兰兔注射部位反应情况，同时观察新西兰兔的一般状况、被毛、粪便、活动等。末次给药后48小时，每组取2只(1♀，1)新西兰兔，执行安死术，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按肌肉刺激反应分级标准计算相应的反应级，并进行局部组织病理学检查。将每侧股四头肌所有新西兰兔的反应级相加，再除以新西兰兔数，计算得出每侧股四头肌的平均反应级，按肌肉刺激反应评价标准评价刺激反应程度，并结合组织病理学检查结果进行综合判断。每组余下2只(1♀，1)新西兰兔继续观察14天后执行安死术，观察局部刺激反应并取材做组织病理学检查，对局部刺激性进行评价(方法同末次给药后48小时)，以了解刺激性反应的可逆程度。
结果：试验期间新西兰兔体重未见异常改变。每天给药前、末次给药后48小时及恢复期观察新西兰兔注射部位及一般状况、被毛、粪便、活动等均未见异常。末次给药后48小时剖检，各组新西兰兔氯化钠注射液对照注射部位及给药注射部位股四头肌肉眼观察均未见异常。恢复期14天结束后剖检，各组新西兰兔氯化钠注射液对照注射部位及给药注射部位股四头肌肉眼观察及镜下观察均未见异常。
结论：在本试验条件下，本发明含有多种维生素的药物组合物以0.566mg/mL、2.264mg/mL浓度按1mL/只肌肉注射给予新西兰兔，连续给药7天，结果表明本发明含有多种维生素的药物组合物各浓度对给药部位肌肉均无刺激性作用。
综上所述，本发明含有多种维生素的药物组合物处方合理，制备工艺简单可行，质量稳定可控，安全性高。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种含有多种维生素的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为冻干粉针剂，含有维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸、维生素A、维生素E、维生素D3、维生素K1、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和甘露醇，各组分的比例为：
维生素C:维生素B1:维生素B2:维生素B6:维生素B12:烟酰胺:右泛醇:生物素:叶酸:维生素A:维生素E:维生素D3:维生素K1:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯:甘露醇＝(80～200mg):(1.2～6.0mg):(1.4～3.6mg):(1.0～6.0mg):(1.0～5.0μg):(17～40mg):(5～15mg):(20～60μg):(140～600μg):(2300～3300IU):(7～10IU):(200～400IU):(150～200μg):(20～100mg):(100～500mg)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的各组分比例为：
维生素C:维生素B1:维生素B2:维生素B6:维生素B12:烟酰胺:右泛醇:生物素:叶酸:维生素A:维生素E:维生素D3:维生素K1:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯:甘露醇＝200mg:6.0mg:3.6mg:6.0mg:5.0μg:40mg:15mg:60μg:600μg:3300IU:10IU:200IU:150μg:75mg:380mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的各组分比例为：
维生素C:维生素B1:维生素B2:维生素B6:维生素B12:烟酰胺:右泛醇:生物素:叶酸:维生素A:维生素E:维生素D3:维生素K1:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯:甘露醇＝80mg:1.2mg:1.4mg:1.0mg:1.0μg:17mg:5mg:20μg:140μg:2300IU:7IU:400IU:200μg:75mg:380mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸和盐酸中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的pH调节剂的加入量使所述的药物组合物在冻干前的药液pH值为5.0～7.0之间。
6.权利要求1-5任一项所述的含有多种维生素的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1，在惰性气体保护下，将维生素A、维生素E、维生素D3和维生素K1溶解在15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中得到溶液1，整个过程控制药液温度不超过30℃；
步骤2，称取甘露醇，加注射用水配制成10％～25％的甘露醇溶液，在惰性气体保护下，将维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺、右泛醇、生物素、叶酸依次溶解甘露醇溶液中，用pH调节剂调节pH值至5.0～7.0，得到溶液2，整个过程控制药液温度不超过30℃；
步骤3，在惰性气体保护下，将溶液1缓慢加入溶液2中，快速搅拌至澄清，用pH调节剂调节pH值至5.0～7.0，补加注射用水至全量，使药液中注射用水的总量与维生素C的重量比为(2000-5000):(80～200)，整个过程控制药液温度不超过30℃；
步骤4，加入针用活性炭搅拌吸附30min，除碳过滤；
步骤5，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
步骤6，灌装，半压塞；
步骤7，设置冻干曲线，将灌装好的药液进行冻干；
步骤8，压塞，轧盖，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述冻干曲线包括：
1)预冻：将隔板温度降至-30℃～-60℃，维持2～5小时；
2)升华干燥：开启冷凝器，当冷凝器温度降至-40℃以下开启抽真空，真空度为5～20Pa，搁板温度升温至-5℃～-15℃，维持20±3小时；
3)解析干燥：搁板温度以升温至0℃，维持3±1小时；再升温至20℃～30℃，维持10±2小时。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述预冻采用反复冷冻法：将装载样品后，将隔板温度冷冻至-30℃～-60℃后，隔板温度升温至-5℃～-20℃，然后快速冷冻降至-30℃～-60℃，反复2～3次，最后在-30℃～-60℃维持2～5小时。
9.权利要求1-5任一项所述的含有多种维生素的药物组合物的检测方法，其特征在于，采用2个高效液相色谱系统分别对水溶性维生素和脂溶性维生素的有关物质进行检测，其中，
1)水溶性维生素的有关物质高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC ODS-AQ色谱柱(150×4.6mm，3μm)
流动相：以0.005mol/L己烷磺酸钠的0.2％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱
流速：0.5～2ml/min
检测波长：210nm
检测器：紫外检测器
梯度洗脱程序：
2)脂溶性维生素的有关物质高效液相色谱条件：
色谱柱：Inertsil ODS-2色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：以甲醇为流动相A，以乙腈为流动相B，以乙醇为流动相C，以水为流动相D，梯度洗脱
流速：0.5～2ml/min
检测波长：265nm
检测器：紫外检测器
梯度洗脱程序：
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
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