CN112716904A - 碳酸钙和维生素d3的复合制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种碳酸钙和维生素D3的复合制剂及其制备方法。以质量份计，所述复合制剂包括：碳酸钙100份、维生素D3的包合物0.1份～0.5份、酸剂200份～400份、粘合剂5份～20份、填充剂50份～100份、润滑剂5份～20份，以及15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯50份～120份；所述维生素D3的包合物选用维生素D3的羟丙基倍他环糊精包合物。本发明通过选用合适种类的包合剂形成的维生素D3包合物，并且在配方中添加15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯，同时对粘合剂和润滑剂的用量进行调整，有效降低了物料的吸潮性，易于加工成型，成型后的产品吸湿性明显降低，利于存贮。并且，成品制剂加水速溶，溶液澄清，口感佳。

Description

碳酸钙和维生素D3的复合制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种碳酸钙和维生素D3的复合制剂及其制备方法。
背景技术
钙是人体必需的元素，也是体内最丰富的一种矿物质元素，也是最容易缺乏的元素之一。钙参与骨骼的形成与骨折后骨组织的再建以有肌肉收缩、神经传递、凝血机制并降低毛细血管的渗透性等人体整个生命过程。根据钙与骨代谢特点将补钙分为四个时期：第一期为骨的生长发育期(30岁之前)，此时每天钙的摄入大于排出钙，称为钙正平衡，此时骨形成大于骨吸收，骨量持续增加，累计增加约占全身骨量的90％；第二期为骨峰值期(30岁～35岁)，为人生骨骼发育顶峰期，摄入钙和排出钙相当，钙代谢处于零平衡，骨量维持在骨峰值；第三期为骨峰值后期(35岁～50岁)，骨量开始丢失，但比较慢；第四期为骨量快速丢失期(50岁～70岁)。对于女性人群来讲，由于女性绝经期卵巢合成和分泌雌激素明显减少，骨吸收增加，椎体骨量年丢失率达3％，在绝经后5年骨量丢失达10％～15％，是绝经后妇女发生骨质疏松的主要原因。对于老年人群来讲，缺钙也会引起骨质疏松。对于儿童来讲，缺钙可以引起一系列疾病，儿童主要表现在身材较同龄儿童矮小、龋齿、易激动、头痛、手足麻木等，重则影响体力和智力的发育，容易并发肺炎、腹泻等严重疾病，但因发病缓慢，易被忽视。
维生素D是人体必需的健骨营养素，它能促进钙的吸收和利用，它主要能促进肠钙的吸收并能增强肾脏对钙的回收，减少钙从肾脏中排泄，帮助钙沉积于骨骼，在钙代谢中扮演着十分重要的角色，是补钙的好帮手。
同时含维生素D和碳酸钙的复合制剂是理想的补充剂，高效，便捷。传统的同时含维生素D和碳酸钙的复合制剂举例如下：
一种碳酸钙泡腾颗粒剂，该碳酸钙泡腾颗粒剂含有重量配比为1∶0.3～0.7∶1～2∶0.3～0.5的碳酸钙、维生素D、酸性发泡剂和碳酸氢钠。所述的碳酸钙泡腾颗粒剂还含有填充剂和/或矫味剂。
一种碳酸钙D3泡腾片，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下：碳酸钙0.5g～1.5g、维生素D3 10IU～800IU、酸源0.6g～1.8g、稀释剂0.5g～1.8g、润滑剂0.02g～0.4g、粘合剂0.01g～0.4g、香精0.0001g～0.03g、甜味剂0.0001g～0.03g。
一种含钙泡腾制剂，以原料的总重量计，其中：30％～50％碳酸钙，5μg～15μg维生素D，10％～29％柠檬酸，15％～42％碳酸氢钠，0.5％～2％聚乙二醇，3％～8％富马酸，0.8％～3.0％聚维酮K30，2％～5％香精，2％～5％阿斯帕坦和
Figure BDA0002918822420000021
amb。
一种多种维生素与矿物质复合型泡腾片，包括二氧化碳源、酸源、填充剂、润滑剂、甜味剂和香精，按质量份数还包括维生素A醋酸酯1.5份～2.5份、维生素B3份～2.5份、维生素C15份～30份、维生素D0.5份～1.5份、维生素E6～14份、β-胡萝卜素1份～2份、锌源20份～40份、铁源40份～60份以及钙源300份～450份。所述泡腾片还包括500～2000份的乙醇和40～80份的聚维酮，该聚维酮的K值为30。
一种儿童、老年人等钙源吸收困难人群使用的复合碳酸钙/维生素D3(维生素D3与β-环糊精包合物)咀嚼片，由原料碳酸钙/维生素D3和辅料制成，该制剂是每片含有碳酸钙300mg、维生素D3(维生素D3与β-环糊精包合物)为100国际单位的片剂，其辅料选自稀释剂、粘合剂、润湿剂和矫味剂。
传统的复合泡腾剂中的钙源选用碳酸钙，存在极易吸潮的问题。并且维生素D3为脂溶性维生素，水中不溶解，对光、温度和氧气比较敏感，极易降解。为增加其稳定性，可采用包合剂例如β-环糊精包合物进行包合，然而所得包合物与碳酸钙制备复合制剂时，吸潮更加严重。如果物料吸潮，容易导致压片等成型过程中粘冲率高，工艺推进困难，并且成型后的制剂吸湿性大，不易存贮，对传统碳酸钙和维生素D3的工业大生产来讲，是一个技术难题。
发明内容
基于此，本发明的主要目的是提供一种碳酸钙和维生素D3的复合制剂及其制备方法。本发明的复合制剂配方，有效降低了物料的吸潮性，易于加工成型，工业大生产易操作，且成型后的产品(片剂、颗粒剂等)吸湿性明显降低，利于存贮。并且，成品制剂加水速溶，溶液澄清，口感佳。
具体技术方案包括：
一种碳酸钙和维生素D3的复合制剂，以质量份计，所述复合制剂包括：
Figure BDA0002918822420000031
所述维生素D3的包合物选用维生素D3的羟丙基倍他环糊精包合物。
在其中一个实施例中，以质量份计，所述复合制剂包括：
Figure BDA0002918822420000041
在其中一个实施例中，所述酸剂为柠檬酸或/和苹果酸。
在其中一个实施例中，所述粘合剂为聚维酮K30以及羟丙基甲基纤维素中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述聚维酮K30和羟丙基甲基纤维素的质量比1：(0.5～1)。
在其中一个实施例中，所述填充剂选用山梨醇、甘露醇以及乳糖中的至少一种，优选甘露醇。
在其中一个实施例中，所述润滑剂选自硼酸、聚乙二醇6000、氯化钠、月桂醇硫酸钠以及L-亮氨酸中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述复合制剂还包括香精或/和矫味剂。
在其中一个实施例中，每100份所述碳酸钙对应添加所述香精的质量份数为1份～5份；或/和，每100份所述碳酸钙对应添加所述矫味剂的质量份数为1份～10份。
在其中一个实施例中，所述香精为橙子粉末香精；或/和，所述矫味剂选自妞甜、三氯蔗糖以及甜蜜素中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述碳酸钙的D90控制在300nm～800nm。
如上所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
取所述的碳酸钙、维生素D3的包合物、酸剂、粘合剂、填充剂、润滑剂以及所述的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，混合，制备复合制剂。
在其中一个实施例中，所述制备方法包括如下步骤：
取所述碳酸钙、部分所述粘合剂和所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，制备混合物Ⅰ；
取所述维生素D3的包合物、所述填充剂以及部分所述粘合剂，制备混合物Ⅱ；
取所述酸剂、所述润滑剂以及剩余的所述粘合剂，制备混合物Ⅲ；
取所述混合物Ⅰ、所述混合物Ⅱ以及所述混合物Ⅲ，混合，制备复合制剂。
在其中一个实施例中，所述混合物Ⅰ的粒径为20目～30目；或/和，所述混合物Ⅱ的粒径为20目～30目；或/和，所述混合物Ⅲ的粒径为40目～60目。
在其中一个实施例中，所述制备复合制剂包括制备泡腾颗粒剂或者制备泡腾片剂。
在其中一个实施例中，所述维生素D3的包合物的制备包括如下步骤：将维生素D3加至羟丙基倍他环糊精的溶液中，于避光条件下混合后干燥。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
本发明将碳酸钙和维生素D3与酸剂、粘合剂、填充剂、润滑剂混合制备复合制剂时，通过选用合适种类的包合剂形成的维生素D3包合物，并且在配方中添加15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，同时对粘合剂和润滑剂的用量进行调整，有效降低了物料的吸潮性，易于加工成型，成型后的产品(片剂、颗粒剂等)吸湿性明显降低，利于存贮。
并且，发明人还意外地发现，将本发明的配方制备成泡腾剂(如泡腾颗粒剂、泡腾片剂)时，该泡腾剂在水中能快速溶解成澄清透明的溶液。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例一种碳酸钙和维生素D3的复合制剂，以质量份计，所述复合制剂包括：
Figure BDA0002918822420000061
所述维生素D3的包合物选用维生素D3的羟丙基倍他环糊精包合物。
碳酸钙具有引湿性，且正常GMP车间生产环境下(相对湿度45％～65％)，极容易吸潮，为了避免碳酸钙在生产过程中吸潮，传统加大空调的功率，降低环境湿度，这大大增加了生产能耗，并且此方案可操作性较差，效果不理想。本发明将碳酸钙和维生素D3与酸剂、粘合剂、填充剂、润滑剂混合制备复合制剂时，通过选用合适种类的包合剂形成的维生素D3包合物，并且在配方中添加15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，同时对粘合剂和润滑剂的用量进行调整，有效降低了物料的吸潮性，易于加工成型，成型后的产品(片剂、颗粒剂等)吸湿性明显降低，利于存贮。采用本发明方案，整个生产过程可在正常GMP车间生产环境下生产，无需特殊控制湿度。并且，发明人还意外地发现，将本发明的配方制备成泡腾剂(如泡腾颗粒剂、泡腾片剂)时，该泡腾剂在水中能快速溶解成澄清透明的溶液。
在一个示例中，所述碳酸钙的D90为300nm～800nm。经本发明的发明人研究发现，本发明方案中，碳酸钙的D90在300nm～800nm范围，能够加快泡腾剂的溶解速度。
本发明实施例碳酸钙与酸剂的质量份比控制在1：(2～4)，这有助于提升溶解速度和溶解后澄清度。
经本发明的发明人研究发现，本发明采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯与碳酸钙一起混合后，混合物吸潮现象得到缓解，在后续的工艺过程或者贮存过程中也会缓解因碳酸钙吸潮带来的一系列工艺难题。更让人意想不到的是，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯对泡腾剂成品快速溶解澄清透明的有促进作用，且口感方面减轻了碳酸钙的涩感。发明人按照中国药典《药物引湿性试验指导原则》要求，将碳酸钙、碳酸钙以及15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)混合物分别放置在25±1℃、相对湿度80％±2％的恒温恒湿稳定性箱24小时，试验结果显示碳酸钙极易吸潮，而碳酸钙15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯混合物吸潮现象得到缓解。
优选地，以质量份计，所述复合制剂包括：
Figure BDA0002918822420000081
可以理解的是，本发明实施例对酸剂的种类不做特别限定，包括但不限于：柠檬酸、苹果酸、柠檬酸和苹果酸的组合，等。柠檬酸和苹果酸作为泡腾制剂酸剂具有口感好、水果味等优势，但其具有吸湿性的不足，具体地，按照中国药典《药物引湿性试验指导原则》要求测试，柠檬酸、苹果酸由0小时放置24小时后分别增重19.5％、23.6％。
可以理解的是，本发明实施例对粘合剂的种类不做特别限定，例如可以选用聚维酮K30和羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或者两种合用，优选为两种合用，优先质量比例为1：(0.5～1)。在使用上述粘合剂时，可以采用体积含量为50％的乙醇水溶液配制聚维酮K30和HPMC混合物溶液，调整混合物溶液的质量含量为3％～8％。本领域技术人员意想不到的是，聚维酮K30和HPMC两种混合使用，明显提高了复合制剂溶解速度，优选的聚维酮K30：HPMC的比例为1：(0.5～1)。
可以理解的是，本发明实施例对填充剂的种类不做特别限定，包括但不限于：山梨醇、甘露醇、乳糖等，可以选用一种，也可以选用多种。
可以理解的是，本发明实施例对润滑剂的种类不做特别限定，包括但不限于：硼酸、聚乙二醇6000、氯化钠、月桂醇硫酸钠以及L-亮氨酸等，可以选用一种，也可以选用多种。在使用时，硼酸可以以硼酸溶液(硼酸的质量含量为0.5％～1.5％)的形式加入，氯化钠可以以氯化钠溶液(氯化钠的质量含量为1％～5％)的形式加入，月桂醇硫酸钠可以以月桂醇硫酸钠溶液(月桂醇硫酸钠的质量含量为0.5％～2.5％)的形式加入，L-亮氨酸可以以L-亮氨酸溶液(L-亮氨酸的质量含量为1％～5％)的形式加入。
优选地，本发明实施例的润滑剂选用聚乙二醇6000，与酸剂混合制备的颗粒不吸潮，解决了在后续的工艺过程或贮存过程中因物料吸潮带来的一系列工艺难题。另外，聚乙二醇6000除了具有润滑剂的作用外，还有加速崩解，加速溶解的作用。
可以理解的是，为了提升风味、口感等，本发明实施例在制备复合制剂时还可以进一步选择加入香精、矫味剂等。具体加入量可以根据需求具体确定，例如每100份所述碳酸钙对应添加香精的质量份数为1份～5份、每100份所述碳酸钙对应添加矫味剂的质量份数为1份～10份。本发明实施例所述的香精种类选择多样，例如可以是橙子粉末香精。本发明实施例所述的矫味剂例如可以是妞甜、三氯蔗糖以及甜蜜素等。优选地，本发明实施例的矫味剂选用妞甜，妞甜的甜度比蔗糖甜7000倍～13000倍，具有不吸潮的特点，且水溶性好。
本发明实施例涉及如上所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
取所述的碳酸钙、维生素D3的包合物、酸剂、粘合剂、填充剂、润滑剂以及所述的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，混合，制备复合制剂。
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
取所述碳酸钙、部分所述粘合剂以及所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，制备混合物Ⅰ；
取所述维生素D3的包合物、所述填充剂以及部分所述粘合剂，制备混合物Ⅱ；
取所述酸剂、所述润滑剂以及剩余的所述粘合剂，制备混合物Ⅲ；
取所述混合物Ⅰ、所述混合物Ⅱ以及所述混合物Ⅲ，混合，制备复合制剂。
优选地，所述制备复合制剂包括制备泡腾颗粒剂或者制备泡腾片剂。
可以理解的本发明实施例所述的维生素D3的包合物可以市购，也可以通过如下制备工艺获得。优选地，所述维生素D3的包合物的制备包括如下步骤：将维生素D3加至羟丙基倍他环糊精的溶液中，于避光条件下混合后干燥。以维生素D3为例，具体制备包括如下步骤：
将10份～20份羟丙基倍他环糊精溶解于15份～30份乙醇中，通入惰性气体(氮气或二氧化碳)保护，搅拌至溶解；
加入0.3份～0.6份维生素D3，避光，继续搅拌1小时～3小时；20℃～40℃水域真空旋转蒸发至干，即得维生素D3羟丙基倍他环糊包合物。
该工艺制备的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物在2θ角度的在5°～10°和10°～15°处两个宽的特征衍射峰带。
本发明方案选用的维生素D3为羟丙基倍他环糊精。碳酸钙维生素D3制剂中，维生素D3的量小，且维生素D3对光、氧极不稳定的特性，本发明人对维生素D3采用羟丙基倍他环糊精进行包合形成羟丙基倍他环糊精维生素D3包合物，增加了维生素D3的质量，解决了混合均匀度技术难题，同时解决了维生素D3水不溶解难题，更为重要的是增加了维生素D3的稳定性。将维生素D3和羟丙基倍他环糊精维生素D3包合物进行了高温和光照影响因素试验，采用中国药典方法检测维生素D3含量，结果如下：
表1
Figure BDA0002918822420000111
实施例1
本实施例提供一种含碳酸钙和维生素D3的复合泡腾剂及其制备方法。
(1)复合泡腾剂配方如下：
100份的碳酸钙(粒度D90为479nm)，0.2份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，260份的枸橼酸，8份的聚乙二醇6000，12份的聚维酮K30和HPMC(二者质量份之比为1：0.8)，60份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的妞甜，80份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。
(2)制备方法包括：
步骤1：将上述聚维酮K30和HPMC(粘合剂)，使用乙醇体积含量为50％的乙醇溶液配制成含粘合剂质量含量为5％(w/w)的粘合剂溶液。
步骤2：将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)在50℃±5℃水浴加热熔融；碳酸钙和熔融的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)加入高速混合制粒机混合均匀，加入约30％体积的上述粘合剂溶液搅拌均匀，制备软材；将软材过40目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度60℃～80℃，得干颗粒；将干颗粒过20目～30目筛整粒，得混合物颗粒Ⅰ。
步骤3：将维生素D3的羟丙基倍他环糊精包合物、乳糖(填充剂)加入高速混合机中混合均匀，使用粘合剂溶液总量的30％～40％制成软材；将软材过40目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度40℃～60℃，得干颗粒；将干颗粒过20目～30目筛整粒，得混合物颗粒Ⅱ。
步骤4：将枸橼酸(酸剂)、聚乙二醇6000(润滑剂)、橙子粉末香精(香精)、妞甜(矫味剂)加入高速混合制粒机混合均匀，使用剩余的粘合剂溶液制成软材；将软材过80目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度60℃～80℃，得干颗粒；将干颗粒过40目～60目筛整粒，得混合物颗粒Ⅲ。
步骤5：将混合物颗粒Ⅰ、混合物颗粒Ⅱ、混合物颗粒Ⅲ混合均匀，分装，得到复合泡腾颗粒剂。
步骤6：将混合物颗粒Ⅰ、混合物颗粒Ⅱ、混合物颗粒Ⅲ混合均匀，压片，得到复合泡腾片剂。
物料分开3种分别制备混合物，每种颗粒的物料组成方式，以及颗粒的大小，均是经过验证确认为最佳效果。
实施例2
本实施例提供一种含碳酸钙和维生素D3的复合泡腾剂及其制备方法。
(1)复合泡腾剂配方如下：
100份的碳酸钙(粒度D90为686nm)，0.15份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，250份的苹果酸，6份的聚乙二醇6000，10份的聚维酮K30和HPMC(二者质量份之比为1：1)，55份的甘露醇，3份的橙子粉末香精，4份的妞甜，60份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。
(2)制备方法包括：
步骤1：将上述聚维酮K30和HPMC(粘合剂)，使用乙醇体积含量为50％乙醇溶液配制成含粘合剂质量含量为8％(w/w)粘合剂溶液。
步骤2：将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)在50℃±5℃水浴加热熔融；碳酸钙和熔融的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)加入高速混合制粒机混合均匀，加入约30％体积的上述粘合剂溶液搅拌均匀，制备软材；将软材过40目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度60℃～80℃，得干颗粒；将干颗粒过20目～30目筛整粒，得混合物颗粒Ⅰ。
步骤3：将维生素D3的羟丙基倍他环糊精包合物、甘露醇(填充剂)加入高速混合机中混合均匀，使用粘合剂溶液总量的30％～40％制成软材；将软材过40目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度40℃～60℃，得干颗粒；将干颗粒过20目～30目筛整粒，得混合物颗粒Ⅱ。
步骤4：将苹果酸(酸剂)、聚乙二醇6000(润滑剂)、橙子粉末香精(香精)、妞甜(矫味剂)加入高速混合制粒机混合均匀，使用剩余的粘合剂溶液制成软材；将软材过80目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度60℃～80℃，得干颗粒；将干颗粒过40目～60目筛整粒，得混合物颗粒Ⅲ。
步骤5：将混合物颗粒Ⅰ、混合物颗粒Ⅱ、混合物颗粒Ⅲ混合均匀，分装，得到复合泡腾颗粒剂。
步骤6：将混合物颗粒Ⅰ、混合物颗粒Ⅱ、混合物颗粒Ⅲ混合均匀，压片，得到复合泡腾片剂。
实施例3
本实施例提供一种含碳酸钙和维生素D3的复合泡腾剂及其制备方法。
(1)复合泡腾剂配方如下：
100份的碳酸钙(粒度D90为393nm)，0.25份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，150份的苹果酸，150份的枸橼酸，10份的L-亮氨酸，13份的聚维酮K30和HPMC(二者质量份之比为1：0.6)，70份的甘露醇，5份的橙子粉末香精，10份的妞甜，90份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。(2)制备方法包括：
步骤1：将上述聚维酮K30和HPMC(粘合剂)，使用乙醇体积含量为50％的乙醇溶液配制成含粘合剂质量含量为5％(w/w)的粘合剂溶液。
步骤2：将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)在50℃±5℃水浴加热熔融；碳酸钙和熔融的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)加入高速混合制粒机混合均匀，加入约30％体积的上述粘合剂溶液搅拌均匀，制备软材；将软材过40目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度60℃～80℃，得干颗粒；将干颗粒过20目～30目筛整粒，得混合物颗粒Ⅰ。
步骤3：将维生素D3的羟丙基倍他环糊精包合物、甘露醇(填充剂)加入高速混合机中混合均匀，使用粘合剂溶液总量的30％～40％制成软材；将软材过40目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度40℃～60℃，得干颗粒；将干颗粒过20目～30目筛整粒，得混合物颗粒Ⅱ。
步骤4：将枸橼酸和苹果酸(酸剂)、L-亮氨酸(润滑剂)、橙子粉末香精(香精)、妞甜(矫味剂)加入高速混合制粒机混合均匀，使用剩余的粘合剂溶液制成软材；将软材过80目筛制粒，得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾制粒干燥机中干燥，控制进风温度60℃～80℃，得干颗粒；将干颗粒过40目～60目筛整粒，得混合物颗粒Ⅲ。
步骤5：将混合物颗粒Ⅰ、混合物颗粒Ⅱ、混合物颗粒Ⅲ混合均匀，分装，得到复合泡腾颗粒剂。
步骤6：将混合物颗粒Ⅰ、混合物颗粒Ⅱ、混合物颗粒Ⅲ混合均匀，压片，得到复合泡腾片剂。
物料分开3种分别制备混合物，每种颗粒的物料组成方式，以及颗粒的大小，均是经过验证确认为最佳效果。
表2、实施例1至实施例3的复合泡腾剂配方(单位：质量份)
Figure BDA0002918822420000151
实施例4
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的主要变化之处在于复合泡腾剂的配方，具体地，本实施例复合泡腾剂的配方如下：100份的碳酸钙(粒度D90为519nm)，0.1份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，200份的枸橼酸，5份的氯化钠，5份的聚维酮K30，50份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的三氯蔗糖，50份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。其余同实施例1。
实施例5
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的主要变化之处在于复合泡腾剂的配方，具体地，本实施例复合泡腾剂的配方如下：100份的碳酸钙(粒度D90为623nm)，0.5份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，400份的枸橼酸，20份的聚乙二醇6000，20份的HPMC，100份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的甜蜜素，120份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。其余同实施例1。
实施例6
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的主要变化之处在于复合泡腾剂的配方，具体地，本实施例复合泡腾剂的配方如下：
100份的碳酸钙(粒度D90为900nm)，0.2份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，260份的枸橼酸，8份的聚乙二醇6000，12份的聚维酮K30和HPMC(二者质量份之比为1：0.8)，60份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的妞甜，80份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。
表3、实施例4至实施例6的复合泡腾剂配方(单位：质量份)
Figure BDA0002918822420000161
对比例1
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别之处在于复合泡腾剂的配方，具体地，本实施例复合泡腾剂的配方如下：100份的碳酸钙(粒度D90为479nm)，0.2份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，260份的枸橼酸，8份的聚乙二醇6000，12份的聚维酮K30和HPMC(1：0.8)，60份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的妞甜，0份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。其余参照实施例1。
对比例2
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别之处在于复合泡腾剂的配方，具体地，本实施例复合泡腾剂的配方如下：100份的碳酸钙(粒度D90为479nm)，0.2份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，260份的枸橼酸，25份的聚乙二醇6000，12份的聚维酮K30和HPMC(1：0.8)，60份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的妞甜，80份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。其余参照实施例1。
对比例3
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别之处在于复合泡腾剂的配方，具体地，本实施例复合泡腾剂的配方如下：100份的碳酸钙(粒度D90为479nm)，0.2份的维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物，260份的枸橼酸，8份的聚乙二醇6000，22份的聚维酮K30和HPMC(1：0.8)，60份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的妞甜，80份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。其余参照实施例1。
对比例4
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别之处在于复合泡腾剂的配方，具体地，本实施例复合泡腾剂的配方如下：100份的碳酸钙(粒度D90为479nm)，0.2份的维生素D3倍他环糊精包合物，260份的枸橼酸，8份的聚乙二醇6000，12份聚维酮K30和HPMC(1：0.8)，60份的乳糖，1份的橙子粉末香精，1份的妞甜，80份的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)。维生素D3倍他环糊精包合物的制备参照维生素D3羟丙基倍他环糊精包合物。其余参照实施例1。
表4、各对比例的复合泡腾剂配方(单位：质量份)
Figure BDA0002918822420000181
性能测试
第一、吸潮性能
检测方法：按照中国药典《药物引湿性试验指导原则》要求，将实施例1至实施例5、对比例1至对比例4中所得泡腾颗粒放置在25±1℃、相对湿度80％±2％的恒温恒湿稳定性箱24小时。
检测结果：见下表。
表5、实施例1至实施例5的泡腾颗粒的引湿性
时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
0h 10.00g 10.00g 10.00g 10.00g 10.00g 10.00g
24h 10.13g 10.17g 10.14g 10.52g 10.57g 10.18g
增重 1.3％ 1.7％ 1.4％ 5.2％ 5.7％ 1.8％
表6、对比例1至对比例4的泡腾颗粒的引湿性
时间 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
0h 10.00g 10.00g 10.00g 10.00g
24h 11.26g 10.07g 10.14g 10.12g
增重 18.6％ 11.8％ 10.7％ 11.3％
第二、溶解性能
检测方法：取将实施例1至实施例5、对比例1至对比例5泡腾颗粒各5g，分别加入50ml水中，检查溶解速度及溶液性状。
检测结果：见下表。
表7、实施例1至实施例5泡腾颗粒的溶解性
时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
溶解速度 2秒 2秒 3秒 5秒 11秒 25秒
溶液性状 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明
表8、对比例1至对比例4中的泡腾颗粒的溶解性
时间 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
溶解速度 78秒 52秒 34秒 85秒
溶液性状 白色浑浊 溶解，有乳光 澄清透明 有乳光，少量沉淀物
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种碳酸钙和维生素D3的复合制剂，其特征在于，以质量份计，所述复合制剂包括：
Figure FDA0002918822410000011
所述维生素D3的包合物选用维生素D3的羟丙基倍他环糊精包合物。
2.根据权利要求1所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂，其特征在于，以质量份计，所述复合制剂包括：
Figure FDA0002918822410000012
3.根据权利要求1或者2所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂，其特征在于，所述酸剂为柠檬酸或/和苹果酸；
或/和，所述粘合剂为聚维酮K30以及羟丙基甲基纤维素中的至少一种；
或/和，所述填充剂选用山梨醇、甘露醇以及乳糖中的至少一种；
或/和，所述润滑剂选自硼酸、聚乙二醇6000、氯化钠、月桂醇硫酸钠以及L-亮氨酸中的至少一种；
或/和，所述复合制剂还包括香精或/和矫味剂；
或/和，所述碳酸钙的D90控制在300nm～800nm。
4.根据权利要求3所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂，其特征在于，每100份所述碳酸钙对应添加所述香精的质量份数为1份～5份；或/和，每100份所述碳酸钙对应添加所述矫味剂的质量份数为1份～10份。
5.根据权利要求3所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂，其特征在于，所述香精为橙子粉末香精；或/和，所述矫味剂选自妞甜、三氯蔗糖以及甜蜜素中的至少一种。
6.权利要求1至5任一项所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
取所述的碳酸钙、维生素D3的包合物、酸剂、粘合剂、填充剂、润滑剂以及所述的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，混合，制备复合制剂。
7.根据权利要求6所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
取所述碳酸钙、部分所述粘合剂以及所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，制备混合物Ⅰ；
取所述维生素D3的包合物、所述填充剂以及部分所述粘合剂，制备混合物Ⅱ；
取所述酸剂、所述润滑剂以及剩余的所述粘合剂，制备混合物Ⅲ；
取所述混合物Ⅰ、所述混合物Ⅱ以及所述混合物Ⅲ，混合，制备复合制剂。
8.根据权利要求7所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂的制备方法，其特征在于，所述混合物Ⅰ的粒径为20目～30目；或/和，所述混合物Ⅱ的粒径为20目～30目；或/和，所述混合物Ⅲ的粒径为40目～60目。
9.根据权利要求6至8任一项所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂的制备方法，其特征在于，所述制备复合制剂包括制备泡腾颗粒剂或者制备泡腾片剂。
10.根据权利要求6至8任一项所述的碳酸钙和维生素D3的复合制剂的制备方法，其特征在于，所述维生素D3的包合物的制备包括如下步骤：将维生素D3加至羟丙基倍他环糊精的溶液中，于避光条件下混合后干燥。
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